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Los post más consultados en este 2015,excluyendo los post referidos a comentarios de las Guías de Práctica Clínica o los Consensos

*****viernes, 16 de enero de 2015

¿Siguen las sulfonilureas siendo útiles y seguras en el tratamiento del paciente con diabetes tipo 2?

¿Pueden utilizarse las sulfonilureas (SU) como primera opción en el tratamiento oral (ADO) del paciente con diabetes tipo 2 (DM2) en asociación con la metformina (MET)?. Es la cuestión que desarrolla los dos artículos que publicados en Diabetes Care comentamos, y al hilo de la irrupción de  nuevos ADO, que aun no siendo más potentes, tienen menos efectos secundarios a priori.
Las SU son fármacos clásicos que se encuentran entre nosotros desde 1950 y que han sido durante décadas los primeros fármacos de elección en los pacientes con DM2  hasta que la  MET los desplazó como ADO de primera intención. Las SU y los nuevos fármacos, sin embargo, se encuentran como opción cuando la MET no se tolera o está contraindicada, y fundamentalmente en el segundo escalón cuando la MET no alcanza el control metabólico.
Los nuevos fármacos han irrumpido fundamentalmente por presentar un comportamiento cardiovascular mejor que las SU, sin embargo en adicción a la MET aún hoy no se sabe a ciencia cierta cuál es la mejor opción. Con todo se predica no utilizar las SU solas o asociadas a la MET por razones de seguridad a corto y largo plazo (hipoglucemias).
Pero, ¿realmente la utilización de SU se asocia a eventos cardiovasculares (ECV) graves?. Señalan que la hipoglucemia grave se da en 1 de cada 100 pacientes tratados con SU, bastante menos que el 1 de cada 10 tratados con insulina (INS) y de 1 cada 2000 tratados con MET. En el clásico UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) la frecuencia de hipoglucemias graves con SU fue de 0,5%. En concreto, los datos que manejan dan un 11% de hipoglucemias en la ya retirada clorpropamida, y de un 17,7% en la no aconsejable glibenclamida (glyburide en América) por año. En el Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) el 30% de los individuos del brazo de glibenclamida tuvieron síntomas de hipoglucemia leve durante los 5 años del estudio, aunque solo el 0,6% tuvieron alguna experiencia de hipoglucemia grave. Sin embargo, no todas las SU se asocian a hipoglucemias. La glibenclamida sería la que tendría más hipoglucemias en comparación con el resto de SU (incluidas la glipizida y la glimepirida). A su vez, la glibenclamida, en un metaanálisis, se asoció a un 1,44 mayor riesgo de hipoglucemias en general y 4,69 veces de incremento de hipoglucemias graves que el resto de SU. El riesgo de hipoglucemias está relacionado por lo general con la coexistencia de insuficiencia renal crónica o una edad avanzada del paciente, y como causas suelen señalarse a la mala nutrición o a la pérdida de alguna comida a lo largo del día.
La relación entre las SU y los ECV data de los años 1970 con la tolbutamida. Sin embargo, la acción directa de precondicionamiento cardíaco de las SU como causa de ECV se ha mostrado in vitro en la glibenclamida, pero no suficientemente en la glimepirida o la glipizida. La afinidad de estas dos SU por los canales ATP de potasio de los miocitos cardíacos sería menor que la que tendría la glibenclamida.
Con todo, el UKPDS mostró una reducción no significativa del 16% en los infartos de miocardio (IAM) en el brazo intensivo con SU (glibenclamida). El ADOPT, por su parte, fracasó también en mostrar que el brazo de glibenclamida se asociaba a mayores ECV. El Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in Type 2 Diabetes (BARI 2D) no encontró tampoco diferencias en mortalidad cardiovascular (MCV) entre el grupo con ISN y SU.
Estudios retrospectivos basados en ingresos hospitalarios por IAM tampoco muestran mayor mortalidad en aquellos que toman SU en el momento del ingreso. Así como tampoco existen evidencias de que aumenten las tasas de insuficiencia cardíaca (ICC). Otro efecto secundario indeseable de las SU a tener en cuenta sería la ganancia ponderal que producen. Según algún estudio se cuantificaría en 3,5 kg, frente a 1,9-2,6 kg de las GTZ en comparación con la MET y de 2,4 kg cuando se añade a la MET.
En cuanto a la potencia de las SU, según un metaanálisis tendrían una potencia en la reducción de la HbA1c del 1,5% frente a placebo, y según 4 estudios sería del 1,6% cuando se añade a MET o glitazonas (GTZ). En el ADOPT al compararla con MET o GTZ (rosiglitazona) tuvo mayor potencia que estas a los 6 meses.
En el ensayo con liraglutide, el  Liraglutide Effect and Action in Diabetes 2 (LEAD 2) la glimepirida fue tan efectiva como ésta en la reducción de la HbA1c. Siendo además tan efectivas como los inhibidores DPP-4 cuando se añaden a la MET a un precio netamente inferior.
 La ventaja de las SU (la glibenclamida, en concreto), además, es que permiten reducciones rápidas de la HbA1c y tratamientos más agresivos, especialmente útiles en DM2 jóvenes recién diagnosticados.
En conclusión, según estos documentos, las SU son fármacos bien tolerados, seguros pues llevamos 60 años utilizándolos, con una cierta tendencia al aumento ponderal y un bajo/moderado riesgo absoluto de hipoglucemia . La realidad es que ningún ADO está libre de efectos secundarios y las SU, aun presentándolos, son leves. Se recomienda evitar la glibenclamida y utilizar preponderantemente a la glipizida o a la glimepirida, pues son más seguras. Se deberían evitar las SU  en pacientes ancianos por las posibles secuelas derivadas de las hipoglucemias clínicas o subclínicas:
Conviene leerse ambos artículos pues son muchos datos a favor y en contra, y que cada uno se haga su propia opinión.

Genuth S1. Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? No, It's Time to Move On!. Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):170-5. doi: 10.2337/dc14-0565.

Abrahamson MJ. Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? Yes, They Continue to Serve Us Well!
Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):166-9. doi: 10.2337/dc14-1945.

*******viernes, 6 de marzo de 2015

La glimepirida en asociación con metformina, una buena alternativa en el segundo nivel terapéutico

Una vez conocidos la efectividad y los efectos secundarios de un fármaco el siguiente paso es hacer estudios de no inferioridad comparándolo con otros fármacos que hasta el momento se han estado utilizando. En el caso de los nuevos antidiabéticos orales (ADO) la mayoría, por no decir todos, han sido comparados con la metformina (MET) y las sulfonilureas (SU) más habituales en el primer nivel. También existen aquellos que comparan los nuevos ADO en combinación con la MET y las SU.
En este nivel la disyuntiva en la actualidad se encuentran entre distintas familias de SU, en este post traemos a colación un metaanálisis que relaciona los inhibidores de la dipeptilpeptidasa 4 (iDPP4) con una sulfonilurea de segunda generación (glimepirida). Se estudia esta comparación, pues los efectos secundarios de todas las  SU no son iguales, de modo que la glimepirida sería una de las SU  más recientes y seguras, y que podría hacer variar la opinión que se tienen de éstas cuando se las compara con los iDPP4, fármacos de escasos efectos secundarios.
El objetivo de esta revisión sistemática es, por tanto, comparar la efectividad y la seguridad de la glimepirida frente a los iDPP4 cuando se utilizan conjuntamente con la MET en el segundo nivel de tratamiento.
Para ello, se identificaron ensayos clínicos aleatorizados o quasi aleatorizados en Medline
 hasta diciembre del 2013 y en la Cochrane Library database. Estudios con un seguimiento de al menos 12 semanas que evaluaran las variables de efectividad y seguridad en individuos mayores de 18 años con el diagnostico de diabetes tipo 2 (DM2) y un tratamiento con una dosis de  MET estable de al menos 3 meses previos y una HbA1C superior a  6,5%. Dentro los iDPP4 se incluyeron a la alogliptina, la linagliptina, la saxagliptina, la sitagliptina o la vildagliptina asociadas a la MET. Inicialmente se identificaron 53 referencias, tras lo que 14 articulos fueron los seleccionados, y solo nueve en un inicio y cuatro al final, cumplieron los criterios de selección.
Según éste el grupo de la glimepirida tuvo mejores resultados en las variables de efectividad (proporción de pacientes que alcanzaron HbA1c inferiores al 7%, reducción de la glucemia basal, tratamiento de rescate…) que  los iDPP4. En cuanto a la seguridad las diferencias fueron pequeñas (no ≥ 5%) y  se encontraron –como no podría ser de otra manera- con las hipoglucemias, que supusieron un 1,2% más casos graves en la glimepirida, con o sin interrupción del tratamiento, que los iDPP4. La mortalidad por su parte no mostró diferencias entre los grupos al tiempo que las diferencias ponderales entre los grupos (2,1 kg) no fueron clínicamente relevantes, algo que contrasta con estudios anteriores. El número de pacientes que interrumpieron el tratamiento por los efectos adversos fue del 7,3% en la glimepirida y de 5,2% con los iDPP4.
Concluyen, que la glimepirida en asociación con la MET tiene más efectividad que esta última con iDPP4, al tiempo que existirían pequeñas diferencias en los efectos adversos debidos a las hipoglucemias. El 98% de los pacientes con glimepirida estuvieron libres de hipoglucemias graves.
Por su precio y efectividad la glimepirida junto con la MET sería una asociación más coste-efectiva que la asociación con iDPP4  a utilizar en el segundo nivel de tratamiento. La pequeña diferencia en hipoglucemias graves solo obligaría a un control más estricto en ciertos pacientes.

Amate J1, Lopez-Cuadrado T, Almendro N, Bouza C, Saz-Parkinson Z, Rivas-Ruiz R, Gonzalez-Canudas J. Effectiveness and safety of glimepiride and iDPP4, associated with metformin in second line pharmacotherapy of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Int J Clin Pract. 2015 Mar;69(3):292-304. doi: 10.1111/ijcp.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25683794

*******miércoles, 8 de abril de 2015

Las estatinas en las personas mayores

Es un hecho que la mayoría de pacientes ancianos ingieren estatinas. Unos por prevención secundaria, al tener antecedentes de enfermedad cardio o cerebrovascular y otros en prevención primaria, fuera por tener un riesgo cardiovascular elevado o una diabetes tipo 2  iniciada tiempo atrás. Estos tratamientos son pues arrastrados en el tiempo sin que tengan un límite. Sin embargo, por encima de ciertas edades los argumentos que llevaron a su prescripción cambian pues no son útiles en general las tablas de riesgo cardiovascular, y estos fármacos pueden aumentar el riesgo de efectos secundarios.
Traemos aquí un artículo de revisión publicado el año pasado que aborda esta cuestión y un estudio reciente sobre la utilización de estos fármacos en pacientes con una esperanza de vida reducida.
El problema que se plantea es no existen estudios específicos, y la conclusiones en general parten de subgrupos de personas mayores de estudios donde estos segmentos de edad tiene poca presencia. En este aspecto, existen discrepancias entre el estudio CORONA (2064 mayores de 75 años, con rosuvastatina)  que no mostró mejorías en los objetivos primarios (si en la reducción del número de hospitalizaciones por causas cardiovasculares) y el Heart Protection Study (HPS) (5806 de al menos 70 años, con simvastatina) y el PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER, 5804 entre 70-82 años, con pravastatina) si que encontraron diferencias en mortalidad por cualquier causa(MCC) (solo en HPS), y cardiovascular (HPS, PROSPER). Con número de pacientes necesarios para tratar (NNT) en MCC por ejemplo en el HPS que fue del 57 pero con un intervalo entre 37 y 125. En cuanto a la reducción de eventos cardiovasculares (ECV) no se confirmó en un metaanálisis de Roberts CG et al diseñado al respecto en personas mayores de 60 años (51.351), aunque solo el 12% eran mayores de 70 años, mostró que éstas reducían la MCC un 15% (IC 95% 7-22%), la mortalidad por enfermedad coronaria un 23% (IC 95% 15-29%), el infarto de miocardio un 26% (IC 95% 22-30%), y el accidente vásculo-cerebral un 24% (10-35%).
En cuanto al RCV en personas mayores, la Guía de Práctica Clínica (GPC) del American College of Cardiology /American Heart Association (2013) dejó clara la falta de evidencias en este sentido, aunque podrían ser útiles ecuaciones realizadas a partir de grandes cohortes al respecto o que exista algún método de cálculo, como  el promovido por National Vascular Disease Prevention Alliance (NVDPA), que utilizando la ecuación de Framingham y según abordaje de coste-efectividad señale que un riesgo ≥ 15% de ECV a los 5 años sea suficiente para prescribir estos fármacos. Con todo, no es un asunto cerrado, y generalmente la prescripción se basa en criterios de riesgo/beneficios, de esperanza de vida, de comorbilidad,  de calidad de vida y de preferencias personales. Y es que el tema no acaba ahí, cuando es conocida la paradoja del RCV en personas mayores en las que un colesterol alto se relaciona con mayor supervivencia que el mismo en personas más jóvenes. O sea que el significado a nivel de RCV no sería el mismo.
Y esto nos lleva al tema de la prescripción de estatinas cuando la esperanza de vida es corta, pues se entiende que el posible beneficio que éstas pueden reportar empieza a partir de los  12 meses de utilizarse. En este aspecto, comentamos un estudio multicéntrico reciente, con grupo paralelo, pero no ciego, sobre individuos adultos con una esperanza de vida estimada entre un mes y un año de vida en tratamiento con estatinas de más de 3 meses tanto en prevención primaria como secundaria sin enfermedad cardiovascular activa en ese momento. Se evaluó la supervivencia, fallecimiento, eventos cardiovasculares, calidad de vida (QOL), síntomas, número de otros fármacos prescritos y el ahorro económico generado.
De un total de 381 pacientes incluidos, 189 fueron aleatorizados a abandonar las estatinas y 192 a continuar con ellas. La media de edad de los pacientes fue de 74,1 (±11,6 años), el 48,8% tenían cáncer y el 22% alteración cognitiva. Los resultados fueron que no hubo diferencias entre las defunciones de un grupo frente a otro a los 60 días (23,8% frente a 20,3%; IC 90% -3,5 a 10,5%; p  0,36). La QOL fue ligeramente mejor en el grupo de abandonó el tratamiento con estatinas (media de puntuación de la escala McGill QOL  7,11 frente a 6,85; p 0,04). En cuanto a los eventos cardiovasculares hubo pocas diferencias (13 en el grupo sin estatinas y 11 en el grupo con ellas).
Según este estudio, interrumpir la medicación con estatinas en estas condiciones es seguro e incluso puede asociarse con mejoras en la calidad de vida.
La polémica sigue abierta.

Noaman S1, Ibrahim JE2, Grenfell R3. Prescribing statins for cardiovascular disease prevention in the old: an absence of evidence and an absence of guidelines. Heart Lung Circ. 2014 Jul;23(7):619-24. doi: 10.1016/j.hlc.2014.03.002. Epub 2014 Mar 12.

 Kutner  JS, Blatchford  PJ, Taylor  DH,  et al.  Safety and benefit of discontinuing statin therapy in the setting of advanced, life-limiting illness: a randomized clinical trial [published online March 23, 2015]. JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2015.0289

Heart Protection Study Collaborative G. The effects of cholesterol lowering with simvastatin on cause-specific mortality and on cancer incidence in 20,536 high-risk people: a randomised placebo-controlled trial [ISRCTN48489393]. BMC Med 2005;3:6.

Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Bohm M, Cleland JG, Cornel JH, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007;357(22):2248–61.

 Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360(9346): 1623–30.

 Roberts CG, Guallar E, Rodriguez A. Efficacy and safety of statin monotherapy in older adults: a meta-analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007;62(8):879–87.


******jueves, 21 de mayo de 2015

Se estudia la posible relación entre la cetoacidosis diabética y el consumo de inhibidores SGLT-2

La Food and Drug Administration (FDA) acaba de advertir el posible riesgo de cetoacidosis diabética asociado a la utilización de las tres inhibidores de los cotransportadores -2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2) comercializados: la dapagliflozina, la canagliflozina y la más reciente en nuestro país la empaglifozina.  Los datos que posee este organismo le instan a investigar si estos fármacos podrían elevar los niveles de ácidos en la sangre hasta un punto de poder ser peligrosos y tener que advertir de estos riesgos a los consumidores.
Al menos dos  pequeños estudios al respecto fueron presentados en la reunión anual de los American Association of Clinical Endocrinologists, y según la base de datos de la FDA entre marzo del 2013 y junio del 2014 se detectaron 20 casos de cetoacidosis, la mayoría de ellos en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). La mayoría de ellos requirieron ingreso.
De modo que ante la sospecha se recomienda evaluar a los pacientes que ingieran estas sustancias ante la posible aparición de síntomas relacionados con esta complicación aguda para suspender la ingesta y tratar esta complicación. Los síntomas que harían sospechar de la cetoacidosis diabética serían: alteración o dificultad respiratoria, náuseas, vómitos, dolor abdominal, confusión, astenia no explicada o somnolencia.
Por todo ello, estaríamos delante de sospechas fundadas pero sin evidencias importantes que permitan hacer una alerta general. Como norma general,  se recomendaría empezar con dosis bajas, evitar prescribirlo en pacientes con problemas renales o ancianos, hacerlo en pacientes bien hidratados y que estén controlados analíticamente.  Cabría ser muy prudentes en los casos de enfermedades intercurrentes (infecciones, traumatismos, deshidratación, pérdida de peso, reducción de las dosis de insulina, alcoholismo…) en las que ya de por sí el riesgo de acidosis está aumentado.

Parker Brown .Three Diabetes Drugs Linked to Ketoacidosis, FDA Warns. FDA targets SGLT2 inhibitors canagliflozin, dapagliflozin, and empagliflozin.  MedPage Today

FDA Drug Safety Communication: FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood


*****domingo, 14 de junio de 2015

La sitagliptina se desmarca de la tendencia en hospitalización por  insuficiencia cardíaca en el Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)

El tema de la seguridad cardiovascular de los inhibidores de la dipeptidyl peptidase 4 ( inh DPP-4) lo hemos hablado en diversas ocasiones y recientemente a la sazón de una alerta de la  U.S. Food and Drug Administration con respecto a la  Saxagliptina y la Alogliptina que obligaba al cambio en el etiquetado de ambos productos en EEUU.
Con respecto a la primera molécula ya vimos como en el SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) con 16.492 pacientes con DM2, esta molécula mostró que no era inferior al placebo en eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo cardiovascular, pero se detectaron más   ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) (3,5% vs. 2,8%; HR 1.27; IC 95% 1,07 -1,51; P = 0,007). En una revisión posterior  se encontró un aumento significativo de la mortalidad por cualquier causa (MCC). En la segunda molécula, el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE), la alogliptina en individuos que habían padecido un síndrome coronario agudo reciente, se encontró un HR del 0,96 (límite superior del IC 95%,  1,16;  P inferior a 0,001 para no inferioridad) para el objetivo primario sin otras repercusiones. En este estudio inicialmente el riesgo de IC quedó en interrogante. En una revisión posterior de la FDA se encontraron a 89 pacientes del grupo placebo frente a 106 del grupo de alogliptina que tuvieron un primer episodio de hospitalización por este motivo HR 1,19 (IC 95%, 0,90 – 1,58). Metaanálisis al respecto, que hemos comentado, señalan un riesgo de hospitalización por IC en este tipo de sustancias entre el 24-25%.
Como señalamos, estos estudios eran los primeros concluidos a instancias de la FDA, pero que existían otros en curso con el mismo propósito, como el de la sitagliptina que se tenía que presentar este junio en la reunión anual del ADA, el  “Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). Este estudio evaluó a largo plazo la seguridad cardiovascular de añadir sitagliptina a un tratamiento convencional, frente a mantener un tratamiento habitual en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida.
Se trata de un ECA realizado en 673 lugares distintos de 38 países por la Duke Clinical Research Institute (DCRI), la University of Oxford Diabetes Trials Unit  (DTU) en colaboración con el laboratorio investigador (Merck Sharp & Dohme).  La población sujeto de estudio fueron pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con enfermedad cardiovascular establecida y con al menos 50 años de edad y con HbA1c entre 6,5 y 8,0%, tratados con uno o dos fármacos antidiabéticos (fueran metformina, pioglitazona o sulfonilurea). Fueron aleatorizados a recibir sitagliptina a dosis de 100 mg diario (o 50 mg si el filtrado glomerular estaba entre 30-50 ml/minuto/1,73 m2), o placebo. Los niveles de HbA1c se midieron localmente a los 4 y 8 meses y tras ello anualmente. El objetivo primario fue la confirmación de un evento cardiovascular, fuera muerte cardiovascular, IAM, AVC u hospitalización por angina inestable. Con ello, se evaluó la hipótesis de no inferioridad para determinar si el hazard ratio (HR) del riesgo del objetivo primario cardiovascular no excedía del 1,3 en el grupo de sitagliptina frente al grupo control, en un análisis por intención de tratar.
Se reclutaron  a 14.735 pacientes entre 2008  y 2012, de los que 14.671 fueron aleatorizados en 7332 a recibir sitagliptina y 7339 placebo. El estudio se concluyó en marzo del 2015  tras alcanzar la cifra de 1300 pacientes con el objetivo primario cumplido (seguimiento medio de 3,0 años). La HbA1c media fue de 7,2±0,5%, con una diferencia del -0,29% entre el grupo de sitagliptina frente a placebo.
Globalmente el objetivo primario se manifestó en 839 pacientes del grupo de sitagliptina (11,4% o 4,06 por 100 personas y año) y en 851 pacientes del grupo placebo (11.6% o 4,17  por 100 personas y año). Con ello se determinó que la sitagliptina no fue inferior al placebo en el objetivo primario cardiovascular, HR 0,98 (IC 95% 0,88 -1,09; p inferior a 0,001).
Las tasas de hospitalización por IC no difirieron entre los dos grupos (228 casos en el grupo de sitaglipina frente a 229 en el del placebo)  HR 1,00 (IC 95% 0,83-1,20; p=0,98). De la misma forma que no hubo diferencias entre las tasas de pancreatitis agudas entre los grupos (p=0,07) o de cáncer pancreático  (p=0,32).
Este estudio ha supuesto un espaldarazo, por ahora, a esta molécula de la que se esperaba tendría tasas de ICC parecidas a sus homónimas de grupo, máxime cuando la población seleccionada ya presentaba antecedentes cardiovasculares.

Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al; TECOS Study Group.  Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 8. [Epub ahead of print]

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print] 

White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; the EXAMINE Investigators.  Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print] -

*****Viernes, 19 de junio de 2015

Recomendaciones para el manejo de la diabetes durante el Ramadán

En alguna ocasión hemos hablado de la persona con diabetes tipo 2 (DM2) musulmana en el Ramadán.  Suele tratarse como un apartado en las Guías de Práctica Clínica y en las recomendaciones de los estándares de American Diabetes Association (ADA) de cada año. Hoy traemos aquí unas recomendaciones actualizadas sobre lo que se ha ido publicando al respeto con la introducción de nuevas familias farmacológicas hasta el momento, o en los cambios producidos en aspectos educativos o dietéticos… que se han ido produciendo.
Este mes de ayuno supone, al margen de los inconvenientes, una ventaja en el musulmán con DM2 por la obligada toma de conciencia sobre la propia enfermedad, sobre los aspectos del autocontrol, de la dieta, de la ingesta de líquidos, sobre los cambios en la medicación;  y de toma de conciencia, a su vez,  sobre los demás que con esta enfermedad les rodean.
Por ello, es prioritario estratificar previamente el posible riesgo de hipoglucemia y de complicaciones durante este período de ayuno. Con los pacientes con alto riesgo de hipoglucemia o con múltiples complicaciones se debe ser especialmente cuidadoso y se debe planificar antes de su inicio, ajustar el tratamiento y extremar los controles glucémicos.
En este aspecto es importante valorar  que dentro de la utilización de fármacos antidiabéticos además de  ser útiles en el control de la glucemia (potencia), que durante el ayuno no generen riesgos de hipoglucemias. Así las sulfonilureas (SU) aún siendo muy utilizadas en el Ramadán son causa de hipoglucemia en diferente grado según la molécula (evitar la glibenclamida) y la coexistencia de alteraciones renales (ajustar las dosis) o la existencia de comorbilidad. Sin embargo, un estudio reciente el STEADFAST que compara la vildagliptina con la gliclazida añadido a la metformina (MET) no encontró diferencia en la potencia (HbA1c) ni en la frecuencia de hipoglucemias, de ahí que no todas las SU son iguales.
La MET sería el medicamento indicado en esta situación pues es potente (reducciones de entre 1-2% de la HbA1c) con bajo riesgo de hipoglucemias, aunque los estudios realizados en el Ramadán son más bien escasos.
Los inhibidores de las α-Glucosidasas son muy populares durante el Ramadan, pues tienen bajo nivel de hipoglucemias, aunque su potencia es limitada. Las glitazonas (GTZ), como la pioglitazona, son fármacos potentes (1-2% de la HbA1c) al tiempo que tienen un bajo potencial de hipoglucemias, sin embargo precisan iniciarse varias semanas antes del Ramadán, pues su acción no es inmediata. Los inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4 ( inh DPP4) son seguros y con bajo riesgo de hipoglucemia si se utilizan en monoterapia; sin embargo con el grupo de los análogos de los  agonistas de los receptores glucagon-like peptide 1 (GLP-1) hay pocos estudios realizados en el Ramadán.
Los últimos fármacos incorporados, los inhibidores de los trasportadores de la bomba sodio-glucosa renal (inh SGLT-2) tienen un buen comportamiento en el control de la glucemia y de la HbA1c con bajo riesgo de hipoglucemia, sin embargo, en su prescripción hay que ser cautos si existe riesgo de deshidratación, valorando la edad (ancianos),  el clima (caluroso) o la actividad laboral (trabajos pesados); así como  el preocupante riesgo cetoacidosis, como recientemente ha declarado la Food and Drug Administration (FDA), y que ya comentamos.
En el caso de tratamiento con insulina (INS) hay que prevenir las hipoglucemias en el período de ayuno, de ahí que la utilización de insulinas basales (glargina o detemir) o análogos rápidos (lispro, aspart o glulisina) en la ingesta serían preferibles a las insulinas rápidas humanas o las insulinas intermedias (NPH) en el Ramadán. Las insulinas premezclada tienen mayor riesgo de hipoglucemia que las insulinas basales, aunque extremando los controles podrían utilizarse.
Las bombas de insulina también son una buena opción tanto para individuos con DM1 como con DM2 en el Ramadán aunque precisan ser ajustadas durante el día. En este aspecto la monitorización continua de la glucosa (MCG) es muy útil para conocer las concentraciones de glucosa, aunque faltan estudios realizados en el Ramadán.
Un buen documento, actualizado y de acceso libre.

Ibrahim M, Abu Al Magd M, Annabi FA, et al on behalf of the International Group for Diabetes and Ramadan (IGDR). Recommendations for management of diabetes during Ramadan: update 2015. BMJ Open Diabetes Research and Care 2015;3: e000108. doi:10.1136/bmjdrc-2015-000108


*****domingo, 26 de julio de 2015

El consumo habitual de refrescos con azúcar está asociado con la diabetes tipo 2

Sobre los refrescos y el consumo de fructosa hemos hablado en otras ocasiones. Esta costumbre por la que se ingiere azúcar (sacarosa) al tiempo que bebemos líquido para aplacar la sed es un comportamiento  nocivo para nuestra salud, como han mostrado multitud de estudios. Así, se le ha relacionado directamente con la obesidad, la hipertensión arterial y con el desarrollo de la diabetes tipo 2 (DM2). Un estudio en base a un modelo ecométrico y trasversal, que comentamos (Basu S et al), mostró como  el nivel de exposición al azúcar se correlacionó significativamente con  la prevalencia de la DM2 a nivel mundial, de tal suerte que cambios en el aumento o disminución de disponibilidad de azúcar se correlaciona significativamente con las tasas de prevalencia de DM2, independientemente de otros factores que concurran. Otros metaanálisis sobre cohortes (Malik VS et al) han apoyado esta observación al tiempo que estudios prospectivos, uno de ellos realizado el área de salud (Menorca), y que comentamos, la han relacionado significativamente con el síndrome metabólico (Perez Pozo et al, Malik VS et al).
Este segundo punto, sin embargo, el tema no está del todo cerrado, pues los estudios son escasos y los sesgos introducidos difíciles de evitar,  por lo que hemos traído a colación este metaanálisis. En éste, se intenta diferenciar entre la obesidad y la DM2, y entre la ingesta de refrescos producidos con jarabe de fructosa (artificiales) o aquellos que son solo zumos de frutas.  Y es que los individuos obesos suelen consumir mayor cantidad de refrescos con azúcar que aquellos delgados.
En salud pública es interesante evaluar las intervenciones que se están realizando sobre la reducción del consumo de azúcar en la población, al tiempo que faltan estudios prospectivos que midan el impacto del consumo de estas bebidas en el desarrollo de la DM2.
Esta revisión sistemática y metaanálisis sobre estudios prospectivos estudia si el consumo habitual o no de bebidas azucaradas, sean artificiales (refrescos) o naturales (zumos), podrían estar asociadas con la incidencia de la DM2 y todo ello ajustándolo con la adiposidad, al tiempo que estiman la fracción atribuible del riesgo de presentar una DM2 a los 10 años en poblaciones de EEUU y UK.
Siguiendo una metodología basada en los postulados de PRISMA se identificaron estudios en bases de datos médicas PubMed, Embase, Ovid, and Web of Knowledge  entre 31 de mayo del 2013 y 10 de febrero del 2014, que incluyeran todo tipo de refrescos, y que tuvieran un diseño prospectivo. En concreto se estudiaron 17 cohortes o 38.253 casos (10126754 personas/año). Los participantes fueron mayores de 18 años y el seguimiento de al menos dos años para poder determinar la media en la incidencia de la DM2. La fracción atribuible poblacional se estimó a partir de encuestas poblacionales de EEUU entre 2009-10, incluyendo a 4729 individuos que representaban a 189,1 millones de adultos sin DM2 en EEUU, y a 1932 individuos de UK entre 2008-12 que representaban a 44,7 millones de personas. Se  aplicó una metodología basada en un metaanálisis de efectos aleatorios y un análisis de la encuesta según la fracción atribuible poblacional asociada con el consumo de refrescos edulcorados con azúcar.
Según esto un alto consumo de azúcar debido a la ingesta de refrescos edulcorados estuvo asociado con una alta incidencia de DM2, un 18% mayor riesgo por cada consumo diario (IC 95% 9-28%, I2 por heterogeneidad de los estudios del 89%) y un  13% (IC 95% 6-21%, I2= 79%), fuera antes o después de haberse ajustado el análisis por la adiposidad.
Si se analizaba según consumo de bebidas refrescantes con azúcar añadido, el porcentaje de riesgo fue del 25% (IC 95% 18-33%, I2= 70%) y del 8% (IC 95% 2-15%, I2=64%), respectivamente. Y por zumos de fruta, 5% (IC 95% −1 a 11%, I2=58%) y del 7% (IC 95% 1-14%, I2=51%) en cada uno.
Según se asumiera la fracción poblacional atribuible, de 20,9 millones de pacientes con DM2 estimados durante 10 años en EEUU (tasa absoluta del 11,0%), 1,8 millones podrían ser atribuidos al consumo de bebidas refrescantes azucaradas (fracción poblacional atribuible del 8,7%, IC 95% 3,9-12,9%), y de los 2.6 millones de eventos DM2 estimados en UK (tasa absoluta del 5,8%) 79.000 podrían ser atribuidos al consumo de bebidas azucaradas (fracción poblacional atribuible del 3,6%, IC 95% 1,7-5,6%)
Concluyen que el consumo habitual de bebidas edulcoradas con azúcar está asociado con un aumento en la incidencia de DM2 y todo ello independientemente de la adiposidad.

-Imamura F1, O'Connor L2, Ye Z, Mursu J3, Hayashino Y4, Bhupathiraju SN, Forouhi NG.
Consumption of sugar sweetened beverages, artificially sweetened beverages, and fruit juice and incidence of type 2 diabetes: systematic review, meta-analysis, and estimation of population attributable fraction. BMJ. 2015 Jul 21;351:h3576. doi: 10.1136/bmj.h3576.

--Basu S, Yoffe P, Hills N, Lustig RH (2013) The Relationship of Sugar to Population-Level Diabetes Prevalence: An Econometric Analysis of Repeated Cross-Sectional Data. PLoS ONE 8(2): e57873. doi:10.1371/journal.pone.0057873

-Malik VS, Popkin BM, Bray GA, Després JP, Willett WC, Hu FB. Sugar-sweetened beverages and risk of metabolic syndrome and type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care. 2010 Nov;33(11):2477-83. doi: 10.2337/dc10-1079. Epub 2010 Aug 6.

--Perez-Pozo SE, Schold J, Nakagawa T,Sanchez-Lozada LG, Johnson RJ, Lillo JL. Excessive fructose intake induces the features of metabolic syndrome in healthy adult men: role of uric acid in the hypertensive response. Int J Obes (Lond) 2010; 34:454–461


*****martes, 4 de agosto de 2015
Los programas comunitarios basados en dieta y ejercicio son coste-efectivos para reducir la diabetes tipo 2

En el mes anterior el Ann Intern Med publicó una actualización de la Community Preventive Services Task Force (Task Force) sobre la recomendación de  realizar programas comunitarios que incluyan  a la dieta combinado con el ejercicio físico con el fin de reducir el riesgo de debut de la diabetes tipo 2 (DM2) en individuos de alto riesgo.
La  Task Force recomienda a los sistemas sanitarios y comunitarios proveer de consejos y apoyo institucional a largo plazo a aquellos individuos con un riesgo incrementado de debutar como DM2. Estas prácticas, apuntan, son además coste-efectivas.
Esta revisión se ha hecho a partir de 53 estudios que corresponden a 66 programas ad hoc con el propósito de evaluar los beneficios, daños y la eficiencia de aplicar consejos en dieta, ejercicio y control de peso a partir de programas aplicados en el ámbito de la atención primaria (AP) en adultos y adolescentes con riesgo aumentado de debutar como DM2. Según estos, la implementación de programas que incluyan intervenciones sobre la dieta y el ejercicio físico son efectivos en la mejora de los factores de riesgo cardio-metabólico (peso, glucemia, presión arterial, y niveles lipídicos), en la reversión a la normoglucemia y en la reducción de la incidencia de la DM2 en personas de riesgo.
Según los estudios aquellos programas que permiten alcanzar una pérdida de peso del 2,5% al año generan una reducción del riesgo de presentar una DM2 del 60% a los 6 años, con alrededor de la mitad de los pacientes que vuelven a los niveles normales de glucemia.
 A su vez la  Task Force publicó una evaluación económica del mismo llegando a la conclusión que la intervención conjunta con ambas actividades es más económica cuando dichos programas se utilizan desde el ámbito de la AP o de la comunidad. El coste medio por año de vida ganado ajustado por calidad según estos sería de 1819 $.
Sumario de las recomendaciones en;
www.thecommunityguide.org/diabetes/combineddietandpa.html
El documento está en abierto y se adjunta una editorial al respecto.

Pronk NP, Remington PL, on behalf of the Community Preventive Services Task Force. Combined Diet and Physical Activity Promotion Programs for Prevention of Diabetes: Community Preventive Services Task Force Recommendation Statement.
Ann Intern Med. 2015 Jul 14. doi: 10.7326/M15-1029. [Epub ahead of print]

Ackermann RT. Diabetes Prevention at the Tipping Point: Aligning Clinical and Public Health Recommendations. Ann Intern Med. 2015 Jul 14. doi: 10.7326/M15-1563. [Epub ahead of print]


*******viernes, 14 de agosto de 2015
La disfunción eréctil en edades medias de la vida se asociaría con la diabetes no diagnosticada en el varón

Dentro de los factores predictores de enfermedad cardiovascular (ECV) existen aquellos no del todo conocidos. Dentro del marco de la arteriosclerosis subclínica existirían situaciones que aún relacionándose con otras patologías pudieran estar relacionadas con los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) clásicos, sea la hipertensión arterial (HTA), la hipercolesterolemia o la diabetes tipo 2 (DM2) no diagnosticada. No hace mucho que se ha sugerido que la disfunción eréctil (DE) pudiera ser un factor de ECV. La DE, por su frecuencia en nuestras consultas sería un campo abonado para hacer actividades en la prevención de la ECV en el varón. Sin embargo, no existen excesivas evidencias que relacionen ésta con los FRCV correspondientes al síndrome cardio-metabólico.
El estudio que comentamos estudia la asociación entre la HTA, la hipercolesterolemia y la DM2 no diagnosticadas con la DE, en una muestra representativa de individuos varones .
Se trata de otro análisis del conocido National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) americano realizado en ciclos de dos años, los datos provienen de los años  2001-2002 y 2003-2004. La cuestión que plantearon a los varones fue: “Muchos hombres tiene problemas con sus relaciones sexuales. ¿Cómo describiría su capacidad para obtener  y mantener la erección adecuada con la que mantener una relación sexual satisfactoria?”. Una pregunta que fue validada previamente  con el diagnóstico de  DE y que se ha utilizado en otros estudios.  Las respuestas utilizadas fueron: “nunca no soy capaz” ,”a veces soy capaz”, que indicarían la DE, y aquellas como “generalmente lo consigo” o “siempre soy capaz” que indicarían una función eréctil normal. Se determinó, al mismo tiempo  la presencia de FRCV, tratamientos previos…
De 21.161 encuestas del NHANES entre 2001-2004, se estudiaron a 4.519 varones de 20 o más años de edad  que habían completado la entrevista y el examen físico. Dentro del análisis por regresión multivariante se estudió además la interacción entre la DE y la edad.
Se evaluó la asociación entre la DE y la HTA no diagnosticada en 2.224 varones, en hipercolesterolemia no diagnosticada a 2.287 varones, y para la DM2 sin diagnosticar a 1.414 varones.
Según esto la presencia de DE generaba una probabilidad del doble de presentar una DM2 (prevalencia de 11,5% con DE frente a 2,8% sin DE), odds ratio (OR)  2,20; IC 95%  1,10-4,37), al tiempo que no se encontró asociación con la HTA  (19,5% con DE frente a 9,3% sin DE), OR = 1,27, IC 95%  0,87-1,85), ni con la hipercolesterolemia no diagnosticada. En edades entre los 40 y 59 años la probabilidad de tener una DM2 no diagnosticada se incrementó enormemente cuando existía DE (19,1% en DE frente a 3,3% sin DE).
Concluyen, con todas las limitaciones del estudio (la pregunta puede dar pie al infradiagnóstico de DE lo que infraestimaría la asociación) que la DE podría ser un marcador de DM2 no diagnosticada, un dato que nos permitiría iniciar un estudio para descartar o confirmar dicha patología, sobre todo, y de ahí su importancia, en varones en edad media de la vida.

Skeldon SC, Detsky AS, Goldenberg SL, Law MR. Erectile Dysfunction and Undiagnosed Diabetes, Hypertension, and Hypercholesterolemia. Ann Fam Med. 2015 Jul;13(4):331-5. doi: 10.1370/afm.1816.


*******sábado, 22 de agosto de 2015
La sintomatología muscular en la utilización de las estatinas

Sea por sus acciones sobre las LDL-colesterol o sea por acciones intrínsecas de estas sustancias, las estatinas son en la actualidad uno de los elementos más importantes en la prevención cardiovascular.  Fármacos con escasos efectos secundarios entre los que destacan como más nombrados los relacionados con las molestias musculares, los SAMS (Statin-associated muscle symptoms). Una sintomatología no siempre demostrada en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA).  Existen otros efectos secundarios como las alteraciones gastrointestinales, la astenia, la elevación de enzimas hepáticas, la neuropatía, el insomnio y la sintomatología cognitiva, descritos en algunos estudios observacionales pero no mantenidos en todos. El pequeño riesgo de diabetes tipo 2 ya lo hemos comentado en alguna otra ocasión.
La revisión que comentamos se refiera a la sintomatología muscular (SAMS) como efecto secundario más conocido y prevalente, pues afecta entre el 7-29% según los estudios y que habitualmente no eleva o lo hace muy ligeramente las enzimas musculares (CPK).
La miositis (o la utilización de estatinas asociadas a miopatía), sin embargo, es un efecto secundario definido como la asociación con la elevación de enzimas musculares (CPK) en el suero, marcadores de destrucción muscular, junto con la sintomatología muscular. Elevaciones mayores a 10 veces su valor superior se dan entre 1/1000-1/10.000 personas que consumen estatinas anualmente, dependiendo de la dosis y del tipo de estatina y de otros factores concurrentes.
La importancia de la SAMS es porque es una causa frecuente de interrupción del tratamiento (hasta el 65% según alguna serie) y de falta de adherencia al mismo y con ello de su repercusión en la falta de efecto sobre el riesgo cardiovascular (RCV). La sintomatología del SAMS, sin o con mínima elevación de las CPK, va desde dolorimiento, entumecimiento, rigidez, calambres, debilidad muscular...Con todo, estos efectos son bajos y similares al placebo en los ECA que contrastan con los datos aportados por los estudios observacionales. Con todo, se señala que factores particulares relacionados con la morbilidad predispondrían a presentar sintomatología musculoesquelética. Estudios como el Effects of Statins on Muscle Performance (STOMP) señalarían que la incidencia de molestias musculares relacionadas con las estatinas es menor que la que señalan los estudios observacionales. El problema es la falta de sistematización de esta sintomatología habida cuenta la subjetividad de la misma y del hecho de no existir una “gold standard” al respecto.
El dolor y la debilidad en las SAMS suele ser simétrico y proximal, afecta generalmente a grandes músculos que incluyen pantorrillas, nalgas, muslos y musculatura lumbar, ocurriendo precozmente (4-6 semanas) del inicio de la terapia estatínica, aunque pudiera hacerlo también años después del inicio del tratamiento. La sintomatología puede producirse al inicio de la prescripción, al incrementar las dosis o con la interacción con otros fármacos, y con más frecuencia en individuos activos
La European Atherosclerosis Society (ESA) ha realizado una declaración de consenso a este problema en la que actualiza la fisiopatología, el diagnóstico y el manejo de la SAMS:
La ESA propone identificar la sintomatología relacionada con el SAMS en aquellos que consuman estatinas, incluyendo dolorimiento muscular, rigidez, calambres, debilidad muscular...asociado con su interrupción y en respuesta al cambio de este tipo de fármacos. Se debe distinguir a su vez la sintomatología con la presencia o ausencia de elevación de las CPK (miositis). Recomiendan utilizar la dosis máxima tolerada de estatinas (con CPK normales) junto, o no, con otros hipolipemiantes no estatinicos a la hora de cumplir con los objetivos de reducir el LDL-colesterol.
Una actualización interesante que hay que leer.

Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, Vladutiu GD, Raal FJ, Ray KK, et al; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015 May 1;36(17):1012-22. doi: 10.1093/eurheartj/ehv043. Epub 2015 Feb 18.


********martes, 8 de septiembre de 2015
Los  inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4 pueden producir dolor articular

Hace escasos días la United.States. Food and Drug Administration (FDA) advirtió, según la información recogida por sus sistema de recogida de efectos adversos,  FDA Adverse Event Reporting System (FAERS),   que los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4) podrían causar dolores articulares que pueden llegar a ser importantes e incluso incapacitantes, lo que ha obligado a introducir este riesgo en las especificaciones (ficha técnica) de este tipo de antidiabéticos orales en USA. Registros españoles han detectado también este mismo efecto secundario (Tarapués M et al).
Los casos declarados han presentado síntomas desde un día a años del inicio con los inh DPP-4. Tras la interrupción de la ingesta de estos fármacos la sintomatología se solucionó, por lo general, en menos de un mes. Del mismo modo, tras la reintroducción de estos fármacos, sea el mismo u otro distinto, la sintomatología recurrió, según leemos.
Esto no quiere decir que se deba interrumpir el tratamiento con este tipo de fármacos pero sí que se debe tener en cuenta y advertirlo a los pacientes por si esta sintomatología apareciera . En el caso que existiera un dolor articular importante y continuado sin causa aparente podría intentar suspenderse esta medicación.
Con todo, observamos que este efecto secundario ya había sido notificado en los ensayos clínicos de  algunos de los inh DPP-4 y que figura en la ficha técnica del producto en España. O sea no sería nada nuevo.

FDA Drug Safety Communication: FDA warns that DPP-4 inhibitors for type 2 diabetes may cause severe joint pain 

Tarapués M, Cereza G, Figueras A.  Association of musculoskeletal complaints and gliptin use: review of spontaneous reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Oct;22(10):1115-8. doi: 10.1002/pds.3503. Epub 2013 Aug 19.

********domingo, 20 de septiembre de 2015
La empagliflocina reduce la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 de alto riesgo cardiovascular

Antes de ayer salieron publicados en el New England Journal Medicine los resultados del estudio EMPA-REG OUTCOME sobre el antidiabético oral empagliflozina. Al mismo tiempo, según nos comunican nuestros compañeros que asistieron, fue presentado en el congreso de la European Association for Study of Diabetes (EASD) en Estocolmo.
En el devenir cardiovascular, la mortalidad por esta causa y su relación con el control glucémico no es un asunto baladí, pues no es fácil garantizar una reducción de los eventos cardiovasculares (ECV) por esta causa  y que la molécula que se utilice o sea neutra en este sentido (no añada ningún riesgo) o que incluso tenga el valor añadido de mejorar los resultados cardiovasculares.
El reciente grupo o familia de fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), como hemos comentado en otras ocasiones, tiene el efecto novedoso de reducir los niveles de glucemia a partir de disminuir la reabsorción renal de esta glucosa y con ello aumentar la secreción urinaria de la misma. Este mecanismo, como hemos comentado anteriormente, en general produce una reducción de HbA1c frente a placebo del −0,78 (IC 95%  -0,86 a −0,69), una reducción ponderal de −0,59 kg (IC 95% -0,65 a−0,52) y de la presión arterial (PA) sistólica de −0,27 mmHg (IC 95% -0,34 a  −0,20) y PA diastólica  −0,24 (IC 95% -0,30 a −0,17), no existiendo diferencias en las hipoglucemias frente al grupo placebo (OR = 1,16) (Berhan  et al).
La empagliflozina, por su parte, compartiría estas acciones a nivel cardiovascular sin incrementar la frecuencia cardíaca. A su vez estaría asociada con incrementos de los niveles tanto de las LDL-colesterol (LDL-c) como del HDL-colesterol (HDL-c).
El EMPA-REG OUTCOME estudió los efectos de la empagliflocina frente a placebo sobre la morbilidad cardiovascular y la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con ECV previos que estaban recibiendo un tratamiento habitual.
Se trata de un estudio realizado por los laboratorios investigadores (Boehringer Ingelheim, Eli Lilly) según los postulados de la Drug Administration (FDA). Un ensayo clínico aleatorizado a doble ciego que evaluó el efecto de una dosis diaria de empagliflozina (a dosis de 10 o 25 mg) frente a placebo sobre los ECV en pacientes adultos con DM2 de alto riesgo cardiovascular, en 590 centros de 42 países. El ECA se prolongó hasta que el objetivo primario se había producido en al menos 691 pacientes.
El objetivo primario fue muerte de origen cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente vásculo cerebral (AVC) no fatal, y como objetivo secundario hospitalización por angina inestable.
Los paciente incluidos fueron aquellos con DM2 mayores de 18 años con un índice de masa corporal (IMC) de menos de 45 y un filtrado glomerular estimado de al menos 30 ml por minuto. Todos ellos tenían alto riesgo cardiovascular y, o  no habían recibido ADO al menos 12 semanas antes de la aleatorización en el estudio con una HbA1c de al menos 7,0% pero inferior a 9,0%, o habían recibido ADO durante 12 semanas antes de la aleatorización con HbA1c de al menos 7% pero inferior a 10%.
Se incluyeron a 7.020 pacientes durante una duración media de 3,1 años, el objetivo primario se cumplió en 490 de 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo de empagliflozina y en 282 de 2.333 pacientes (12,1%) en el del grupo placebo, hazard ratio (HR)  en el grupo de la  empagliflozina de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p 0,04).
No hubo diferencias significativas entre las tasas de IAM o AVC, pero en el grupo de la empagliflozina hubo menores pero significativas tasas de MCV 3.7% frente a  5.9% con respecto al grupo placebo, o sea  un 38% reducción del riesgo relativo -RR- de hospitalización por insuficiencia cardíaca  (2.7%  frente a 4.1%, respectivamente o una reducción del RR del 35% ) y de mortalidad por cualquier causa (de 5,7% frente a 8,3%, respectivamente o una reducción del RR del 32% ).
No hubo diferencias significativas entre los grupos en el objetivo secundario (P 0,08 por superioridad). Como era esperado, entre los pacientes que recibieron empagliflozina hubo un incremento de las tasas de infección genital pero ningún otro efecto adverso.
Concluyen que en pacientes con DM2 con mal control metabólico y  ECV previos  la adición de  empagliflozina frente a placebo generó unas menores tasas de un objetivo primario compuesto cardiovascular y de MCV y por cualquier causa. Buenas noticias para la empagliflozina.

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Vasilakou D, et al Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for Type 2 Diabetes A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2013;159(4):262-274. doi:10.7326/0003-4819-159-4-201308200-00007

Berhan A1, Barker A. Sodium glucose co-transport 2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized double-blind controlled trials. BMC Endocr Disord. 2013 Dec 17;13(1):58. doi: 10.1186/1472-6823-13-58.



domingo, 22 de noviembre de 2015
El estudio SPRINT (Systolic Blood Pressure InterventionTrial), por José Juan Alemán Sánchez

La hipertensión arterial es considerada como la principal causa de muerte y discapacidad en los países desarrollados. Los tratamientos farmacológicos actuales han demostrado una gran efectividad para reducir las cifras de presión arterial y las tasas de eventos vasculares. Hasta hace escasos años (en algunos casos hasta el año 2013), las principales guías de hipertensión recomendaban como cifras objetivo de presión arterial sistólica/diastólica  (PAS/PAD) los umbrales 130/80-85 mmHg para pacientes de alto riesgo, en particular para pacientes con enfermedad cerebrovascular, enfermedad coronaria, enfermedad renal y diabetes. Sin embargo, estas mismas guías han modificado estas recomendaciones para establecer como cifras objetivo 140/90 mmHg. en estas poblaciones de pacientes. Actualmente existe un consenso mayoritario en establecer la cifra objetivo de PAS en 140 mmHg, existiendo no obstante controversias sobre los posibles efectos beneficiosos y el balance riesgo/beneficio en reducir la cifras de PAS por debajo de este umbral. Diversos estudios han observado beneficios residuales pero significativos en reducir las cifras de PAS a niveles próximos a 120 mmHg, mostrando especialmente una reducción en la incidencia de ictus, demencia y progresión de enfermedad renal crónica (ERC).

Con la pretensión de dilucidar estos extremos, las instituciones norteamericanas National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) y del National Institute of Diabetes, Digestive, and Kidney Disease (NIDDK) del National Institutes of Health (NIH), acordaron diseñar y llevar a cabo con fondos propios un ensayo clínico ad-hoc: el estudio SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) cuya fase de reclutamiento se inició en noviembre de 2010. Este estudio sería el primero en explorar el efecto de una estrategia de intervención antihipertensiva intensiva en pacientes sin diabetes o ictus. El estudio ACCORD-HTA, aunque aportó resultados negativos en la variable principal de estudio en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), no descartó beneficios sustanciales en determinados subgrupos, si bien mostró un incremento del riesgo de efectos adversos secundarios a los fármacos hipotensores. Estos resultados contrastaron con los observados en estudios previos, donde una terapia más intensiva versus menos intensiva ha mostrado beneficios significativos (UKPDS, HOT-DM, SHEP, Syst-Eur), si bien es importante destacar que ninguno de estos ensayos probó el mismo nivel de intensidad de la reducción de la PA empleado en el ACCORD. Por contra, y consistente con ensayos anteriores, ACCORD sí encontró una reducción significativa en la incidencia de accidente cerebrovascular en el grupo tratado intensivamente hazard ratio  (HR) 0,59 (0,39-0,89), aunque la incidencia de efectos adversos graves fue significativamente mayor.

El estudio SPRINT es un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado doble ciego que explora el efecto de reducir las cifras de PAS por debajo de las actuales recomendaciones, comparando la incidencia de eventos cardiovasculares de una estrategia de intervención intensiva (PAS inferior a 120 mmHg) frente una estrategia estándar (PAS inferior a 140 mmHg). La hipótesis primaria era que la tasa de incidencia de ECV es menor en la rama de intervención intensiva. La muestra final de pacientes fue de 9.361 pacientes, reclutados en EE.UU y Puerto Rico entre los meses de noviembre de 2010 y marzo de 2013. Los criterios de inclusión fueron: edad  ≥ 50 años, PAS 130-80 mmHg con 0 ó 1 fármaco; PAS: 130-170 mmHg con más de 2 fármacos, PAS: 130-160 mmHg con más de 3 fármacos, PAS: 130-150 mmHg con más de 4 fármacos, riesgo vascular (uno o más de los siguientes): a) presencia de enfermedad vascular clínica o subclínica (excepto ictus), b) ERC con filtrado glomerular estimado (FGe) 20-59 ml/min/1.73m2, c) Framingham Risk Score (FRS) estimado a 10 años de ECV ≥ 15% (no necesario si ECV o ERC establecida) y d) edad ≥ 75 años. Los criterios de exclusión: ictus, diabetes, insuficiencia cardiaca (síntomas o fracción de eyección inferior a 35%), proteinuria mayor de 1g/d, ERC con FGe inferior de 20 mL/min/1,73m2  (MDRD) y mala adherencia. Las variables de estudio fueron, como variable principal, combinada de infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardiaca, síndrome coronario agudo y muerte vascular, y otras variables de estudio: 1) resultados renales: a) con ERC: combinado de ERC terminal o disminución del 50% del FGe y b) sin ERC: progresión a ERC, ERC terminal o disminución del 30% del FGe hacia un valor inferior a 60 ml/min/1,73m2 ; 2) Resultados cerebrales: a) incidencia de demencia, modificaciones cognitivas y cambios en la estructura cerebral.

Los participantes elegibles fueron asignados a un objetivo de PAS de inferior a 140 mmHg (grupo de tratamiento estándar) o inferior a 120 mmHg (grupo de tratamiento intensivo). Para los participantes del grupo de tratamiento estándar, los medicamentos se ajustaron para alcanzar una PAS de 135 a 139 mmHg, con reducción de dosis si la PAS era inferior a 130 mmHg en una sola visita o inferior a 135 mmHg en las visitas consecutivas realizadas en dos años. Todos los principales fármacos antihipertensivos se incluyeron en el estudio y fueron proporcionados sin coste alguno para los participantes. Los investigadores también podían prescribir otros medicamentos antihipertensivos no proporcionados por el estudio. El protocolo recomendaba, sin imponerlo, el uso de los fármacos con mayor evidencia en la reducción de eventos cardiovasculares, incluidos los diuréticos tiazídicos (recomendados como agentes de primera línea), diuréticos del asa (para participantes con enfermedad renal crónica avanzada) y beta-bloqueantes (para las personas con enfermedad coronaria).

En un año, la PAS media fue de 121,4 mm Hg en el grupo de tratamiento intensivo y de 136,2 mm Hg en el grupo de tratamiento estándar. La intervención fue detenida después de una mediana de seguimiento de 3,26 años, debido a una significativa menor tasa de la variable primaria combinada en el grupo de tratamiento intensivo versus en el grupo de tratamiento estándar (1,65% por año vs. 2,19% por año; HR con el tratamiento intensivo 0,75; IC95%:0,64-0,89; p inferior a 0,001). La mortalidad total también fue significativamente menor en el grupo de tratamiento intensivo (HR 0,73; IC95%: 0,60-0,90;p 0,003). Eventos adversos graves de hipotensión, síncope, alteraciones electrolíticas y disfunción o fracaso renal agudo fueron más frecuentes en el grupo de tratamiento intensivo.

Los autores concluyen que, en los pacientes de alto riesgo cardiovascular pero sin diabetes, un objetivo de PAS inferior a 120 mmHg, comparado con uno inferior a 140 mmHg, proporciona menores tasas de eventos cardiovasculares mortales y no mortales así como de mortalidad total, aunque con una significativa mayor tasa de efectos adversos.

Los números necesarios a tratar (NNT) para evitar un evento primario, muerte por cualquier causa y muerte cardiovascular durante él,  la mediana de 3,26 años del ensayo fueron 61, 90 y 172, respectivamente.

Por otro lado, los resultados del estudio SPRINT son, en cierto modo, consistentes con los resultados de un reciente metaanálisis realizado al otro lado del Atlántico y publicado en la revista The Lancet unos días antes de la publicación de los resultados del SPRINT. Este metaanálisis tenía por objetivo conocer los efectos cardiovasculare -CV- y renales de una intervención antihipertensiva intensiva versus intervención menos intensiva. Se incluyeron datos de 19 ensayos clínicos con 44.989 participantes y 2.496 eventos cardiovasculares mayores, demostrándose que la reducción intensiva de la presión arterial se asocia con un menor riesgo de la variable combinada de eventos cardiovasculares mayores (reducción del riesgo relativo del 14% [95% CI 4-22]), así como de accidente cerebrovascular (22% [de 10-32]) e infarto de miocardio (13% [de 0-24]). La PA media alcanzada en el grupo de tratamiento intensivo fue 133/76 mmHg, en comparación con 140/81 mmHg en el grupo de tratamiento menos intensivo. Los autores concluyen que existen beneficios adicionales en una reducción de presión arterial más intensiva, incluso para aquellos con presión arterial sistólica por debajo de 140 mmHg.

El estudio SPRINT se ha centrado en tres grupos de alto riesgo CV: sujetos con ECV clínica (excluyendo ictus), con ERC (FGe 20-59 ml/min) y sujetos sin ECV clínica pero con alto riesgo CV estimado según FRS (atendiendo a factores como el tabaquismo, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL) o edad. Por contra, se excluyen tres grupos de alto riesgo: pacientes con diabetes, pacientes con poliquistosis renal y pacientes que han sufrido un ictus. Los pacientes con diabetes han sido estudiados en el ACCORD y los pacientes con ictus previo y poliquistosis renal son objeto de ensayos actualmente en marcha.

Tendremos que esperar al impacto del SPRINT en las principales guías de HTA, pero algunas "acreditadas figuras" avanzan que muy probablemente se modifiquen las cifras objetivo de PAS en la población hipertensa de alto riesgo CV a un nivel de 130 mmHg (la mayoría de los pacientes del SPRINT no lograron el objetivo de 120 mmHg, cifra que por otra lado exige la utilización de un mayor número de fármacos y, por ende, mayores efectos adversos).

SPRINT Research Group. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med. 2015 Nov 9. [Epub ahead of print]

Xie X, Atkins E, Lv J, et al. Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2015 Nov 7. pii: S0140-6736(15)00805-3. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00805-3. [Epub ahead of print] 

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