Glucagon: No longer the bad guy in diabetes? Thursday, 18 Sep, Milan Hall
Comentario del Dr. Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)
Dentro de los temas que podían tocarse en un Congreso Europeo de diabetes, el glucagón no podía dejar de ser uno de ellos. Tratamientos novedosos como el retatrutide, survodutide, pemvidutide o mazdutide (de los que hemos hablado en este Blog) son coagonistas del glucagón–GLP-1 y, por tanto, repasar las acciones que esta hormona presenta y sus efectos en personas con DM2 es ciertamente interesante.
La mesa fue defendida por el Dr. Jens Holst (Dinamarca), por el Dr. Jonathan Campbell (Estados Unidos) y el Dr. Timo Mueller (Alemania). El primero se centró en las posibles acciones del glucagón, el segundo sobre su rol en la regulación de la célula beta y el tercero sobre su implicación en el metabolismo energético. (Sigue leyendo...)
Tradicionalmente se conocía el papel del glucagón en el ciclo de retroalimentación con la glucosa, donde la glucosa regula la secreción y este, a su vez, controla el metabolismo hepático de glucosa. Sin embargo, hoy se sabe que existen otros dos ciclos adicionales. El primero, aminoácidos–glucagón–hígado, donde los aminoácidos estimulan la secreción de glucagón y este regula el metabolismo hepático de los aminoácidos. Este circuito es muy relevante y puede ser incluso más importante que el de la glucosa. Y otro circuito, lípidos–glucagón–hígado, donde el glucagón regula de forma potente el metabolismo lipídico hepático y, a su vez, los lípidos también modulan la secreción de glucagón. Es decir, tenemos un triple eje de retroalimentación con el hígado (glucosa, aminoácidos y lípidos).
A partir de este conocimiento, se han desarrollado los coagonistas glucagón–GLP-1, que buscan aprovechar los efectos beneficiosos de ambos péptidos. El GLP-1 reduce la ingesta y mejora el control glucémico, mientras que el glucagón aumenta el gasto energético y reduce la grasa hepática. De este modo, al combinarse, se evita la hiperglucemia típica del glucagón en solitario, logrando en cambio mejoras en HbA1c, peso y esteatosis hepática.
Entre los coagonistas glucagón–GLP-1 más estudiados, pemvidutide mostró pérdidas de peso del 10–13% con una reducción de grasa hepática del 76%, aunque sin cambios en HbA1c; survodutide logró descensos de HbA1c de 1,5%, pérdidas de 9–15% y reducción de grasa hepática del 62%; mazdutide consiguió una disminución de HbA1c de 1,7% junto con pérdidas de 7–11% de peso; y el más potente, retatrutide, alcanzó reducciones de HbA1c de 2%, pérdidas de peso del 17–24% y reducción de grasa hepática del 80–86%.
El glucagón, más allá de regular la glucemia, es un integrador metabólico: su secreción por la célula alfa depende de ácidos grasos, metabolitos, señales endocrinas y neurales, y, a su vez, modula la producción de glucosa, la lipólisis y cetogénesis, la saciedad, la ingesta, la termogénesis y la síntesis de ácidos biliares. Además, los péptidos derivados del proglucagón son clave en la comunicación alfa–beta, manteniendo el tono de la célula beta mediante AMPc y favoreciendo la secreción de insulina.
El Dr. Mueller continuó explicando que el glucagón reduce de forma consistente el peso corporal, aunque su efecto sobre la ingesta de alimentos no es robusto; de hecho, en cerca del 50% de los estudios se observa pérdida de peso sin cambios en la supresión del apetito. Esto sugiere que sus beneficios van más allá de la reducción de la ingesta y probablemente implican mecanismos adicionales relacionados con el gasto energético y el metabolismo.
Los estudios de Kirk Habegger demostraron que, al eliminar el receptor de glucagón en el hígado, este péptido pierde prácticamente su capacidad de reducir el peso corporal, lo que confirma que el hígado es un órgano clave en la regulación metabólica mediada por glucagón. En este contexto, el glucagón estimula la liberación de glucosa y ácidos grasos desde el hígado, actuando como un punto central en la conexión entre señalización hormonal y control del peso.
El glucagón regula el gasto energético a través de un doble mecanismo: por un lado, al actuar en el hígado estimula la liberación de glucosa y ácidos grasos, que sirven como combustible para los órganos termogénicos; y, por otro, induce de forma potente la secreción de FGF21, una hormona hepática que actúa en el cerebro mediante el correceptor β-Klotho, aumentando la actividad simpática hacia el tejido adiposo marrón (BAT). Este eje FGF21–cerebro–BAT favorece la vascularización y el aporte de nutrientes al BAT, incrementando la termogénesis y el gasto energético, lo que explica que el glucagón pueda reducir el peso corporal incluso sin una supresión marcada de la ingesta.
Sin duda una mesa muy teórica, con mucha parte de fisiopatología y de bioquímica, pero de la que deberemos estar preparados dado el aluvión de fármacos que se nos viene. Tocará desempolvar los apuntes de la carrera…
Cuídense.
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