domingo, 6 de marzo de 2016

Conclusiones encontradas en análisis posteriores de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4

Conclusiones encontradas en análisis posteriores de los inhibidores de la  dipeptidil peptidasa-4

Sobre las propiedades cardiovasculares de los inhibidores de la  dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4) hemos hablado en diversas ocasiones. Esto no es óbice que vuelvan a publicarse revisiones de la evidencia, en forma de metaanálisis o estudios específicos que aborden este tema.
Como sabemos son fármacos antidiabéticos orales (ADO) que con una moderada efectividad en monoterapia sobre la HbA1c y semejante a las sulfonilureas cuando se combina con la metformina (MET), tienen la ventaja de no aumentar el peso y una muy baja probabilidad de producir hipoglucemias. No tienen a priori efectos cardiovasculares, según los resultados que se van publicando de los estudios realizados a instancias de la  US Food and Drug Administration (FDA) a partir del 2008. Sin embargo, existe el riesgo en los ingresos por insuficiencias cardíacas (IC) en algunas de las moléculas. Así, el estudio  SAVOR-TIMI 53 mostró un aumento en los ingresos por IC (hazard ratio -HR- 1,27) con la saxagliptina, lo que instó a la US Food and Drug  Administration (FDA) a investigar esta posible asociación. El  EXAMINE con la  alogliptina, en pacientes con síndrome coronario agudo, y en una revisión posterior de la FDA mostró un HR de primer episodio de hospitalización por este motivo del 1,19 (IC 95%, 0,90 – 1,58). El TECOS, con sitagliptina, recientemente no mostró riesgos significativos en esta cuestión. Observaciones posteriores han llevado a una cierta controversia en este aspecto. Otros efectos secundarios como el riesgo de pancreatitis habían quedado solucionados en análisis anteriores.
Por ello traemos aquí dos documentos, revisiones sistemáticas con metaanálisis de ensayos clínicos (ECA) y en uno con estudios observacionales que estudió, en uno,  el riesgo de los inh DDP-4 de inducir ingresos por ICC y, en el otro, sobre el riesgo de producir resultados cardiovasculares (CV) o no CV.

** En el primero las fuentes fueron Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, y el  ClinicalTrials.gov sobre estudios hasta el 25 de junio del 2015, consistentes en ECA aleatorizados o no aleatorizados, estudios de cohortes y casos control que compararan los inh DPP-4 frente a placebo, modificación de los estilos de vida (MEV) u otros antidiabéticos orales (ADO) en pacientes con DM2 en los que se hubiera recogido la variable del ingreso por IC. En total se incluyeron a 43 ECA (68.775 pacientes) y 12 estudios observacionales (9 cohortes y 3 estudios caso-control anidados, 1.777.358 pacientes). Un análisis de 38 ECA mostró una baja calidad de la evidencia para discriminar el riesgo de ICC entre los inh DPP-4 y controles (42/15701 frente a 33/12591; odds ratio (OR) 0,97, IC 95% 0,61 a 1,56).
El análisis conjunto de 5 ECA que estudiaron el ingreso por IC  con una evidencia de moderada calidad mostró un incremento del riesgo de los tratados con inh DPP-4 frente a controles (622/18554 frente a 552/18474; OR 1,13 OC 95% 1,00 a 1,26). De la misma manera, un análisis ajustado de estudios observacionales con muy baja calidad sugiere un posible incremento del riesgo de ingreso por IC, OR ajustado de 1,41 (IC 95%  0,95 a  2,09) en pacientes que utilizaban sitagliptina frente a la no utilización.
Concluyen que el riesgo de los inhibidores de los DPP-4  de ingresar por IC en pacientes con DM2 es incierto dado la baja calidad de la evidencia y el escaso tiempo estudiado. 

** El segundo, tipo carta de investigación, y también revisión sistemática con metaanálisis de ECA de inh DPP-4 frente a placebo en ECA de al menos 5000 personas/años y 500 eventos CV, en pacientes con DM2  y enfermedad CV establecida. En estos se buscaron ECA con objetivos que incluyeran un objetivo compuesto primario que incluyera mortalidad cardiovascular –MCV-, infarto de miocardio –IAM- no fatal, y accidente vásculocerebral –AVC- no fatal. Se utilizaron las bases de datos médicas de MEDLINE, the Cochrane Library y EMBASE entre 2012 y 2015. Se evaluó también la hospitalización por IC, pancreatitis, cáncer pancreático, hipoglucemia grave y alguna hipoglucemia.
Se introdujeron 3 ECA, el SAVOR, el EXAMINE y el TECOS. Se analizaron a 36.543 pacientes o  86.716 personas año de seguimiento  y 3.334 ECV. Según esto, y siguiendo los resultados de cada ECA por separado, el metaanálisis de todos ellos no aumento el 30% de riesgo cardiovascular de la variable combinada máximo admitido por la FDA para la comercialización del fármaco. Los riesgos relativos (RR) en el objetivo combinado cardiovascular  fue de 0,99 (IC 95% 0,93–1,06); de un  RR 1,01 (IC 95% 0,91–1,12) en MCV, de un RR de 0,98 (IC 95% 0,89–1,09) en IAM no fatal, y de un RR 1,00 (IC 95% 0,86–1,16) en el AVC no fatal.
Si bien en cada estudio por separado no se afectó el riesgo de pancreatitis, el análisis mostró un incremento del riesgo de RR 1,79 (IC 95% 1,13–2,81) en conjunto, o lo que es lo mismo 5,5 casos adicionales de pancreatitis por cada 10.000 pacientes con DM2 y año (media ponderada), o un número necesario parar producir el efecto adverso de 1940 anual.
Ambos estudios no nos despejan la preocupación de los dos principales efectos secundarios de los inhibidores DPP-4, uno por falta de evidencias (la IC) y el otro por un aumento del riesgo relativo de pancreatitis en el momento de analizar los estudios conjuntamente.  


Abbas AS1, Dehbi HM2, Ray KK1. Cardiovascular and non-cardiovascular safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibition: a meta-analysis of randomized controlled cardiovascular outcome trials.
Diabetes Obes Metab. 2016 Mar;18(3):295-9. doi: 10.1111/dom.12595. Epub 2015 Dec 23.

Li L1, Li S2, Deng K3, Liu J1, Vandvik PO4, Zhao P1, et al Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and risk of heart failure in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of randomised and observational studies. BMJ. 2016 Feb 17;352:i610. doi: 10.1136/bmj.i610.