miércoles, 25 de diciembre de 2013

La asociación de IECA con ARA2 en la nefropatía diabética aumenta el riesgo de efectos adversos graves

La asociación de IECA con ARA2 en la nefropatía diabética aumenta el riesgo de efectos adversos graves
Ciertas prácticas que, por nuestro desconocimiento ante la incertidumbre de los resultados, dejamos en manos de los especialistas muchas veces se demuestran que aun así son contraproducentes. Tal es el caso de la combinación de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs) y de los inhibidores de los receptores bloqueadores de la angiotensina  (ARA2) en pacientes con hipertensión arterial (HTA) y/o enfermedad renal crónica (ERC); esta última patología es la que habitualmente nos hace dudar que dar como correcto lo que haga el especialista.
Sin embargo, ya conocimos hace algunos años con la asociación de Telmisartan y ramipril en el ONTARGET, y más recientemente con el fiasco del aliskiren en el  ALTITUDE (que ya comentamos), que estas actitudes no era buenas para nuestros pacientes y que incluso podía generar riesgos de complicaciones importantes.
Presentamos un estudio que se vuelve a combinar ambos grupos de sustancias en el tratamiento de la ERC de individuo con diabetes tipo 2 (DM2). La idea primaria es que al combinar ambas sustancias disminuirá la presión sobre el glomérulo disminuyendo la proteinuria y con ellos se mejorará a la larga la evolución de la enfermedad renal. Sin embargo, como hemos visto en otro posts en este aspecto, los resultados intermedios (proteinuira,…) no siempre están en consonancia con los resultados finales (enfermedad renal terminal (ERT)…).
En  este caso, sobre 1448 individuos (varones, veteranos de USA) se utilizó losartan (100 mg/d) en DM2 con un ratio albumina/creatinina de al menos 300 mg/gr y una tasa de filtración glomerular (TFG) entre 30-89 ml/minuto (m) por 1,73 m2 de superficie corporal y se le añadió a un grupo aleatorizado que recibió lisinopril (lisinopril 10-40 mg/d)  o placebo. El objetivo primario fue el descenso de la TFG de al menos 30 ml/m si la TFG era ≥ 60 ml/m o un descenso  ≥ 50% si la TFG fue  inferior a 60 ml/m, o ERT o muerte. El objetivo secundario fue el descenso de la TFG o ERT, con objetivos de seguridad que incluían mortalidad, hiperpotasemia, daño renal agudo.
Lo sorprendente del estudio, y por lo que lo traemos aquí, es que este estudio tuvo que ser parado (media de seguimiento de 2,2 años)  por problemas importantes relativos a la seguridad.
En este tiempo se destacaron 152 eventos primarios en el grupo de monoterapia (losartan+placebo) y 132 en el de la combinación (losartan+lisinopril) lo que dio un hazard ratio (HR) 0,88 (IC 95% 0,70-1,12; P=0,30). En el objetivo secundario sucedió algo parecido, y aunque la tendencia era hacia el beneficio, pues el HR 0,78 (IC 95% 0,58-1,05; P=0,10) no era significativa y descendía con el tiempo (P=0,02). No se encontró beneficio con respecto a la mortalidad, HT 1,04 (IC 95% 0,73-1,49; P=0,75) ni en los eventos cardiovasculares. Con lo que no pudo decirse que la combinación fuera beneficiosa. La media de descenso de la TFG estuvo entre 2,7 y 2,9 ml/m por año.
Sin embargo, el problema no estaba solo aquí, pues, como era de esperar, se incrementó el riesgo de hiperpotasemia: 6,3 casos por 100 personas/año en biterapia frente a  2,6 casos por  100 personas/año en monoterapia (placebo) (P inferior 0,001) y en el daño renal agudo (12,2 frente a  6,7 casos por 100 personas/año, P inferior a 0.001), lo que hizo que se parara el estudio. 
Concluyen que la terapia combinada de IECA+ARA2 en individuos DM2 con ERC con TFG entre 30-89 ml/m y proteinuria se relaciona significativamente con un aumento de efectos adversos potencialmente graves. Una prueba más que añadir al ONTARGET y al ALTITUDE para evaluar a nuestros pacientes con DM2 a los que se les haya prescrito ambas tipos de sustancias.

Fried LF; Emanuele N; Zhang JH; Brophy M; Conner TA; Duckworth W; Leehey DJ; McCullough PA; O'Connor T; Palevsky PM; Reilly RF; Seliger SL; Warren SR; Watnick S; Peduzzi P; Guarino P; 
Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med.  2013; 369(20):1892-903 (ISSN: 1533-4406)

ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358:1547-1559. 

Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al; ALTITUDE Investigators. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med. 2012;367:2204-2213.