viernes, 10 de junio de 2016

Elementos para explicar el EMPA-REG OUTCOME

Elementos para explicar el  EMPA-REG OUTCOME

El estudio  EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) ha supuesto un espaldarazo a la familia de los inhibidores de los receptores SGLT2 (inh SGLT2), concretamente a la empagliflozina, si bien es cierto que sus efectos preventivos, se entiende, son extrapolables al resto de moléculas de la familia. Según éste la empagliflozina reduce la mortalidad cardiovascular (MCV), por cualquier causa (MCC) y la insuficiencia cardíaca (IC), en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con eventos cardiovasculares (ECV) previos, sea infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC), amputación, arteriopatía periférica, o by pass coronario.
Todos estos efectos beneficiosos que se manifestaron precozmente en el estudio, no tenían y no tienen una explicación fisio-patológica clara. Conocer el mecanismo es necesario para poder generalizar los resultados del estudio al resto de moléculas de la familia.
La implicación de la glucemia como factor de riesgo cardiovascular (RCV) en las complicaciones macrovasculares es bastante liviana en comparación con ésta y las complicaciones microvasculares, de ahí que el control metabólico por sí solo no sea suficiente para prevenir la complicaciones CV.  Su acción preventiva se establecería al cabo de mucho tiempo.
La insulinoresistencia, como común denominador de diversos factores de RCV, enmarcados en el denominado síndrome metabólico (SM), explicaría el RCV aumentado del paciente con DM2, y por ello todo fármaco antidiabético que pudiera reducir estos FRCV debería mejorar los resultados finales en forma de mortalidad y eventos cardiovasculares (ECV). Esta fue la premisa de salida de las glitazonas, que se mantuvo en la pioglitazona pero no en rosiglitazona que fue retirada del mercado en Europa.
Los pacientes obesos que no teniendo DM2 comparten con ésta el padecer el SM tienen un RCV semejante a los pacientes con DM2, lo que sería una prueba más de que, más que la glucemia, son otros los FRCV implicados en el RCV aumentado.  De ahí que los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) e incluso la misma insulina, que no actuan sobre los FRCV producidos por la insulinoresistencia tiene escaso efecto a nivel CV, o incluso pueden empeorarlo (sulfonilureas, rosiglitazona).
Todo ello nos lleva a que la familia de los inh SGLT2, teniendo un único mecanismo de acción independiente de la célula beta pancreática (no estimula la secreción de insulina), basado en inhibir la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal renal, pueda influir en diversas rutas metabólicas y hemodinámicas que mejoren el RCV. Así, la pérdida de glucosa por la orina no solo se perderían calorías si no generaría una diuresis osmótica perdiendo líquido (efecto natriurético). Ambas cosas reducen el peso corporal (entre 2-3 kg), del cual 2/3 es grasa (subcutánea y mesentérica). 
La empagliflozina, a su vez, contribuye a reducir la presión arterial (PA) sistólica y diastólica (4–5/1–2 mmHg), unas propiedades que se observan en todos los inh SGLT2. Esta reducción no se acompaña con aumento de la frecuencia cardíaca, lo que indica un cierto efecto sobre el tono simpático u otros efectos hormonales no conocidos. Sorprendentemente, como comentamos, los inh SGLT2 incrementan levemente la LDL-colesterol y la HDL-colesterol y disminuyen los triglicéridos, algo no explicado por la pérdida de peso.
Se ha demostrado que a las 2 semanas de tomar dapgliflozina se mejora la sensibilidad a la insulina en un 20-25% medido por el clamp insulino-euglucémico. Algo que se interpreta como consecuencia de la mejoría en la glucotoxicidad que estos fármacos producen.
En el  EMPA-REG OUTCOME existió una disparidad entre el cumplimiento del objetivo primario compuesto, disminuyendo en un 14%, y en la mortalidad cardiovascular (MCV) en un 38% , con respecto a cada uno de los componentes de este, el IAM no fatal (HR 0,87) y  el AVC (HR 1,24) que empeoró. La empagliflozina generó una reducción de un 35% en la reducción de  la hospitalización por insuficiencia cardíaca sin que afectara a la hospitalización por angina inestable.
Un objetivo que empezó a manifestarse muy pronto, en  menos de 3 meses ambas curvas (placebo y empagliflozina) empezaron a separarse, cuando en estudios como el UKPDS o el VADT, por ejemplo, necesitaron años para demostrar pequeñas mejorías (10%) en la reducción de los ECV.
No se encontraron diferencias sustanciales dosis-respuesta entre las dosis de empagliflozina (10 o 25 mg).
La reducción de la muerte CV sin disminuir el IAM o el AVC sugieren un mecanismo no mediado por la arteriosclerosis que permite mejorar la supervivencia en los pacientes. Y todo ello sin que las diferencias entre las HbA1c de los grupos de intervención y placebo fueran importantes, no más de 0,45% a las 90 semanas y del 0,28% a las 204 semanas. 
Se ha visto que tanto con la dapagliflozina, como la empagliflozina, existe un cambio del metabolismo corporal disminuyendo la oxidación de la glucosa y aumentando la oxidación de las grasas, algo que incrementaría la demanda miocárdica de oxígeno empeorando la isquemia, lo que iría en contra de la disminución de la mortalidad CV, que se ha observado. Si bien es cierto, que el cambio del metabolismo, aumentando la oxidación de las grasas aumenta los productos resultantes de la oxidación de los ácidos grasos, los cuerpos cetónicos. Aunque en realidad la concentración de cetonas que se detectó fue pequeña. Por otro lado, postulan que en el miocardio la oxidación de los cuerpos cetónicos podría mejorar la eficiencia muscular miocárdica, lo que explicaría los resultados. Unos cambios metabólicos que, junto con otros cambios hemodinámicos (PA, peso, frecuencia cardíaca), explicarían los efectos de este ADNI sobre los ECV.

Abdul-Ghani M1, Del Prato S2, Chilton R3, DeFronzo RA4. SGLT2 Inhibitors and Cardiovascular Risk: Lessons Learned From the EMPA-REG OUTCOME Study. Diabetes Care. 2016 May;39(5):717-25. doi: 10.2337/dc16-0041.