domingo, 5 de marzo de 2017

La dapagliflocina en el mundo real también reduce la mortalidad

La dapagliflocina en el mundo real también reduce la mortalidad

Los inhibidores de los co-trasportadores 2 de sodio y glucosa (inh SGLT2) están de actualidad.  Sus  efectos espectaculares a partir del Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) con la empagliflocina y sus efectos secundarios remotos pero peligrosos, sean el riesgo de amputaciones (canagliflocina) o el riesgo de cetoacidosis que afecta mayormente a pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) o  con tipo 2 (DM2) con una clara deficiencia insulínica y a  pacientes con “latent autoimmune diabetes in adults” (LADA).
Como vimos, la FDA advirtió que al margen de estos dos efectos adversos a tener en cuenta los inh SGLT2 también puede causar deshidratación, hipotensión, fracaso renal agudo, insuficiencia renal, infecciones urinarias graves, hipoglucemia si se utiliza conjuntamente con otros fármacos antidiabéticos, y enfermedades micóticas genitales.
En sentido contrario,  sabemos que el estudio  EMPA-REG OUTCOME mostró como la empagliflozina produjo una reducción de un  38% en la mortalidad cardiovascular (MCV) y un 32% en la reducción de la mortalidad por cualquier causa (MCC), y algo muy importante frente a otros estudios previos, redujo los ingresos por insuficiencia cardíaca en un 35% frente a placebo en pacientes de alto riesgo cardiovascular  (RCV) ( en este caso con eventos cardiovasculares previos) pero que (hay que tenerlo en cuenta) habían sido tratados por ello con estatinas, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y aspirina. La rápida acción de la molécula (en 3 meses) generó un reguero de tinta dado que estos hechos no eran explicables por la glucemia y tampoco por la arteriosclerosis, apuntándose a algún mecanismo cardioprotector subyacente y a efectos hemodinámicos no del todo conocidos. 
Esto ha hecho que diversas Guías de Práctica Clínica (GPC) y la US Food and Drug Administration (FDA) aprobaran  la indicación para la empagliflozina de mejorar la supervivencia en personas adultas con DM2 que presenten enfermedad cardiovascular (ECV).
El tema que subyace a estas importantes conclusiones del EMPA-REG OUTCOME es si estas acciones  se deben a un efecto de clase de todas inh SGLT2 o solo de la empagliflocina. En espera de la conclusión de los distintos estudios de no inferioridad cardiovascular iniciados a instancias de la FDA, no está de más traer aquí un estudio poblacional retrospectivo que incluya paciente de bajo RCV, pacientes más jóvenes, o con una duración corta de su DM2, y realizado con una molécula distinta a la empagliflocina, para conocer cuál es su comportamiento en nuestro medio.   
Se trata, por tanto de un estudio retrospectivo de base poblacional que estudia a pacientes expuestos a la dapagliflocina  comparados con controles que no tomaban esta sustancia y utilizaban otros antidiabéticos orales (ADO).
Los datos se extrajeron de la base de datos The Health Improvement Network database (THIN).
Una base de datos anónima  a partir de los datos provenientes de 640 consultas del primer nivel asistencial de UK (general practices) que atiende aproximadamente 12 millones de personas.
La cohorte estudiada fue de 22.124 pacientes (4.444 expuestos a la dapagliflocina y 17.680 sin este ADO) con 58,4 años de media, un índice de masa corporal (IMC) medio de 34,8 kg/m2 y una duración media de la DM2 de 9 años. La HbA1c media fue de 7,7% (61,3 mmol/mol). Un quinto de la población estudiada (4.350) tenían ECV previos del tipo enfermedad isquémica del corazón, accidente vásculo cerebral, e insuficiencia cardíaca.
Los objetivos estudiados fueron la mortalidad por cualquier causa (MCC) total medido en forma de razón de tasas de incidencia ajustada (aIRR), y secundariamente la misma  en población de bajo RCV, la MCC además de la incidencia de ECV incidente.  
Según éste los pacientes con DM2 expuestos a la dapagliflocina tuvieron menos probabilidad de MCC  aIRR  0,50 (IC 95% 0,33-0,75, p  0,001). De la misma forma, en pacientes con bajo RCV la MCC estuvo significativamente más baja en el grupo de la dapagliflocina  aIRR 0.44 (IC 95%  0,25-0,78, p 0,002), aunque la diferencia de la incidencia de riesgo de ECV no alcanzó la significación estadística entre los grupos  aIRR 0.89 (IC 95% 0,61-1,31, p 0,546).
Concluyen que en pacientes con DM2 la exposición a la dapagliflocina en general, y en pacientes de bajo RCV en particular, disminuye el riesgo de MCC con respecto al inicio de su situación cardiovascular.  Todo ello no haría más que avalar en el mundo real los resultados de la empagliflocina con el  EMPA-REG OUTCOME incluso en pacientes de bajo RCV.
Aún las limitaciones, sean por el poco tiempo estudiado (media de un año) y los escasos ECV, y que no pudiera evaluarse las diferencias en MCV, la idea que queda es que su comportamiento en nuestro medio sería semejante al del ensayo clínico de la empagliflocina y que éstos resultados avalan el hecho que  podría tratarse de  un efecto de clase.

Toulis KA, Willis BH,Marshall T, Kumarendran B, Gokhale K et al. All-cause mortality in patients with diabetes under treatment with dapagliflozin: a population-based, open-cohort study in THIN database. J Clin Endocrinol Metab. 2017;doi:10.1210/jc.2016-3446.




2 comentarios:

JOSE MANUEL PAREDERO dijo...

Ante todo, gracias por la entrada. Lo que no entiendo muy bien es por qué los resultados de la variable secundaria de un estudio de seguridad, como es EMPA-REG, se convierten en resultados de eficacia, como si además los resultados descritos, lo hubieran sido de una variable principal.
Cabe recordar que el estudio EMPA-REg responde a una pregunta sobre si es seguro administrar empagliflocina a pacientes con alto riesgo CV: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01131676?term=empa-reg&rank=1
Es bien sabido que tanto la potencia estadísitca como el diseño de los estudios, tienen que estar acordes con la pregunta que se quiere responder y, en el estudio EMPA-REG, no he visto que se haya planteado para responder a un pregunta como "¿es la empagliflozina un fármaco que disminuya la mortalidad cardiovascular en pacientes con DM2?
Me gustaría que me lo aclarase.
Muchas gracias de antemano.

Mateu Seguí Díaz dijo...

Hola Jose Manuel,
Gracias por tu comentario. Sin ser un experto en este tema, si que puedo decirte que EMPA-REG es un ECA que sigue los postulados de la Food and Drug Administration (FDA) y posteriormente la European Medicines Agency (EMA) que han obligado a que los nuevos antidiabéticos presentaran estudios de seguridad cardiovascular en forma de grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) sobre pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV), para su comercialización.
Son por eso estudios de no inferioridad cardiovascular frente a placebo, intentando evitar que ocurra otro affaire como el de la rosiglitazona en el 2008, que fue retirada del mercado en Europa, no en EEUU (actualmente en rehabilitación).
Los requisitos que marcó el FDA fueron entre otros:
1.-Descartar un RCV inaceptable en ECA de la molécula con dos grupos (intervención y control) en base a no superar el 95% del intervalo de confianza del 1,8 del RR (risk ratio) antes de la aprobación de la misma y un 1,3 del RR tras ésta en eventos cardiovasculares mayores (ECV) frente al grupo control. …//...
3.- Los pacientes incluidos en los ECA deben ser de alto RCV, incluyendo a aquellos con enfermedad cardíaca avanzada, ancianos y aquellos con insuficiencia renal.
4.- Los ECA deben incluir al menos 2 años de resultados en ECV.
Por ello se determina el riesgo de ECV, no la eficacia de la molécula, algo que por cierto no quedan muy bien paradas.
Sin embargo, el intervalo de riesgo puede significar lo contrario: prevención, que es lo que ha ocurrido con el liraglutide y la empagliflocina.
En concreto con la ICC, como mostramos en un post anterior, que te adjunto, existieron diferencias importantes, pues tanto el EXAMINE (sin significación ¿?), TECOS, ELIXA, SUSTAIN-6 y el LEADER no mostraron diferencias frente a placebo, sin embargo el estudio SAVOR-TIMI (saxagliptina) aumentó las tasas de hospitalización por esta causa (HR 1,27), al tiempo que el EMPA-REG OUTCOME las reducía (HR 0,61).
Reitero nuestro agradecimiento por tu puntualización

mateu seguí díaz

Schnell O, Rydén L, Standl E, Ceriello A; D&CVD EASD Study Group. Current perspectives on cardiovascular outcome trials in diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2016 Oct 1;15(1):139.

https://redgedaps.blogspot.com.es/2017/02/los-estudios-de-seguridad.html