jueves, 1 de julio de 2021

ADA virtual 2021. Tirzepatida, un nuevo agonista dual de los receptores GIP/GLP-1- resultados de los primeros ensayos clínicos SURPASS

ADA virtual 2021. Tirzepatida, un nuevo agonista dual de los receptores GIP/GLP-1- resultados de los primeros ensayos clínicos SURPASS

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero


Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) han demostrado ser eficaces en el tratamiento del paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), pero es importante mejorar su eficacia y tolerabilidad digestiva.
El péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa, en inglés glucose-dependent insulinotropic peptide  (GIP) podría contribuir a la eficacia de los aGLP-1 mediante un mecanismo metabólico complementario distinto.
El GIP desempeña un papel importante en el metabolismo de los carbohidratos (HC) y los lípidos en el tejido adiposo por su acción reguladora de la captación de glucosa, la lipólisis y la actividad de la lipoproteína lipasa. Y lo que es más interesante no presenta efectos secundarios gastrointestinales (GI).

Lo cual nos da a resultas una nueva vía terapéutica: la Tirzepatida que es un agonista dual GIP y aGLP-1 de administración semanal, que en pacientes con DM2en comparación con losaGLP-1, ha mostrado una mayor reducción glucémica, una mayor acción anoréxigena, y todo ello con una baja incidencia de efectos secundarios gastrointestinales (GI).

El Programa de ensayos clínicos SURPASS realizado con tirzepatida ha inscrito a más de 19.000 personas con DM2 a través de 10 ensayos clínicos (ECA). El programa comenzó a finales de 2018, y se han completado cinco de los ECA. A continuación, vamos a desarrollar los hallazgos encontrados hasta la fecha:

SURPASS-1 [Study of Tirzepatide (LY3298176) in Participants With Type 2 Diabetes Not Controlled With Diet and Exercise Alone], es un ECA multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 40 semanas de duración, que compara la eficacia y la seguridad de tirzepatida 5 mg, 10 mg y 15 mg como monoterapia contra placebo en adultos con DM2 inadecuadamente controlados sólo con dieta y ejercicio. Mostró que la dosis más baja de tirzepatida (5 mg) dio lugar a una reducción de la HbA1c y del peso corporal del 1,87% y de 7,0 kg (7,9%) mientras la dosis más alta de tirzepatida (15 mg) redujo la HbA1c en un 2,07% y el peso en 9,5 kg (11,0%). Hasta el 52% de los participantes alcanzaron la normoglucemia. No se observó ningún caso de hipoglucemia grave o de hipoglucemia inferior a 54 mg/dL. Los efectos adversos más frecuentes fueron GI, en su mayoría leves o moderados.

SURPASS-2 [Study   of   Tirzepatide(LY3298176) versus semaglutide once weekly asadd-on therapy to metformin in participants with type 2 diabetes], compara la eficacia y la seguridad de tirzepatida como monoterapia contra semaglutida en adultos con DM2. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a una inyección subcutánea semanal de 5 mg, 10 mg o 15 mg de tirzepatida o 1 mg de semaglutida durante 40 semanas, seguidas de un período de seguimiento de seguridad de 4 semanas.

Las reducciones estimadas de HbA1c en los grupos de 5 mg, 10 mg y 15 mg de tirzepatida y el grupo de semaglutida fueron de -0,15% (IC 95% -0,28 a -0,03), -0,39% (IC 95%, -0,51 a -0,26) y -0,45% (IC 95% -0,57 a -0,32), respectivamente. La proporción de pacientes que lograron un control glucémico normal fue de un 51%.
Las reducciones del peso corporal fueron mayores con tirzepatida frente a semaglutida, con unas diferencias medias estimadas de 1,9 kg, 3,6 kg y 5,5 kg para las dosis de 5 mg, 10 mg y 15 mg, respectivamente (p inferior a 0,001 para todas). La proporción de participantes que logró una reducción del peso de al menos un 15% fue de un 40% con la dosis de 15 mg.

SURPASS-3 (Study   of   tirzepatide (LY3298176) versus insulin degludec in participants with  type 2  diabetes), mostró que las personas con DM2 pueden obtener un mejor control glucémico con tirzepatida que con insulina (INS) degludec, al tiempo que pierden peso en lugar de ganarlo. Los participantes de este estudio tomaban metformina (MET) al inicio, y casi un tercio tomaba también un inhibidor del cotransportador 2 de sodio y glucosa (iSGLT-2).

Tras 52 semanas de tratamiento, las personas asignadas aleatoriamente a tomar tirzepatida habían logrado una reducción media en su HbA1cde 1,93%, 2,20% y 2,37% con las dosis de 5, 10 y 15 mg/semana, todas ellas significativamente mayores que con INS degludec (reducción de 1,34 %).
El 93% de los participantes que tomaron tirzepatida alcanzaron niveles de HbA1c por debajo del objetivo del 7,0%, en comparación con el 61% de los que tomaron INS degludec, y las tasas correspondientes para el objetivo glucemia normalizada fueron del 48% frente al 5%. La incidencia de hipoglucemia severa fue menor con tirzepatida que con INS degludec.

SURPASS-5 [Study of Tirzepatide (LY3298176) Versus Placebo in Participants With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Insulin Glargine With or Without Metformin], demostró que las personas con DM2 en tratamiento con INS mejoran significativamente su control glucémico, pierden peso y necesitan menos INS si también reciben una inyección semanal de tirzepatida.

Las personas asignadas a tomar insulina reducían su HbA1c una media de 0,93% mientras con tirzepatida lograron reducciones de HbA1c de 2,23%, 2,59% y 2,59% con las dosis de 5, 10 y 15 mg, respectivamente.
Las necesidades de INS fueron menores con tirzepatida, aumentaron de media sólo un 13,0% y un 8,1% con las dosis de 5 y 10 mg/semana, y disminuyeron un 11,4% con la dosis de 15 mg/semana. Además, la disminución de peso corporal resultó mayor con las tres dosis de tirzepatida: una media de 6,2 kg, 8,2 kg y 10,9 kg.

En definitiva el programa SURPASS nos está mostrando datos esperanzadores que nos abren una nueva ventana terapéutica. Habrá que esperar a futuros resultados pero siempre es una buena noticia disponer de nuevas herramientas para tratar a nuestros pacientes con DM2.


Min T, Bain SC. The Role of Tirzepatide, Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist, in the Management of Type 2 Diabetes: The SURPASS Clinical Trials. Diabetes Ther. 2021 Jan;12(1):143-157. doi: 10.1007/s13300-020-00981-0. Epub 2020 Dec 15. PMID: 33325008; PMCID: PMC7843845.

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