miércoles, 2 de diciembre de 2020

El riesgo de anemia con el uso de metformina

El riesgo de anemia con el uso de metformina

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La metformina (MET) es la terapia farmacológica de primera línea en la mayoría de los pacientes con Diabetes tipo 2 (DM2), de hecho es el antidiabético oral mas recetado.

La anemia es un hallazgo común en individuos con DM2 y motivo de numerosos estudios. Un reciente metaanálisis revisó todos los estudios disponibles sobre la asociación entre el uso de MET los niveles de vitamina B12, la anemia y la neuropatía en pacientes con DM2. El metaanálisis confirmó  que los pacientes que toman MET tenían un riesgo significativamente mayor déficit de vitamina B12 que los que no toman MET y presentan menores concentraciones de vitamina B12 en el suero. Parece ser que los niveles de vitamina B12 dependen de la dosis y la duración del tratamiento con MET. 

Pero este metaanálisis no objetivó asociación entre el uso de MET y el riesgo de anemia, quizás porque la mayoría de los estudios incluidos  no tenían la anemia como objetivo primario.

Por otra parte, otro estudio, el Diabetes Prevention Program (DPP) mostró que el uso de MET en individuos con tolerancia a la glucosa alterada se asoció con un mayor riesgo de anemia a los 5 años independiente del estado de la vitamina B12.

Es por todo ello que existen dudas sobre si la MET produce anemia y, si es así, el papel que juega en esta anemia el déficit de vitamina B12.

El trabajo que hoy comentamos se realizó con el objetivo de dilucidar estas cuestiones. Para evaluar la asociación entre el uso de MET y el riesgo de anemia se estudiaron dos ensayos controlados aleatorizados (ECA): Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) y UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), y para cuantificar el riesgo de anemia con la exposición acumulativa de MET se utilizó el estudio observacional Genetics of Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland (GoDARTS).

En el estudio de ADOPT se observó un patrón similar en los pacientes tratados con MET y los tratados con glitazonas, un descenso temprano, a los 6 meses, en la hemoglobina (Hb), sin variación durante los siguientes 3 años. Comparado con las sulfonilureas (SU), el odds ratio (OR) para la anemia fue 1,93 (intervalo de confianza (IC) del 95% 1,10- 3,38) para la MET y 4,18 (IC 95%  2,50- 7,00) para las glitazonas (GTZ). 

De manera similar, en el UKPDS la principal diferencia en la Hb entre la MET y otros fármacos ocurrió durante los primeros 3 años de tratamiento. A los 6 y 9 años, la Hb se redujo con todos los tratamientos, sin que se observara una diferencia mayor con MET.  Comparado con la dieta, el OR fue de 3,40 (IC 95% 1,98- 5,83) para la MET 0,96 (IC 95%  0,57- 1,62) para las SU, y 1,08 (IC 95%  0,62- 1,87) para la insulina (INS). 

Estas reducciones de  Hb (traducidos en anemia moderada)  coinciden con los hallazgos recogidos en el estudio de vida real de GoDARTS. En el estudio GoDARTS, cada gramo/día de uso de MET se asoció con un incremento del 2% de riesgo de anemia. Los predictores de riesgo de anemia en GoDARTS  fueron: edad, duración de la DM, Hb basal, y  filtrado glomerular estimado (FGe).

Las tasas generales de anemia moderada para los estudios de GoDarts, ADOPT y UKPDS fueron 41,8%, 3,4% y 2,2%, respectivamente. La razón de la gran diferencia entre los datos de vida real y los ECAs pueden ser explicados por varias cuestiones: 

Primero,  la población de GoDARTS era más anciana, la edad media  en el momento del diagnóstico en GoDARTS era de 62,7 (10,6) años vs  52,8 (8,1) años en el UKPDS y  56,6 (10,0) años en ADOPT. 

Segundo, el tiempo de seguimiento fue más largo: en GoDARTS 8,3 ( rango intercuartil -IQR- 5,0, 11,5) años de media comparado con un máximo de 5 años de seguimiento en ADOPT y 9 años en UKPDS.

Tercero, debido a la naturaleza observacional del estudio se midió la Hb con más frecuencia en la población de GoDARTS, 11 mediciones de Hb por individuo comparadas con un máximo de 4 en el UKPDS y 7 en ADOPT, aumentando así las posibilidades de que en GoDARTS se detecte, y se reporte, la anemia.

Cuarto, los pacientes que en ADOPT o UKPDS  desarrollaban anemia no se retiran del análisis y podían recibir tratamiento para esa anemia, aspecto que no sucedía  en el estudio observación al GoDARTS.

En este estudio se demostró por primera vez que el uso de la MET está asociado con el riesgo de anemia moderada en los individuos con DM2 y que este hallazgo es consistente en dos ECAs y un estudio de vida real. 

Pero no es fácil determinar cuál es el  mecanismo por el que la MET provoca esta temprana reducción de Hb. Parece poco probable que estas reducciones tempranas de la Hb sean secundarias al déficit de B12 pues los depósitos de B12 suelen durar entre 2 y 5 años.

Otro detalle que desestima el déficit de vitamina B12 como causa de esta anemia es que el volumen corpuscular medio (VCM) durante los 5 años del estudio ADOPT no aumentó con la MET y en el estudio de GoDARTS aquellos que desarrollaron anemia con MET en comparación con el grupo sin MET fue más frecuente la anemia microcítica (12.1% vs. 7.3%) y menos frecuente la anemia macrocítica (7,6% vs. 12,3%).

El mensaje clave es que el uso de la MET se asocia con un riesgo temprano de anemia en individuos con DM2, un hallazgo consistente detectado en dos ECAs y  en un estudio de  vida real. El mecanismo de esta caída temprana de la Hb es incierto, es poco probable que se deba a la deficiencia de vitamina B12 por sí sola.

Louise A. Donnelly, John M. Dennis, Ruth L. Coleman, NaveedSattar, Andrew T. Hattersley, Rury R. Holman and Ewan R. Pearson. Risk of Anemia With Metformin. Use in Type 2 Diabetes: A MASTERMIND Study. Diabetes Care 2020;43:2493–2499 | https://doi.org/10.2337/dc20-1104.


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