Muchos de nuestros pacientes nos preguntan antes de iniciar un proceso farmacológico para tratar su obesidad si el fármaco les hará más o menos efecto. A esta pregunta, nosotros, como clínicos, no podemos más que encogernos de hombros y decir que no podemos saberlo. Pero… ¿Seguro que no podemos saber nada al respecto?
El estudio que hoy comentamos es un artículo publicado en Nature que analiza la influencia de la genética en la respuesta a los arGLP-1 y a los agonistas duales GLP-1/GIP, principalmente semaglutida y tirzepatida, tanto en la pérdida de peso como en la aparición de efectos adversos. Para ello, los autores realizaron un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) para analizar la relación entre variantes genéticas y la consecución de determinados objetivos, como la pérdida de peso, además de una encuesta que recogía información sobre la aparición de efectos adversos y los motivos para iniciar o suspender el tratamiento. El total de pacientes analizados fue de 27.885 personas, un dato nada desdeñable. (Sigue leyendo…)
La pérdida de peso mediana fue de 11,3 kg (11,7% del peso corporal) tras una mediana de 8,3 meses de tratamiento, siendo superior con tirzepatida respecto a semaglutida.
El análisis identificó una variante genética con cambio de aminoácido en el gen GLP1R (rs10305420; p.Pro7Leu) asociada de forma muy significativa con una mayor eficacia del tratamiento. Cada copia del alelo favorable se relacionó con una pérdida adicional aproximada de 0,76 kg. Esta asociación se reprodujo en la cohorte independiente All of Us, lo que refuerza la solidez del hallazgo, aunque no pudo confirmarse en UK Biobank debido a limitaciones metodológicas y de potencia estadística.
En relación con la seguridad, los autores identificaron variantes en GLP1R asociadas a un mayor riesgo de náuseas y vómitos durante el tratamiento. Además, en los pacientes tratados específicamente con tirzepatida encontraron una variante funcional en GIPR (rs1800437; p.Glu354Gln) que incrementaba el riesgo de vómitos. También observaron que los pacientes con mayor frecuencia de náuseas y vómitos tendían a experimentar una mayor pérdida de peso, lo que sugiere que ambos fenómenos comparten mecanismos biológicos relacionados con la respuesta al tratamiento.
Los investigadores desarrollaron además un modelo predictivo que combina variables clínicas, demográficas y genéticas para estimar la eficacia y el riesgo de efectos adversos. Este modelo explicó aproximadamente el 25% de la variabilidad en la pérdida de peso y mostró una capacidad modesta para predecir náuseas y vómitos (AUC entre 0,65 y 0,68). Aunque la contribución genética fue significativa, la mayor parte del poder predictivo procedía de factores clínicos como el tipo de fármaco, la dosis, la duración del tratamiento, el sexo o la presencia de DM2. Es decir, que, aunque la genética aportaba información relevante, la mayor parte de la variabilidad podía predecirse con datos clínicos.
Como médico de Atención Primaria, este estudio me parece especialmente interesante porque confirma algo que vemos con frecuencia en la consulta: pacientes muy similares responden de forma muy distinta a los arGLP-1. Aunque los hallazgos genéticos todavía no tienen una aplicación práctica inmediata y no justifican solicitar pruebas genéticas antes de iniciar el tratamiento, sí refuerzan la idea de que la respuesta a estos fármacos depende, al menos en parte, de la biología de cada paciente. De momento, la selección del tratamiento debe seguir basándose en criterios clínicos y en los condicionantes y comorbilidades, pero es probable que, en los próximos años, la información genética se incorpore a modelos que ayuden a predecir quién perderá más peso o quién tendrá más riesgo de efectos adversos.
Aún lejos de la realidad…
Cuídense.
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