domingo, 19 de marzo de 2017

Revisión sistemática de la seguridad cardiovascular de los derivados incretínicos

Revisión sistemática de la seguridad cardiovascular de los derivados incretínicos

La influencia de los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en el riesgo cardiovascular (RCV) del paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) no es desdeñable. Todos los ADNI tienen efectos adversos, unos más pronunciados que otros que pueden afectar al RCV, sobre todo si el paciente es anciano, frágil o tiene comorbilidad. Los efectos sobre el peso, sobre la glucemia (hipoglucemia), sobre el riñón.. hay que tenerlos en cuenta, de la misma manera que el objetivo glucémico debe adaptarse a las características del paciente para evitar los riesgos inherentes a la situación de hipoglucemia.
La carencia de esta complicación con un efecto saludable sobre el  peso, las complicaciones relacionadas con el RCV, es lo que ha  popularizado a las terapias basadas en el efecto incretínico, sean los inhibidores de la dipeptidil peptidasa -4 (inh DPP-4) o los agonistas del glucagon-like péptido 1 (GLP-1).
La preocupación por la influencia de los derivados incretínicos en el RCV ha quedado patente en los diversos estudios de no inferioridad cardiovascular realizados a instancias de la United States Food and Drug Administration (US FDA) y los metaanálisis y revisiones sistemáticas que se van publicando al respecto.
Los efectos positivos de los inh DPP-4 en el RCV tienen que ver con que mejoran los niveles de colesterol total y los triglicéridos, reducen los marcadores de inflamación, el stress oxidativo, la agregación plaquetaria y mejoran la función endotelial. Posiblemente también promueve la reparación vascular. Los inh DPP-4, a su vez, son neutros en cuanto al peso. Los GLP-1, además,  tienen efectos pleiotrópicos sobre el sistema cardiovascular (CV), reducen la presión arterial (PA) y el peso en paciente con sobrepeso u obesidad. Se ha postulado que los GLP-1 harían una estimulación directa sobre los receptores GLP-1 de los vasos de miocardio, si bien es cierto que su tendencia a aumentar la frecuencia cardíaca podría aumentar el RCV.
En este sentido, Mannucci E y  Monami M, de los que hemos comentado revisiones sistemáticas en otras ocasiones sobre estos mismos fármacos, hacen  una revisión sistemática según los postulados de la declaración de  PRISMA a partir de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) sobre seguridad CV en derivados incretínicos en pacientes con DM2 a partir de las bases de datos médicas de  US National Library of Medicine National Institutes of Health Medline hasta junio del 2016, sobre ECA y metaanálisis que abordaran esta cuestión. Se detectaron 36 artículos que cumplieron criterios de inclusión y se analizaron 17 metaanálisis y 8 ECA (incluidos análisis secundarios).
Según este análisis, en un corto espacio temporal los pacientes con DM2 expuestos tanto a una familia como a la otra de derivados incretínicos no incrementaron el riesgo de presentar eventos cardiovasculares (ECV) en comparación con aquellos que utilizaban un fármaco comparador.
En dos metaanálisis se encontró una reducción significativa de la incidencia de ECV asociados a los inh DPP-4, pero estos beneficios no se mostraron en otros metaanálisis que incluían ECA de mayor calado.
En cuatro ECA que evaluaban a la alogliptina, saxagliptina, sitagliptina o lixisenatide no se incrementó el riesgo de ECV con respecto al placebo en pacientes con DM2 de alto RCV o con ECV ya establecidos, aunque se encontró un incremento en las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) asociado a la utilización de saxagliptina.
Un ECA con liraglutide mostró una reducción del riesgo de ECV del 13% frente a placebo. Y otro, por el contrario, la saxagliptina (SAVOR-TIMI 53) aumentó las tasas de hospitalización por IC. Metaanálisis en este sentido han mostrado un ligero riesgo en general de hospitalización por esta causa, que no pueden sustraerse de la influencia sobre éstos del SAVOR-TIMI 53. Al contrario de lo manifestado en otros documentos, señalan que no aumentó el riesgo de ICC con la alogliptina en el EXAMINE, y quedó claro con la sitagliptina en el  TECOS, el lixisenatide en el ELIXA y el liraglutide en el LEADER.
Concluyen que terapia a base de derivados incretínicos no parece incrementar el riesgo de ECV en corto espacio de tiempo (entre 2-4 años de seguimiento).

Mannucci E1, Monami M2.  Cardiovascular Safety of Incretin-Based Therapies in Type 2 Diabetes: Systematic Review of Integrated Analyses and Randomized Controlled Trials. Adv Ther. 2017 Jan;34(1):1-40. doi: 10.1007/s12325-016-0432-4. Epub 2016 Nov 14.

Monami M, Ahrén B, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Feb;15(2):112-20. doi: 10.1111/dom.12000. Epub 2012 Sep 20.

Monami M, Dicembrini I, Mannucci E, Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and
heart failure. A meta-analysis of randomized clinical trials., Nutrition, Metabolism and Cardiovascular. Diseases (2014), doi: 10.1016/j.numecd.2014.01.017.


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