viernes, 25 de marzo de 2016

Sobre la acción de la metformina y sus efectos secundarios

Sobre la acción de la metformina y sus efectos secundarios

En este post traemos dos estudios relacionados con la metformina (MET), distintos pero de alguna manera relacionados. El primero de Buse JB et al, estudia la acción de la MET en los intestinos, y el segundo de Aroda VR et al, sobre uno de los principales efectos secundarios de la administración de la MET, el déficit de vitamina B12.

**Aroda VR et al estudian el riesgo de presentar una deficiencia de vitamina B12 a largo plazo en pacientes tratados con MET. Un efecto secundario conocido desde el 1969 (Berchtold et al), con estudios de cohortes, prospectivos placebo-control, a corto plazo (máximo 6 meses)  pero del que se tienen escasos datos a largo plazo, y sobre todo no existen en pacientes con prediabetes. En un ensayo clínico aleatorizado (ECA) a largo plazo (4,3 años) de de Jager J et al, la MET redujo las concentraciones de vitamina B12 un 19% e incrementó la homocisteína un 5%. El estudio que comentamos es un post-hoc de los estudios de prevención de la Diabetes tipo 2 (DM2) el  Diabetes Prevention Program (DPP)/Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS).  El seguimiento del DPP/DPPOS se hizo sobre personas con riesgo de debutar con DM2 entre los que hubo una rama aleatorizada a recibir MET (850 mg cada 12 horas). Los niveles de vitamina B12 se evaluaron a los 5 y 13 años de seguimiento. Se determinó si el riesgo de deficiencia de vitamina B12 se asoció a complicaciones relacionadas, como neuropatía o anemia. Los participantes fueron asignados a placebo (n= 1082) o a MET (n= 1073), durante 3,2 años, el grupo de MET siguió con la MET tras finalización del estudio durante 9 años más. Según este análisis los niveles de vitamina B12 bajos (203 pg/ml) fue más frecuente en el grupo de MET que del placebo a los 5 años de seguimiento (4,3% frente a 2,3%, p=0,02) pero no a los 13 años (7,4% frente a 5,4%, p= 0,12), si bien es cierto que combinando los niveles bajos con los niveles límite (borderline-low) de vitamina B12 (298 pg/ml) fue más común en el grupo de la MET, tanto a los 5 años (19,1% vs 9,5%, p=0,01) como a los 13 años (20,3% frente a 15,6%, p= 0,02) de seguimiento. Según esto, la utilización de la MET se asocia a un riesgo de deficiencia de vitamina B12 que se incrementa con el tiempo, la odds ratio (OR) de deficiencia de vitamina B12/años de utilización fue de 1,13 (IC 95% 1,06 –1,20). Por otro lado, se encontró que  la prevalencia de la anemia fue más alta en el grupo de la MET, aunque no se diferenció según niveles de vitamina B12.  La neuropatía, por su parte, fue más alta en el grupo de la MET con niveles bajos de vitamina B12. Este análisis apoya la idea de que la utilización crónica de MET aumenta el riesgo de déficit de vitamina B12 (aunque en menor grado que otros análisis anteriores) y de anemia.
Este estudio nos  lleva  a otro recién publicado, distinto pero que explicaría de alguna manera el porqué de los efectos secundarios de  la MET (problemas gastrointestinales, déficit de vitamina B12, anemia…).

**Clásicamente se ha pensado que la MET actuaba a nivel de la función mitocondrial, en el AMPK, el receptor del glucagón (estimulando por la adenilato ciclasa) en el hígado y en la musculatura esquelética. Estudios recientes en animales y humanos han mostrado que la administración endovenosa de MET a corto plazo es menos efectiva que la misma por vía oral lo que ha sugerido  que los intestinos tendrían alguna acción en los efectos hipoglucemiantes de la MET. Los intestinos son responsables de la secreción de sustancias endoendocrinas, tales como los conocidos  glucagon-like peptide 1 (GLP-1) y los péptidos YY, sobre el metabolismo de los ácidos biliares y de la microbiota intestinal. 
En la actualidad existen dos tipos de galénicas de la MET, la MET de liberación inmediata (Met IR) y la MET de liberación retardada (Met XR), ambas de administración oral y con una biodisponibilidad absoluta del 50%, siendo su máxima absorción en el duodeno y yeyuno. Como no se metaboliza en el intestino el 50% de la dosis va al intestino delgado más distal donde se acumula en la mucosa (hasta 300 veces mayor concentración que en el plasma). El artículo que comentamos consiste en dos estudios que  tienen como objetivo 1.- comparar la biodisponibilidad de una dosis única de  Met XR y de Met IR dos veces al día, frente a una nueva Met XR de acción más prolongada (Met DR) cuya acción se realiza en el íleon, un  lugar del intestino donde la absorción de la MET es baja (menor biodisponibilidad) y 2.- evaluar la efectividad de dosis bajas de Met DR (600, 800, 1000 mg) sobre los niveles de glucemia plasmática a las 12 semanas en pacientes con DM2 en comparación con placebo o dosis de 1000-20000 de Met XR. El estudio 1 se trató de un ECA cruzado con 20 pacientes, y el estudio 2, una fase 2 a las 12 semanas de un ECA frente a placebo con control de dosis en 240 pacientes con DM2, aleatorizados a met DR 600, 800, 1000 mg  una vez al día frente a placebo (ciego), o, sin ciego con Met XR 1000 o 2000 mg.  Según el primer estudio la biodisponibilidad de la met DR (1000 mg dos veces al día) fue un 50% que la met IR y met XR (estudio 1). En el estudio 2 las dosis de 600, 800 y 1000 mg de met DR produjeron reducciones de la glucemia basal clínica y estadísticamente significativas  a las 12 semanas frente a placebo con un aumento del 40% de la potencia en comparación con la met XR. Los cambios frente al nivel de inicio en la HbA1c fueron consistentes con los cambios en la GB.
Concluyen que existe una disociación del efecto de la glucemia a la exposición de una MET con restricción intestinal (met XR), lo que muestra una fuerte evidencia de la existencia de un mecanismo intestinal en la acción de la MET.

*La metXR no está comercializada en España.

Buse JB, DeFronzo RA, Rosenstock J, Kim T, Burns C, Skare S, Baron A, Fineman M. The Primary Glucose-Lowering Effect of Metformin Resides in the Gut, Not the Circulation: Results From Short-term Pharmacokinetic and 12-Week Dose-Ranging Studies. Diabetes Care. 2016 Feb;39(2):198-205. doi: 10.2337/dc15-0488. Epub 2015 Aug 18.

Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, Knowler WC, Marcovina SM, Orchard TJ, et al; Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb 22:jc20153754. [Epub ahead of print]

de Jager J, Kooy A, Lehert P, Wulffele MG, van der Kolk J, Bets D, Verburg J, Donker AJ, Stehouwer CD. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010;340: c2181.