domingo, 12 de marzo de 2017

Son apropiadas las nuevas recomendaciones de la FDA para la utilización de la metformina en pacientes de riesgo

Son apropiadas las nuevas recomendaciones de la FDA para la utilización de la metformina en pacientes de riesgo

Hace poco hablamos de un estudio que evaluaba los efectos de la metformina (MET) en el desarrollo de las morbilidades relacionadas con la edad (MRA) entre pacientes ancianos varones con diabetes tipo 2 (DM2), identificando en éstos aquellas MRA como enfermedad cardiovascular ( ECV), depresión, demencia, fragilidad. Según el estudio de Wang CP et al vimos como la MET disminuye o enlentece el desarrollo de MRA en pacientes varones ancianos con DM2. Sin embargo, dichos efectos varían según el fenotipo de MRA de base. En general, según dicho estudio,  la MET redujo la mortalidad en los ancianos varones con DM2 entre el 28 y el 61% según el tipo MRA, mayor en la clase de “alto riesgo de ECV”.
La MET es un fármaco antidiabético (FAD) “bueno, bonito y barato”, potente, que no afecta al peso, con poco riesgo de hipoglucemias, que actúa sobre el mecanismo fisiopatológico subyacente de la DM2 y, por tanto, seguro. Tiene, a su vez, un buen comportamiento cardiovascular (CV).
Con todo, las precauciones con respecto al uso de la MET vienen arrastradas de ille tempore de cuando fue retirada la otra biguanida del grupo, la fenformina (1977) relacionada con el riesgo de generar acidosis láctica. Las advertencias con respecto a la MET han ido relacionadas con este riesgo en relación a situaciones en las que concurre enfermedad renal crónica (ERC) y el fármaco puede acumularse en el organismo. O en aquellas en las que puede aumentar su concentración como en la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y en la hepatopatía crónica (HPC). Aun así, los estudios epidemiológicos e incluso locales (como hemos visto en post anteriores) muestran que entre el 20-30% de los pacientes que toman MET tiene contraindicaciones para este fármaco, lo que ha llevado a pensar que las advertencias de la Food and Drug Administration (FDA) (boxed warning) han sido demasiado restrictivas.  
En post anteriores hemos mostrado como no existe una asociación clara entre la utilización de la MET y la acidosis láctica, o no más que otros FAD. Y que por otro lado, la MET es segura para pacientes con una insuficiencia renal crónica (IRC) moderada o una ICC moderada.
Las distintas recomendaciones de la FDA se modificaron retirando la contraindicación de la MET en la ICC, dejando solo la precaución en el caso de ICC inestable o agudizada; y, el año pasado (abril del 2016) este mismo organismo relajó los niveles por los que se puede prescribir la MET en IRC según el filtrado glomerular estimado (FGe) (de 60 a 30 ml/min/1.73 m2), manteniendo la contraindicacion de su prescripción por debajo de 30 ml/min/1.73 m2.
El objetivo de este trabajo ha sido hacer una revisión de la literatura en relación con los beneficios y daños de la utilización de la MET (más allá de la complicación por acidosis láctica) en pacientes con enfermedades crónicas que históricamente habían sido identificados por la FDA como de especial precaución o contraindicación: sean la ERC, la ICC, la HPC a con alteración de la función hepática.
Se trata de un análisis de los datos proporcionados por la base de datos de la Veterans Health Administration (VHA) y estudios de cohortes observacionales sobre adultos con DM2 con contraindicación o precaución especial  a la utilización de la  MET (ERC, ICC, HPC), comparando aquellos que utilizaban MET frente a aquellos que no, extraídos de PubMed, la Cochrane Central Register of Controlled Trials, EMBASE, y la  International Pharmaceutical Abstracts hasta noviembre del  2015, actualizados hasta septiembre del 2016 en  PubMed. Se documentó la mortalidad por cualquier causa (MCC), ECV, control glucémico, lipidico, hipoglucemias, ganancia ponderal y deficiencia de vitamina B12.
Según el análisis de 17 estudios observacionales la utilización de MET se asociaba con una reducción de la MCC en pacientes con ERC, ICC o con HPC, y con menos reingresos por ICC en pacientes afectos de ERC o ICC. La MET generó unas reducidas tasas de hipoglucemias  entre los pacientes con IRC moderada.
Las conclusiones tienen que tener en cuenta las limitaciones de que se tratan de estudios observacionales, bases de datos con sesgos al no haberse diseñado para estudiar estos objetivos, y que todos ellos tienen un seguimiento variable.
Concluyen que en base a estudios observacionales  la utilización de MET en pacientes con ERC moderada, ICC moderada o hepatopatía con empeoramiento de la función hepática, se asociaría con mejorías en diversos resultados clínicos, que avalarían los cambios que en el etiquetado de la MET se han realizado recientemente en dicho país.

Crowley MJ, Diamantidis CJ, McDuffie JR, Cameron CB, Stanifer JW, Mock CK, Wang X, Tang S1, Nagi A, Kosinski AS, Williams JW Jr.  Clinical Outcomes of Metformin Use in Populations With Chronic Kidney Disease, Congestive Heart Failure, or Chronic Liver Disease: A Systematic Review. Ann Intern Med. 2017 Feb 7;166(3):191-200. doi: 10.7326/M16-1901. Epub 2017 Jan 3.

 Wang CP, Lorenzo C, Habib SL, Jo B, Espinoza SE. Differential effects of metformin on age related comorbidities in older men with type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2017 Jan 28. pii: S1056-8727(16)30800-5. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2017.01.013. [Epub ahead of print]

Lamanna C1, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2011 Mar;13(3):221-8. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01349.x.

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