La metformina es el primer fármaco oral que se utilizan en el tratamiento de la DM2, y tal vez por esto sea uno de los fármacos más prescrito. Un hipoglicemiante con un buen perfil, pues no causa hipoglucemias y es capaz de mejorar la morbimortalidad cardiovascular, como se demostró en el UKPDS en pacientes obesos. No obstante, al margen de sus conocidos efectos secundarios gastrointestinales tiene un defecto indeseable al inducir la malabsorción de la vitamina B12, a la vez que puede afectar a la absorción de folato, y todo ello puede incrementar las concentraciones de homocisteina. La homocisteína, como tal, ha sido relacionada como un factor de riesgo cardiovascular (FRCV).
No existen muchos estudios sobre el tema de la vitamina B12 y la metformina, y que relacione a esta con la homocisteina, de modo que se propusieron estudiar este tema aprovechando el
ensayo clínico aleatorizado Hyperinsulinaemia: the Outcome of its Metabolic Effects (HOME) que estudió los efectos de la metformina en las complicaciones micro y macrovasculares de los diabéticos tipo 2 (DM2). Se incluyeron para ello a 390 paciente entre 30-80 años en tratamiento con insulina y se les administró 850 mg de metformina o 850 mg de placebo tres veces al día en idénticos envases. La primeras 12 semanas (prealeatorización) fueron tratados solo con insulina; las 16 semanas siguientes fueron aleatorizados con metformina o placebo junto con la insulina, hasta completar el tratamiento de 4 años. Todos los análisis se hicieron por intención de tratar.
De los 390 pacientes, 196 recibieron metformina y 194 placebo, de los cuales 46 pacientes abandonaron (30 metformina, 16 placebo) por efectos adversos.
Comparando ambos grupos los del grupo de metformina tuvieron un 19% menos concentración de vitamina B12 (IC 95% −24% a −14%, P<0.001), un 5% menos concentración de folatos (CI 95% −10% a −0.4%, P = 0.033) y un 5% de incremento de homocisteína (CI 95% −1% a 11%, P = 0.091). Encontrándose deficiencia en 19 (9,9%) pacientes del grupo de metformina frente a 5 (2,7%) del placebo, siendo el riesgo de deficiencia de 7,2 puntos de porcentaje en el grupo de metformina, El NND (numero de pacientes necesario para producir una deficiencia) fue de 13,8 a los 4,3 años de ingerir metformina. Como apuntan en la discusión aunque el tema de la malabsorción de la vitamina B12 es modesto y conocido no se sabía si persistía en el tiempo, algo que sí ha demostrado este estudio. Esta deficiencia está asociada a incrementos en los niveles de homocisteína pero sin significación estadística. Con todo, tras este trabajo a mi no me queda claro si debemos estudiar los niveles de vitamina B12 en todos los diabéticos que toman metformina, y si debemos suplementarlos con esta vitamina cuando sus niveles bajan pero sin que tengan repercusión clínica (anemia)
Jolien de Jager,Adriaan Kooy, Philippe Lehert, Michiel G Wulffele, Jan van der Kolk, Danie¨l Bets,Joop Verburg, Ab J M Donker,Coen D A Stehouwer. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 2010;340:c2181
7 comentarios:
Javier Díez Este es un tema que viene de lejos, allá por los 70. La repercusión clinica de estos descensos, habitualmente moderados de B12, no está claro y en lo referente la neuropatía ¿se puede distinguir de la propia de la DM?. Pero parece evidente que se produce, pero no sabemos por que. Los Inhibidores de la bomba de protones que usamos de manera bastante indiscriminada de manerta crónica tambien lo pueden producir. ¿Dar suplementos cambia el pronóstico? Además hoy en España no disponemos de ningún fármaco con B12 por via oral que sería la ideal, pues que sepamos estos pacientes no tiene nimgun problema de absorción y la via parenteral en engorrosa y cara.
En el ciclo de investigación lo primero es detectar un posible problema y lo segundo ver si tenemos solucion eficaz y eficiente. Se cumple el primer paso, falta por demostrar el segundo. Faltaria otro ensayo clínoc tratando con B12 un grupo de dm con metformina y deficit de B12 y otro con placebo y ver si realmente el tratamiento produce beneficios clínicos. A falta de evidencias apliquemos el arte de la medicina que siempre es opinable. Tener en cuenta este aspecto y actuar clínicamente de forma individualizada. Evidentemente a pocos pacientes se les pedía B12 a partir de ahora a mas pacientes se les pedira. Y alguno se tratará aunque sea por vía parenteral. También nos queda la duda, suponiendo que es un déficit reversible (dosis dependiente) si reducir dosis y asociar otro ADO o cambiar de antidiabético...Saludos cordiales
Javier Díez: de acuerdo en la aplicación del sentido común a falta de otras evidencias. No parece que suplementar de manera sistemática con B12 mejor la neuropatia diabética http://jama.ama-assn.org/cgi/reprint/303/16/1603
, por otra parte el tratamiento que propondríamos es crónico y engorroso por lo que salvo deficit severo o alteraciones clinicas valorables no creo que en estos momentos podamos hacer una recomendacion sistemática. La via oral puede ser interesante. os envio este enlace al respecto. Pues a pesar de no estar comercializada la via oral si que podriamos usar la formulación magistral
http://www.acfp.ca/docs10/TFP19VitaminB12deficiency.pdf
Jose Manuel Millaruelo
Estoy siguiendo con interes el tema porque mi resi quiere hacer un estudio similar. Javier, la referencia que das del JAMA se refiere a "nefropatía", aunque no se que demonios tiene que ver la vitamina B con el riñon. Bueno, espero que, tambien en este usemos el sentido comun, como es el tono del blog.
Al parecer este es un tema que interesa y el artículo comentado ha sido difundido por multitud de medios sanitarios de comunicación. Algo que por otra parte me ha sorprendido, pues las conclusiones ya eran conocidas (salvo su persistencia en el tiempo), su resultados no son espectaculares si no más bien leves y se desconce realmente su repercusión. Con todo el butlletí groc se hace eco y muestra su parecer, no distinto al nuestro
http://w3.icf.uab.es/notibg/index.php/item/920
mateu seguí
hola a todos: me uno al comentario con "seny" (sentido común en catalán)de mateu y javier..... y por supuesto al del editorial del BMJ que recomienda mejorar los hábitos dietéticos de nuestros pacientes tratados con metformina en lugar de tratarla con suplementos. Hoy por hoy no hay ningún ensayo que demuestre que suplementar corrija el déficit y muchos menos que reduzca las posibles complicaciones clínicas de dicho déficit.
En cuanto a lo de determinar la B12 a los pacientes, seguro que a partir de ahora lo haremos más (ante cualquier sintoma extraño.....), pero no soy de la opinion de que haya que pedirla sistemáticamente. Hasta ahora yo solo la pedía ante clínica de neuropatía o demencia o de anemia, pero el déficit de B12 es frecuente en pacientes de edad avanzada y por tanto es difícil atribuirlo a la metformina. Si esta reducida y queremos corregirlo es preferible suplementar con B12 (una inyección al mes no es una carga, y los pacientes cumplen expectacularmente..pues todavía añoran la época de las inyecciones intramusculares) y por supuesto no suspender la metformina por sus demostrados beneficios en la DM2. Finalmente, un último comentario: en el estudio que comentamos (estudio HOME) el incremento del riesgo absoluto es del 7%, o sea que "no es para tanto" y no se acompaña de ningún trastorno clínico, es decir que la trascendencia o relevancia clínica del déficit está por demostrar. Para concluir vaya por delante nuestro lema (como siempre dice jose manuel millaruelo): debemos tratar personas y no enfermedades; y yo añado: y mucho menos trastornos bioquímicos de sentido incierto.
un abrazo a todos. manel
Javier Sangrós: El debate metformina-vit B12 me parece interesante por varios motivos:
1.-Personalmente no tengo la sensación de que el tratamiento con metformina sea especialmente problemático por sus efectos secundarios, si exceptuamos los problemas digestivos. No es extraño encontrar a algún paciente con diarreas, incluso personas que llevan muchos años con tratamiento.
2.- Como ya se ha comentado, no es un debate nuevo; pero no existe mucha bibliografía
3.- En un estudio caso-control se encontró una relación significativa entre el déficit de Vit B12 y la dosis y la duración del tratamiento con metformina. Cada gramo de metformina incrementaba la OR un 2,88 para desarrollar el déficit vitamínico y era el predictor más importante del déficit.
4.- En el estudio del BMJ la dosis de metformina, asociada a insulina, fue de 2550 mgrs x día . La dosis habitual en nuestro medio son dos comprimidos al día, 1700 mgrs, lo que reduciría probablemente los efectos secundarios.
5.- En www.druginfozone.nhs.uk o en www.tripansewers.org se afirma que la malabsorción de Vit B12 es reversible dejando la medicación (metformina ) entre 2 y 8 semanas y también con suplementos orales de calcio.
6.- Como clínicos deberíamos valorar los niveles de Vit B12 en vegetarianos, población geriátrica y cuando existen problemas hematológicos,neuropsiquiátricos o desórdenes cognitivos.
Un saludo. Javier
Publicar un comentario