miércoles, 12 de marzo de 2014

¿Los inhibidores de 4-dipeptidil-peptidasas aumentan el riesgo de insuficiencia cardíaca?

¿Los inhibidores de  4-dipeptidil-peptidasas aumentan el riesgo de insuficiencia cardíaca?

Es la segunda vez que comentamos un metaanálisis de Monami et al, y además sobre los inhibidores de la 4-dipeptidil-peptidasas (DPP-4). El primero fue sobre  DPP-4 y el riesgo cardiovascular, concluyendo, tras analizar 63 ensayos clínicos aleatorizados (ECA),  23.451 individuos con DPP-4 y 16.962 controles  por año evaluado, unos Mantel-Haenszel odds ratio  (MH-OR) de 0,71(IC 95% 0,59-0,86) para eventos cardiovasculares (ECV), de 0,64 (IC 95% 0,44-0,94) para infarto agudo de miocardio (IAM), de  0,77 (IC 95% 0,48-1,24) para accidente vásculo-cerebral  (AVC), y de 0,60 (IC 95% 0,41-0,88) para mortalidad. Los  resultados fueron consistentes en las diferentes moléculas pero la mayor significación estadística correspondió con la saxagliptina y la vildagliptina (o sea, menor riesgo cardiovascular*).
A este respecto, comentamos posteriormente, el SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) con saxagliptina mostrando que esta molécula no era inferior al placebo en ECV en pacientes de alto riesgo cardiovascular, pero en éste en el grupo de saxagliptina hubieron más   ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) (3,5% vs. 2,8%; HR 1.27; IC 95% 1,07 -1,51; P = 0,007). Y también, al tiempo, el EXAMINE, con alogliptina en individuos que habían padecido un síndrome coronario agudo reciente, que mostró un HR del 0,96 (límite superior del IC 95%,  1,16  P inferior a 0,001 para no inferioridad) para el objetivo primario sin otras repercusiones.
Un poco para resolver la duda planteada por el  SAVOR-TIMI 53 se hizo una búsqueda en bases de datos de  Medline, Embase, y la Cochrane Central Register of Controlled Trials hasta octubre del 2013 sobre palabras clave “vildagliptin”, “sitagliptin”, “saxagliptin”, “alogliptin”, “linagliptin”, y"dutogliptin", sobre ECA de una duración de al menos 24 semanas en individuos con diabetes tipo 2 (DM2), y determinando las  MH-OR de IC según intención de tratar. Se excluyeron los ECA sin ningún evento y se separaron en subgrupos los ECA en los que se co-administraban  sulfonilureas (SU) y/o glitazonas (GLI).
Según los criterios de inclusión se identificaron 109 ECA  que quedaron en 84 ECA (69.615 pacientes) tras aplicar criterios de inclusión. De los 37  ECA que mostraron eventos se contabilizaron 448 casos de IC en el grupo de DDP-4 y 361  en el grupo control, que significaron un riesgo de IC mayor en el grupo de  DPP-4 que en el del placebo o comparadores activos; siendo la MH-OR de 1,19 (IC 95% 1,03-1,37; p=0,015), si bien es cierto que la mayoría de eventos fueron aportados por el SAVOR-TIMI53 y el EXAMINE. Hay que decir que excluyendo el SAVOR-TIMI53 no se mantuvo la significación estadística. Los resultados fueron los mismos excluyendo las SU y las GLI.
Este metaánalisis sugiere que los DPP-4 en general (existen diferencias entre ellos) se asociarían con un incremento del riesgo de IC, sin poderse determinar qué tipo de paciente es más susceptible a esta complicación, lo que no deja de ser una complicación.

Monami M, Ahrén B, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Feb;15(2):112-20. doi: 10.1111/dom.12000. Epub 2012 Sep 20.

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]

White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; the EXAMINE Investigators.  Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]

Monami M, Dicembrini I, Mannucci E, Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and
heart failure. A meta-analysis of randomized clinical trials., Nutrition, Metabolism and Cardiovascular. Diseases (2014), doi: 10.1016/j.numecd.2014.01.017.



2 comentarios:

David González Vidal dijo...

Apreciado Dr. Seguí

Muy interesante el comentario de los dos metaanálisis de Monami titulado ¿Los inhibidores de 4-dipeptidil-peptidasas aumentan el riesgo de insuficiencia cardíaca?, aunque me extraña la estructura del inicio en el que se cita textualmente: "El primero fue sobre DPP-4 y el riesgo cardiovascular, concluyendo, tras analizar 63 ensayos clínicos aleatorizados (ECA),  23.451 individuos con DPP-4 y 16.962 controles  por año evaluado, unos Mantel-Haenszel odds ratio  (MH-OR) de 0,71(IC 95% 0,59-0,86) para eventos cardiovasculares (ECV), de 0,64 (IC 95% 0,44-0,94) para infarto agudo de miocardio (IAM), de  0,77 (IC 95% 0,48-1,24) para accidente vásculo-cerebral  (AVC), y de 0,60 (IC 95% 0,41-0,88) para mortalidad. Los  resultados fueron consistentes en las diferentes moléculas pero la mayor significación estadística correspondió con la saxagliptina y la vildagliptina." ....Luego pasa a hablar del SAVOR-TIMI 53 y del segundo metaanálisis de Monami (que incluye los datos de SAVOR-TIMI 53 y que es el objeto del comentario).

...todo ello es estrictamente correcto, pero dado el contexto y como se estructura, este comentario respecto al primer metaanálisis de Monami parece poner de manifiesto que vildagliptina presente un riesgo cardiovascular estadísticamente significativo.

Sin embargo el primer metaanálisis de Monami lo que real y textualmente dice concretamente en la página 3, 1ª columna es:

"DPP4i were associated with a significantly lower risk of MACE, which was consistent across different drugs, although statistical significance was reached only for saxagliptin and vildagliptin"...lo que entiendo que nos está diciendo que entre los iDPP4 únicamente vildagliptina y sitagliptina en este metaanálisis muestran una menor tendencia estadísticamente significativa a presentar "major cardiovascular events"(MACE), lo que parece opuesto a lo que puede interpretarse del texto del inicio del comentario del blog, y se ve muy claramente en la figura 3 del artículo de Monami. Un comentario del metaanálisis realizado por el "Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE)" realizado por el "Centre for Reviews and Dissemination" para el National Institute of Healht (UK) coincide con este planteamiento.

Esto se refuerza en el segundo metaanálisis de Monami, que ya incluye los datos del SAVOR-TIMI 53 y que se centra en los problemas de hospitalización por insuficiencia cardiaca aparecidos en dicho estudio con saxagliptina. En este segundo metaanálisis no se menciona nada en el texto sobre vildagliptina, y en la figura 2 sobre Odds Ratio de insuficiencia cardíaca, vildagliptina aparece claramente no implicable como causa de insuficiencia cardíaca a tenor de los datos incluídos en dicho metaanálisis.

Un cordial saludo


Dr. David González Vidal

Mateu Seguí Díaz dijo...

Aprecio su comentario que aclara de alguna manera mi palabras en este post.
En su primera apreciación, el párrafo realmente dice lo que dice, que existen mayor significación estadística en el Mantel-Haenszel odds ratio, que en dichas moléculas significa menor riesgo cardiovascular. O sea totalmente de acuerdo. Añado un paréntesis para aquellos a los que les quedara ambiguo.(*)
En el segundo comentario estamos de acuerdo.
Le reitero mi agradecimiento
mateu seguí