sábado, 20 de diciembre de 2014

Nuevos y contradictorios resultados en la asociación entre la pioglitazona y el cáncer de vejiga.

Nuevos y contradictorios resultados en la asociación entre la pioglitazona y el cáncer de vejiga.

La variabilidad en la incidencia del cáncer de vejiga (CV) es amplia según los países y esto ha sido achacado a diversos factores ambientales y de los estilos de vida, siendo más incidente en los países occidentales y en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). La relación en los fármacos agonistas de los receptores PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma) con el CV se explica por la mayor expresión de estos receptores en la vejiga y en los CV. La pioglitazona, la única glitazona (GTZ) comercializada en Europa en el tratamiento de la DM2,  ha sido relacionada con el riesgo de padecer esta patología. Relación mostrada en laboratorio (ratas), en un desequilibrio de casos (14 (0,5%) frente a 6 (0,2%) en los controles) en el estudio ProActive (2005, por el que se lanzó la molécula), y estudios observacionales a 10 años a instancias de la US Food and Drug Administration (FDA), que señalaron un riesgo acumulativo en el tiempo (dos o más años de exposición), y en una cohorte francesa (2011) cuyo riesgo aumentado instó la retirada de la sustancia en Francia y Alemania. Las recomendaciones de la FDA y de la European Medicine Agency –EMA-, como comentamos en otros post,  en 2011 señalaban evitar esta sustancia en pacientes con CV y prescribir con precaución en aquellos susceptibles de presentar CV. La EMA recomendó estudiar a aquellos pacientes con hematuria. A partir de este momento se han publicado diversos estudios observacionales con resultados diversos y contradictorios.
Un reciente estudio este año a instancias del FDA (KPNC study) en 193.099 pacientes no encontró asociación entre la utilización de pioglitazona y el riesgo de CV, ni mayor riesgo con la duración del tratamiento o acumulación de dosis.
Sin embargo, lo estudios, señalan, podrían tener defectos metodológicos (sesgos temporales, muestrales, de duración de la DM2, y de  control glucémico). El motivo de este estudio fue evitar las limitaciones de los estudios observacionales anteriores y evaluar el riesgo de exposición a la pioglitazona al CV según diversas cohortes. Para ello se aumentó el tamaño muestral y se aplicó un análisis agregado diseñado específicamente para detectar los efectos acumulativos de la exposición al fármaco según un modelo tiempo dependiente. 
El análisis de las prescripciones, casos de CV y de mortalidad fueron medidos se hizo en 6 poblaciones de distintos países (British Columbia, Finland, Manchester, Rotterdam, Scotland and the UK Clinical Practice Research Datalink),  utilizando los mismos métodos de análisis de los datos y con lo que homogeneizar la información y realizar el metaanálisis. En el análisis se incluyó la prevalencia e incidencia de DM2, sin restricción de edad, pero excluyendo los casos de CV anteriores al diagnóstico de DM2. Los casos de GTZ (desde el momento de la prescripción) fueron por lo general incidentes o de usuarios muy recientes. Los períodos de tiempo medidos fueron de 28 días y las covariables analizadas fueron el sexo, la edad, duración de la DM2, índice de masa corporal, y el hábito tabáquico.
Se recabaron datos de 1,01 millones de personas (5,9 millones de personas/año), entre los que hubo 3.248 casos de CV incidentes con 117 casos expuestos, en una mediana de seguimiento entre 4 y 7,4 años. Según esto no hubo evidencias en la asociación entre la exposición acumulativa de pioglitazona y CV en varones (tasa de frecuencia) “rate ratio” [RR] por 100 días de exposición acumulada de  1,01 (IC 95% 0,9-1,0), y en mujeres (RR 1,04; IC 95% 0,9-1,1) tras ajustarlo por edad, duración de la DM2, hábito tabáquico…Tampoco se encontró asociación entre la rosiglitazona y el CV en varones (RR 1,01; IC 95% 0,98-1,03) o mujeres (RR 1,00; IC 95% 0,94-1,07).
Concluyen que la dosis acumulada de pioglitazona o rosiglitazona no se asocia a mayor riesgo en la incidencia de CV en la población con DM2 que los consume.
El trabajo tiene el valor de los números, de la multicentricidad y de la homologación en la recogida y análisis de la información. Sin embargo, para estas conclusiones precisarían intervalos más largos de tiempo (hablan de 10 años para descartar la asociación) y mayor número de individuos y pacientes expuestos  Las conclusiones dan pie a la discusión, máxime cuando estas conclusiones se publican el año que las compañías farmacéuticas que comercializaban esta molécula han sido condenadas a pagar una suma millonaria por este motivo.

Levin D1, Bell S, Sund R, Hartikainen SA, Tuomilehto J, Pukkala E, Keskimäki I, Badrick E, et al; on behalf of the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group and the Diabetes and Cancer Research Consortium. Pioglitazone and bladder cancer risk: a multipopulation pooled, cumulative exposure analysis. Diabetologia. 2014 Dec 7. [Epub ahead of print]

Ryder RE1.  Pioglitazone has a dubious bladder cancer risk but an undoubted cardiovascular benefit. Diabet Med. 2014 Dec 3. doi: 10.1111/dme.12627. [Epub ahead of print].