La DM2 es actualmente la principal causa de enfermedad renal crónica (ERC) a nivel mundial y se asocia a un riesgo muy elevado de eventos cardiovasculares y mortalidad prematura. Se estima que alrededor del 40% de las personas con DM2 desarrollan ERC a lo largo de su evolución. En las últimas décadas, el abordaje terapéutico de la ERC diabética ha evolucionado desde un enfoque centrado casi exclusivamente en el bloqueo del sistema renina-angiotensina hacia un modelo más integral que incorpora iSGLT-2, antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARM) y arGLP-1. En la práctica clínica habitual, muchos pacientes con DM2 y ERC ya reciben ARM por indicaciones como hipertensión resistente o insuficiencia cardiaca. Esto plantea una cuestión relevante: el beneficio renal y cardiovascular de los arGLP-1 se mantiene cuando se utiliza de forma concomitante con ARM y si esta combinación es segura.
En este contexto se desarrolló el ensayo FLOW (Evaluate Renal Function With Semaglutide Once Weekly), cuyo objetivo fue evaluar si la semaglutida (SEMA) administrada una vez por semana reduce los eventos renales mayores, los eventos cardiovasculares y la mortalidad total en pacientes con DM2 y ERC. FLOW fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, internacional y basado en eventos, que incluyó 3.533 pacientes con DM2 y ERC, con un filtrado glomerular estimado (FGe) entre 25 y 75 ml/min/1,73 m² y albuminuria significativa. Todos los participantes recibían tratamiento estándar y fueron asignados a SEMA subcutánea 1 mg semanal o placebo, con un seguimiento medio de 3,4 años. El análisis secundario preespecificado evaluó los resultados en función del uso de ARM al inicio del estudio. Tan solo 257 pacientes (7,3%) estaban tratados con ARM, fundamentalmente espironolactona, mientras que el resto no los utilizaba. (Sigue leyendo...)
El objetivo renal primario fue un compuesto de cinco eventos clínicamente relevantes: reducción persistente de al menos el 50% del FGe, progresión a insuficiencia renal terminal (inicio de diálisis, trasplante renal o FGe <15 ml/min/1,73 m² mantenido) o muerte por causa renal o cardiovascular.
La SEMA redujo de forma consistente el riesgo del objetivo renal primario tanto en los pacientes tratados con ARM como en aquellos que no lo estaban. En los usuarios de ARM se observó una reducción relativa del riesgo del 49% frente a placebo, mientras que en los no usuarios la reducción fue del 21%. No se detectó interacción estadísticamente significativa entre el uso de ARM y el efecto de la SEMA, lo que indica que el beneficio renal del fármaco es independiente del tratamiento concomitante con ARM. El número necesario a tratar a tres años fue bajo, especialmente en el subgrupo con ARM, lo que refuerza la relevancia clínica de los resultados.
Además del objetivo compuesto, la SEMA enlenteció de forma significativa el deterioro de la función renal a lo largo del tiempo, evaluado tanto mediante creatinina sérica como por cistatina C, con una pendiente de descenso del FGe claramente menor frente a placebo. Este efecto fue consistente independientemente del uso de ARM, lo que sugiere mecanismos de acción complementarios y no redundantes.
En cuanto a los resultados cardiovasculares, la SEMA redujo la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal o muerte cardiovascular) y la mortalidad por cualquier causa de manera comparable en ambos subgrupos. No se observaron diferencias significativas según el uso de ARM, un hallazgo de gran relevancia clínica, ya que muchos pacientes con DM2 y ERC presentan enfermedad cardiovascular o insuficiencia cardiaca y reciben ARM como parte de su tratamiento habitual.
La reducción de la albuminuria con SEMA también se mantuvo independientemente del uso de ARM, aunque el descenso fue numéricamente mayor en los pacientes que no utilizaban estos fármacos. Sin embargo, la ausencia de interacción significativa indica que el efecto de la SEMA se conserva con la combinación. Desde el punto de vista de la seguridad, el perfil de eventos adversos fue similar entre SEMA y placebo en usuarios y no usuarios de ARM. En particular, no se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, una preocupación frecuente en la práctica clínica cuando se emplean ARM.
Ahora bien, este estudio presenta limitaciones que deben considerarse: se trata de un análisis secundario y el ensayo no fue estratificado por uso de ARM en la aleatorización, lo que implica posibles diferencias basales entre subgrupos. El tamaño del subgrupo tratado con ARM fue reducido y el número de eventos limitado, lo que disminuye la potencia estadística para detectar interacciones reales. Además, la mayoría de los ARM utilizados fueron esteroideos; la finerenona, actualmente recomendada en guías para la ERC diabética, no estaba disponible durante el reclutamiento, por lo que los resultados no pueden extrapolarse directamente a su combinación con SEMA. Tampoco se recogió la indicación clínica del ARM, lo que dificulta una interpretación más precisa según el perfil del paciente. Finalmente, el carácter altamente controlado del ensayo y su finalización precoz por eficacia pueden limitar la validez externa y conducir a cierta sobreestimación del efecto, especialmente en análisis de subgrupos.
En conjunto, este análisis del ensayo FLOW demuestra que la SEMA ofrece beneficios renales, cardiovasculares y de supervivencia en pacientes con DM2 y ERC con independencia del uso concomitante de ARM. Los resultados respaldan su utilización combinada en la práctica clínica. No obstante, estos hallazgos no significan que exista un efecto aditivo o sinérgico entre SEMA y los ARM, especialmente con los ARM no esteroideos, sino que sugieren compatibilidad y ausencia de pérdida de beneficio, a la espera de estudios específicamente diseñados para evaluar estas combinaciones terapéuticas.
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