Los pacientes con DM2 presentan un riesgo aumentado de pancreatitis y enfermedades biliares. Aunque los medicamentos basados en incretinas (arGLP-1 e iDPP-4), ampliamente utilizados, ofrecen beneficios cardiometabólicos, sustentan preocupaciones teóricas sobre su posible asociación con complicaciones pancreáticas y biliares, las hipótesis mecanicistas pancreáticas (como la estimulación exocrina pancreática o efectos hiperplásicos en los conductos) o la alteración de la motilidad vesicular.
Sin embargo, la evidencia es inconsistente. Así, metaanálisis recientes de ensayos controlados con placebo tranquilizan sobre la seguridad pancreática (aunque con precisión limitada por pocos eventos), y estudios observacionales que comparan iDPP-4 con metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas e inhibidores de α-glucosidasa, no encontraron aumento significativo de riesgo. Adicionalmente, no existían comparaciones cara a cara de gran escala entre medicamentos basados en incretinas individuales o contra iSGLT2, un fármaco con beneficios cardiorrenales establecidos sin asociación previa con pancreatitis o enfermedad biliar. Este estudio de cohorte nacional de gran escala evaluó la seguridad comparativa de arGLP-1 e iDPP-4 respecto al riesgo de pancreatitis aguda y enfermedad biliar en pacientes con DM2, utilizando iSGLT2 como comparador. (Sigue leyendo...)
Se realizaron tres estudios de cohortes pareadas utilizando bases de datos administrativas de Estados Unidos entre 2014 y 2021: Optum Clinformatics, IBM MarketScan Commercial (adultos >18 años) y Medicare Fee-for-Service (>65 años). Cada cohorte incluyó más de 1,2 millones de pacientes. El diseño incorporó un comparador activo y se realizó estratificación temporal (2014-2018 vs. 2019-2021) para reflejar los cambios en guías clínicas y disponibilidad de fármacos que se dan a lo largo de los años.
Los desenlaces se definieron como hospitalización por pancreatitis o eventos de enfermedad biliar (colelitiasis, colangitis, colecistitis), y los análisis se realizaron con modelos de riesgos proporcionales de Cox, complementados por múltiples análisis de sensibilidad y subgrupos.
En relación con la pancreatitis, los resultados fueron consistentes y tranquilizadores. La comparación entre arGLP-1 e iSGLT2 mostró tasas prácticamente idénticas: HR de 1,01 (IC 95%: 0,90–1,13). De forma similar, los iDPP-4 comparados con iSGLT2, HR de 1,00 (IC 95%: 0,85–1,15), y la comparación directa entre arGLP-1 e iDPP-4 arrojó un HR de 1,08 (IC 95%: 0,95–1,22). En las tres comparaciones se indica ausencia de un aumento significativo del riesgo de pancreatitis asociado a cualquiera de las terapias incretínicas evaluadas. Estos hallazgos se mantuvieron estables en todos los análisis de sensibilidad y subgrupos, reforzando su robustez.
La interpretación de estos resultados es coherente con la evidencia previa procedente de ensayos clínicos aleatorizados con semaglutida inyectable (SELECT) y oral (SOUL), y en un metaanálisis de siete grandes ensayos de resultados cardiovasculares no se identificó riesgo aumentado de pancreatitis, confirmado posteriormente por tres metaanálisis recientes de más de 50 ECA publicados en 2024-2025. Con los iDPP-4, aunque algunos ECA mostraron cierto aumento de pancreatitis, estos ensayos incluían poblaciones seleccionadas con enfermedad prolongada y extensa comorbilidad; estudios observacionales confirmaron efecto nulo cuando se compararon con antidiabéticos orales. Así, el estudio consolida la confianza en la seguridad pancreática de las terapias basadas en incretinas en la práctica clínica real.
El panorama fue diferente en el análisis de la enfermedad biliar. En este, tanto los arGLP-1 como los iDPP-4 se asociaron con un aumento modesto del riesgo frente a los iSGLT2. Para los arGLP-1, la tasa de eventos fue de 2,32 por 1.000 personas-año frente a 1,99 con iSGLT2, lo que supone un HR de 1,15 (IC 95%: 1,05–1,26) y una diferencia absoluta de 0,33 eventos por 1.000 personas-año. En el caso de los iDPP-4, el HR frente a iSGLT2 fue de 1,22 (IC 95%: 1,03–1,46), con una diferencia absoluta de 0,88 eventos por 1.000 personas-año. Sin embargo, cuando se compararon directamente ambas clases incretínicas entre sí, arGLP-1 frente a iDPP-4, no se observaron diferencias significativas: HR de 0,95 (IC 95%: 0,86–1,04).
Desde una perspectiva clínica, este aumento relativo del riesgo biliar, aunque estadísticamente significativo frente a iSGLT2, supone una magnitud relativa de 15% y 22%, pero absoluta baja, inferior a un evento adicional por 1.000 personas-año. Este hallazgo es congruente con revisiones sistemáticas previas y puede explicarse por mecanismos fisiológicos relacionados con la reducción de la contractilidad vesicular y el estasis biliar inducido por el eje incretínico. En este contexto, el riesgo observado debe interpretarse de forma ponderada frente a los beneficios sustanciales de estas terapias, especialmente en términos de reducción cardiovascular, control glucémico y pérdida ponderal.
En conjunto, el estudio proporciona la evidencia más robusta hasta la fecha sobre la seguridad comparativa pancreatobiliar de los fármacos basados en incretinas en DM2. Los datos apoyan el uso continuado de estas terapias sin restricciones relacionadas con el riesgo de pancreatitis aguda y sugieren que, en pacientes con alto riesgo o antecedentes de enfermedad biliar, puede ser prudente considerar iSGLT2 como alternativa preferente, manteniendo siempre una evaluación individualizada del balance beneficio-riesgo y una vigilancia clínica adecuada.
Cuídense y cuiden a los que quieren.
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