Comentario del Dr. Javier Díez Espino (@DiezEspino)
Las terapias basadas en el GLP-1 reducen las tasas de enfermedad cardiovascular y ERC en personas con DM2 y/u obesidad, aunque sus beneficios se presentan incluso en personas que no tienen una pérdida significativa de peso. Se están llevando a cabo ensayos clínicos que investigan, entre otros, sus efectos en personas con enfermedad hepática metabólica, artritis y trastornos neurodegenerativos y relacionados con el consumo de sustancias.
Los autores, investigadores de reconocido prestigio en este campo, realizan en este completo y denso artículo una revisión narrativa de los efectos antiinflamatorios inducidos por los arGLP-1 a nivel de órganos y sistemas, así como de los complejos mecanismos implicados representados muy gráficamente en cuatro magníficas figuras.
La inflamación crónica se encuentra en la base de una multitud de enfermedades, más allá de la obesidad, de la diabetes y de sus complicaciones. Aunque la expresión de receptores de GLP-1 es relativamente baja en muchos órganos periféricos, los fármacos GLP-1 ejercen efectos antiinflamatorios diversos a través de mecanismos directos e indirectos que involucran la comunicación inmunitaria, vascular y neuronal. (Sigue leyendo...)
Los potenciales usos clínicos en los que las terapias GLP-1 podrían tener impacto gracias a sus efectos antiinflamatorios recogidos en el documento son:
Enfermedades neurodegenerativas. En estudios preclínicos se ha observado una reducción de neuroinflamación y protección neuronal en modelos de Parkinson y Alzheimer, aunque los ensayos clínicos todavía no han demostrado resultados concluyentes.
Enfermedades cardiovasculares inflamatorias. Además de su impacto conocido en eventos cardiovasculares, el artículo documenta acciones antiinflamatorias en aterosclerosis, daño miocárdico agudo e hipertensión inducida por angiotensina II, lo que sugiere posibles aplicaciones en patologías cardiovasculares inflamatorias.
Enfermedad hepática metabólica asociada a esteatohepatitis (MASH). Los ensayos clínicos con semaglutida y tirzepatida (TIRZE) muestran resoluciones significativas de esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis, probablemente gracias a mejoras metabólicas combinadas con acciones antiinflamatorias locales.
Enfermedad renal crónica e inflamatoria. Evidencia en modelos de nefritis y diabetes, junto con los resultados del ensayo FLOW con semaglutida, apunta a un papel en la modulación de inflamación renal y progresión de la enfermedad.
Enfermedades pulmonares inflamatorias. Liraglutida mostró beneficios en modelos de infección con lipopolisacáridos, influenza y sepsis pulmonar, con mejoras en citoquinas inflamatorias. Posibles aplicaciones futuras incluyen apnea del sueño, lupus eritematoso sistémico pulmonar, infecciones respiratorias graves y COVID-19, como sugieren análisis post hoc.
Trastornos inflamatorios intestinales. Los modelos de colitis y la modulación del sistema inmune intestinal sugieren aplicaciones potenciales en enfermedad inflamatoria intestinal, especialmente en la colitis ulcerosa.
Osteoartritis y enfermedades articulares. Modelos animales y un ensayo clínico en humanos (STEP-9) muestran que semaglutida reduce dolor y sinovitis independientemente del peso, abriendo la puerta a usos en osteoartritis inflamatoria.
Respecto a TIRZE, agonista dual GLP-1/GIP, parece que tiene efectos antiinflamatorios como otros arGLP-1, aunque podrían ser diferentes a los de semaglutida, probablemente debido a su capacidad de actuar sobre el receptor de GIP y cuya aplicación clínica requiere de futuros estudios.
Según los autores, distinguir entre los efectos antiinflamatorios metabólicos y no metabólicos de los fármacos GLP-1 requerirá un enfoque multifacético, que incluye modelos transgénicos complementarios, experimentos con animales de alimentación por pares (pair-feeding experiments) para controlar los factores de confusión metabólicos, y técnicas interdisciplinarias que abarcan la fisiología, la neurociencia y la inmunología.
En definitiva, la activación aguda y crónica de la señalización del receptor GLP-1 también reduce la inflamación sistémica y tisular en ratones y humanos, mediante mecanismos dependientes e independientes de la pérdida de peso, acciones que podrían contribuir al creciente espectro de beneficios clínicos atribuibles a los tratamientos basados en GLP-1 y favorecer un abordaje de precisión mediante fármacos específicos administrados al paciente apropiado.
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