Comentario del Dr. Manuel Ruiz Quintero (@maruizquintero)
El objetivo del simposio era analizar el primer ensayo clínico fase 3 que investiga orforglipron para el manejo de la obesidad (OB). Sala llena y gran expectación, tres ponentes: el Dr. Louis Aronne (profesor de Investigación Metabólica Stanford y Director del Centro Integral de Control de Peso en Cornell); el Dr. Sean Wharton (Universidad de Toronto) y la Dra. Nasreen Alfaris (Obesity, Endocrine and Metabolic Center, King Fahad Medical City). Finalmente, la Dra. Vanita Aroda (Brigham and Women’s Hospital Boston y profesora de Harvard Medical School) como comentarista independiente.
El Dr. Louis Aronne inició su intervención repasando la evolución histórica de las terapias para la OB basadas en incretinas, desde el descubrimiento del GLP-1 y del GIP en los años 80, hasta los medicamentos actuales que han revolucionado el manejo del exceso de peso. Explicó que, aunque hoy contamos con grandes éxitos terapéuticos para el tratamiento de la OB, como semaglutida (aprobada en 2021) y tirzepatida (TIRZE, aprobada en 2023), el camino no ha sido fácil; la gran mayoría de los intentos de desarrollar fármacos antiobesidad ha terminado en fracasos. (Sigue leyendo...)
Mostró cómo los distintos agonistas han logrado mejoras progresivas en eficacia:
- Liraglutida (3 mg/día): alcanzó aproximadamente un 10% de pérdida de peso en un tercio de los pacientes.
- Semaglutida (2,4 mg/semana): permitió que casi un 70% de los pacientes perdiera al menos un 10% del peso corporal.
- Tirzepatida (15 mg/semana, agonista dual GIP/GLP-1): alcanzó ese mismo objetivo en más del 80% de los tratados.
Presentó orforglipron como un desarrollo innovador al tratarse de un agonista oral no peptídico de GLP-1, que evita las limitaciones de los inyectables, biodisponibilidad > 75%, y se puede administrar con o sin alimentos.
Concluyó que el desarrollo de orforglipron y de otras moléculas orales representa una nueva etapa en el tratamiento de la OB, con el potencial de superar las barreras actuales de accesibilidad, adherencia y aceptación por parte de los pacientes. Subrayó que disponer de una terapia eficaz y oral puede cambiar el panorama del tratamiento de la OB de manera global, democratizando su uso y aumentando el impacto en salud pública.
El Dr. Sean Wharton presentó el diseño y resultados del estudio ATTAIN-1: ensayo de fase 3, multinacional, aleatorio, doble ciego, que examinó la seguridad y eficacia de orforglipron una vez al día en dosis de 6 mg, 12 mg o 36 mg, en comparación con el placebo (la asignación aleatoria se estratificó según el país, el sexo y la presencia o ausencia de prediabetes en una proporción de 3:3:3:4), como complemento de una dieta saludable y actividad física durante 72 semanas. Todos los pacientes tenían OB sin diabetes. El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual en el peso corporal desde la línea de base hasta la semana 72 (evaluado con intención de tratar).
Un total de 3127 pacientes se sometieron a aleatorización. Características basales: edad media 45 años, mujeres 64%, índice de masa corporal (IMC) medio 37,0 kg/m², 36% tenía prediabetes. Comorbilidades frecuentes: hipertensión y dislipidemia.
El cambio medio en el peso corporal desde el inicio hasta la semana 72 fue del -7,5% (IC 95%, -8,2 a -6,8) con 6 mg, -8,4% (IC 95%, -9,1 a -7,7) con 12 mg y -11,2% (IC 95%, -12,0 a -10,4) con 36 mg, en comparación con -2,1% (IC 95%, -2,8 a -1,4) con placebo.
Entre los pacientes del grupo de 36 mg, el 54,6% tuvo una reducción del 10% o más, el 36,0% tuvo una reducción del 15% o más y el 18,4% tuvo una reducción del 20% o más, en comparación con el 12,9%, el 5,9% y el 2,8% de los pacientes, respectivamente, en el grupo placebo.
Otros resultados: circunferencia de cintura: –11,1 cm (36 mg), masa grasa: –20% (73% de la pérdida total), presión arterial sistólica: –6,7 mmHg (36 mg), triglicéridos: –16,4%, colesterol no-HDL: –7,6%, HbA1c: –0,4%, glucosa en ayunas: –9,2 mg/dl, proteína C reactiva ultrasensible: –47,5%. Reducciones significativas y clínicamente relevantes en peso y parámetros cardiometabólicos.
La Dra. Nasreen Alfaris mostró los datos de seguridad, confirmando que los efectos adversos fueron principalmente GI, dosis-dependientes y transitorios. No hubo desequilibrios en eventos graves, muertes o seguridad hepática. Perfil comparable a otros GLP-1. Eventos adversos más frecuentes: GI (náusea 29–36%, estreñimiento 22–30%, diarrea 21–23%, vómitos 13–24%). Todos más comunes que en placebo (10%, 9%, 10%, 3,5%). La mayoría ocurrieron durante la fase de escalada de dosis, fueron leves o moderados y relacionados con la dosis. Tasa de abandono por efectos adversos: 2,7% en placebo vs. 10,3% en orforglipron 36 mg.
Por último, la Dra. Aroda, quien afirmó su independencia y que sus comentarios no eran conocidos por los ponentes anteriores, realizó su exposición en base a preguntas:
¿Es esta una población representativa? Sí, refleja la realidad global de la OB, cuya prevalencia sigue aumentando y alcanza su pico en la mediana edad (40–60 años). Los participantes buscaban mejorar su salud, no solo una meta estética. Buena representación de género, raza y etnia, y de todos los rangos de IMC. El grupo placebo perdió apenas un 0,9%, a pesar del acompañamiento en dieta y ejercicio; esto muestra lo difícil que es bajar de peso sin farmacoterapia.
¿Es factible la intervención? Orforglipron es la primera molécula pequeña oral que supera las limitaciones de los péptidos orales. La titulación de dosis tomó entre 8–20 semanas, que es lo estándar. El balance entre seguridad y tolerabilidad fue razonable. Pero el coste y la accesibilidad global determinarán el impacto real.
¿Son válidos los resultados del estudio? La tasa de finalización fue baja, tanto en placebo como en tratamiento, como ocurre en otros estudios de control de peso con GLP-1. Esto refleja más bien la rigidez de los protocolos y la carga que supone participar en ensayos clínicos (formularios largos, restricciones de otros fármacos, efectos adversos, dosis forzadas). Enfatizó que los objetivos de pérdida de peso deben ser individuales; para unos 5–10% es suficiente, otros requieren 10–15%. La práctica clínica debería centrarse más en personalizar el tratamiento que en maximizar cifras de eficacia.
¿Son significativos los resultados a 72 semanas? Sí: reducción del peso, grasa visceral, presión arterial, lípidos, glucemia e inflamación representa una modificación de la biología subyacente de la OB y sus comorbilidades. Faltó medir y reportar mejor la calidad de vida y la percepción de los pacientes. Se debe considerar que un cuarto de la pérdida de peso fue de masa magra y se requieren más análisis sobre su relevancia clínica. Y se preguntaba: ¿son aceptables los efectos adversos desde la perspectiva del paciente?
Conclusión: ATTAIN-1 es un hito histórico: primer GLP-1 oral de molécula pequeña, con potencial para ampliar acceso y equidad en el tratamiento de la OB. Es recomendable avanzar hacia ensayos con comparador activo y extensiones a largo plazo.
Cuídense y cuiden a la gente que quiere.
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