domingo, 28 de mayo de 2017

La metformina y el riesgo de demencia en el paciente anciano. Resultados del DPPOS

La metformina y el riesgo de demencia en el paciente anciano. Resultados del DPPOS

Hace cuatro años hablamos sobre si la metformina (MET) pudiera ser un factor de riesgo de demencia en el paciente anciano.  Ya comentamos que no existen fármacos sin efectos secundarios, y que la MET, aun siendo un fármaco seguro, los tiene. La MET produce en un 30% de las personas con diabetes tipo 2  (DM2) algún déficit de vitamina B12, al tiempo que el déficit de ésta se ha asociado a mayor riesgo de neuropatía y de alteraciones cognitivas en el DM2.
Un trabajo de Imfeld P et al sobre la base de datos de United Kingdom-based General Practice Research Database (GPRD) sugirió, en comparación con otros fármacos antidiabéticos, que  la MET en mayores de 65 años incrementaría el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA), odds ratio (OR) 1,71. En el mismo post, mostramos como un trabajo prospectivo de Moore EM et al en Australia mostró como el peor nivel cognitivo entre los pacientes con DM2 se asociaba al consumo de MET, OR 2,23 (IC 95% 1,05–4,75). Que en los individuos con DM2 con las puntuaciones del Mini-Mental State Examination (MMSE) más bajas se dieron entre aquellos que los niveles séricos de vitamina B12 estuvieron por debajo de 250 pmol/l en comparación de aquellos con niveles mayores (MMSE 22,9 frente a 25,0, respectivamente). De ahí que se supusiera que su efecto cognitivo no sería por la molécula en sí, si no por efecto secundario en la vitamina B12.
Hoy examinamos otro trabajo a partir de los datos del famoso estudio de prevención de la DM2 en pacientes con sobrepeso u obesidad y prediabetes, el Diabetes Prevention Program (DPP). Un estudio importante, que comparó la intervención sobre los estilos de vida y la MET frente al placebo en la prevención de la DM2 durante un seguimiento de 2,8 años.  A partir de éste se han extraído recomendaciones sobre los estilos de vida y la MET en la prevención de ésta patología. Tras su finalización el DPP se continuó en el tiempo en el llamado DPP Outcomes Study (DPPOS).
Se midió el desarrollo cognitivo a los 8 y 10 años del DPPOS (12 y 14 años tras la aleatorización del DPP) con el objetivo puesto de si la prevención o retraso de la DM2 mediante los estilos de vida o la MET en personas de alto riesgo de debutar como DM2 podría asociarse con mejor o peor desarrollo cognitivo frente al placebo. Como objetivo primario se determinó el desarrollo cognitivo entre las ramas del DPPOS, y como secundario, se relacionó la glucemia y la DM2 con éste y cuál era el efecto acumulativo de la MET en esta área. La evaluación cognitiva se hizo mediante el
Spanish English Verbal Learning Test (SEVLT), el Digit Symbol Substitution Test (DSST), y una puntuación cognitiva compuesta.
Según éste análisis de los 2.280 pacientes introducidos (749 en estilos de vida, 776 con MET y 755 con placebo) y una edad de 63,1± 10,7 años, 67,7 mujeres y 54,6 blancos no hispanos, 20,7% negros no hispanos y 14,6% hispanos…con un 26,6% portadores homo o heterocigotos del gen APOE-«4 para la enfermedad de Alzheimer, no se encontraron diferencias en la cognición entre las ramas de intervención, ni que la intervención sobre los estilos de vida o la prescripción de la MET se relacionara con alteraciones cognitivas. La DM2, en este análisis no se relacionó con la cognición, pero niveles elevados de HbA1c a los 8 años empeoraron la cognición tras ajustarlo por factores confusores. Tampoco el efecto de la exposición acumulativa de la MET se relacionó con la cognición.
Decir que el Finnish Diabetes Prevention Study (FDPS) que también estudió la prevención de la DM2 con la modificación de los estilos de vida en intolerantes a la glucosa, tampoco mostró cambios a nivel cognitivo. Sorprende que ni el DPP ni el FDPS actuando sobre los estilos de vida, es decir sobre  la sensibilidad a la insulina (reducción de la DM2 en un 58%) no afecten a la esfera cognitiva.
El tema de la MET es controvertido pues tiene efectos beneficiosos a nivel cerebrovascular y neurodegenerativo, al actuar sobre la inflamación, glucosidación, coagulación…sin embargo la MET aumenta la producción de las sustancias beta-amiloides en modelos animales, causantes de la EA. Y otros en ratones muestran como la MET reduce la aparición de la EA al actuar sobre la insulinorresistencia neuronal.
El tema no queda zanjado.


Luchsinger JA1, Ma Y2, Christophi CA2, Florez H3, Golden SH4, Hazuda H5, Crandall J6, Venditti E7, Watson K8, Jeffries S7, Manly JJ9, Pi-Sunyer FX9; Diabetes Prevention Program Research Group. Metformin, Lifestyle Intervention, and Cognition in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2017 May 12. pii: dc162376. doi: 10.2337/dc16-2376. [Epub ahead of print]

Moore EM, Mander AG, Ames D, Kotowicz MA, Carne RP, Brodaty H, Woodward M, et al; AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2981-7. doi: 10.2337/dc13-0229. Epub 2013 Sep 5.

Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer’s disease: a population based case-control study. J Am Geriatr Soc  2012;60:916–921

Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403

Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2009;374:1677–1686


5 comentarios:

Enrique Carretero dijo...

Estimado Mateu,
Muchas gracias por tu impresionante trabajo en este blog.
Respecto a este último comentario del blog sobre la posible relación entre la Metformina y la neuropatía o alteraciones cognitivas.
Me pregunto dos cuestiones:
-Si esta relación puede ser dosis dependiente.
- No hay duda que ante un paciente DM2 en tratamiento con Metformina y clínica sugerente de neuropatía o alteraciones cognitivas se debe solicitar niveles de Vitamina B12 pero teniendo en cuenta lo larvado de esta clínica no sería una opción ¿Solicitar vitamina B12 a todos los ancianos en tratamiento con Metformina?
Muchas gracias por todo.

Mateu Seguí Díaz dijo...



Hola Enrique,
Gracias por tus palabras.
Ciertamente el ADA ((sección 8, s64))recomienda la determinación periódica de la vitamina B12 en todos los que toman metformina, lo que al margen del gasto, ha generado una plétora de pacientes pinchándose cada mes con vitamina B12 (o, por vía oral, si ésta nos da confianza).
Muchos compañeros no la solicitan justamente por esto, pensando que la VCM (anemia megaloblástica) o la clínica neurológica será suficiente para advertirles de la necesidad de suplementar con ésta vitamina.
Sin embargo, en mi opinión tanto una cosa como otra son tardías y después de mucho tiempo de tener la vitamina B12 baja. En cambio, tanto la neuropatía como los trastornos cognitivos son sutiles (el 50% de las neuropatías son asintomáticas y muchos trastornos cognitivos no son percibidos por el enfermo hasta que los familiares se lo advierten).
Coincido contigo que sobre todo en pacientes ancianos la determinación de la vitamina B12 si toman metformina debería ser obligatoria.
Al ser un tema de interferencia en la absorción de la vitamna B12 intuyo que debe ser dosis dependiente

un abrazo

mateu seguí díaz


Luis dijo...

Totalmente de acuerdo con ambos, sin embargo, en la práctica clínica real, la determinación de B12 no va a ser posible en todos los sitios, salvo que exista anemia megaloblastica o signos de demencia, con lo que ya iriamos tarde.
Tampoco creo que la evidencia de la que disponemos, pese a indicar que la metformina disminuye los niveles de B12, nos indique que el suplemento de B12 puede retrasar o detener el deterioro cognitivo. Debemos tener en cuenta que además este deterioro es por causas isquémicas en muchos de los pacientes con lo poco que aportaría el suplemento de B12. Tambien hay que tener en cuenta que el deficit de B12 es por mala absorción, lo que nos obligaría a darlo via parenteral.
Por lo tanto, mirando la relación beneficio riesgo demostrada hasta ahora, no creo que podamos recomendar la determinación rutinaria de B12 y sus suplemntos en caso de deficit.
Por supuesto que felicitaciones a mabos por vuestra reflexión y a Mateu como simpre.
Un abrazo

manel dijo...

hola a todos:
Veo que este es un tema reiterativo en nuestro blog.
Hace 7 años (29.5.2010) ya comentábamos los resultados del estudio HOME...
http://redgedaps.blogspot.com.es/2010/05/la-metformina-y-la-vitamina-b12-en-el.html
Copio y pego mi comentario de entonces, y que sigo defendiendo 7 años después (a pesar de las recomendaciones de la ADA).

"me uno al comentario con "seny" (sentido común en catalán) de mateu y javier..... y por supuesto al del editorial del BMJ que recomienda mejorar los hábitos dietéticos de nuestros pacientes tratados con metformina en lugar de tratarla con suplementos. Hoy por hoy no hay ningún ensayo que demuestre que suplementar corrija el déficit y muchos menos que reduzca las posibles complicaciones clínicas de dicho déficit.
En cuanto a lo de determinar la B12 a los pacientes, seguro que a partir de ahora lo haremos más (ante cualquier síntoma extraño.....), pero no soy de la opinión de que haya que pedirla sistemáticamente. Hasta ahora yo solo la pedía ante clínica de neuropatía o demencia o de anemia, pero el déficit de B12 es frecuente en pacientes de edad avanzada y por tanto es difícil atribuirlo a la metformina. Si está disminuida y queremos corregirlo es preferible suplementar con B12 (una inyección al mes no es una carga, y los pacientes cumplen espectacularmente.. pues todavía añoran la época de las inyecciones intramusculares) y por supuesto no suspender la metformina por sus demostrados beneficios en la DM2. Finalmente, un último comentario: en el estudio que comentamos (estudio HOME) el incremento del riesgo absoluto es del 7%, o sea que "no es para tanto" y no se acompaña de ningún trastorno clínico, es decir que la trascendencia o relevancia clínica del déficit está por demostrar. Para concluir vaya por delante nuestro lema (como siempre dice jose manuel millaruelo): debemos tratar personas y no enfermedades; y yo añado: y mucho menos trastornos bioquímicos de sentido incierto.
un abrazo a todos. manel

Mateu Seguí Díaz dijo...


Hola Manel y Luis, gracias por vuestros comentarios, creo que ayudan a centrar el tema, y le dan una visión amplia del problema a Enrique.
Si que es cierto que haciendo caso de la lógica, cualquier silogismo que incluya el razonamiento de que el déficit de vitamina B12 produce o agrava la polineuropatia del paciente con o sin diabetes y/o el deterioro cognitivo (DC), y que la metformina reduce la absorción de ésta vitamina hasta en un 30%, concluirá que la metformina puede producir agravar o producir neuropatía y/o DC. Pura lógica.
Probablemente faltarán estudios, como indicamos en el post, pero el ADA resuelve el silogismo de la misma manera que nosotros. El trabajo de Moore EM et al va en esta línea pero le falta potencia.
Todo se andará, sin embargo, no podemos sustraernos de las recomendaciones del ADA y de que existe una explicación lógica y plausible.
Voy más allá, el déficit de vitamina B12 creo que se va a convertir en el Talón de Aquiles de la MET que hará que pierda su hegemonía en el primer nivel de tratamiento y que lo comparta con otras moléculas. Al tiempo. Aquí lo dejo escrito.

Mateu

PS.-
Interesante la polémica que suscitó el tema, a raiz del estudio HOME, que comenta Manel
http://redgedaps.blogspot.com.es/2010/05/la-metformina-y-la-vitamina-b12-en-el.html

En los 390 pacientes estudiados los que tomaban MET el déficit de absorción fue del 20%.

Tambien interesante el
http://redgedaps.blogspot.com.es/2013/10/supone-la-metfomina-en-el-paciente.html

En el estudio El PRIME incluyó a 970 individuos un peor nivel cognitivo se asociaba con el consumo de MET, OR 2,23 (IC 95% 1,05–4,75). Como comentamos.
Entre los individuos con DM2 las puntuaciones del MMSE más bajas se dieron entre aquellos que los niveles séricos de vitamina B12 estuvieron por debajo de 250 pmol/l en comparación de aquellos con niveles mayores (MMSE 22,9 frente a 25,0, respectivamente).