Los arGLP-1 reducen los eventos cardiovasculares mayores (MACE) en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular, enfermedad renal crónica (ERC) u obesidad, lo que ha consolidado su recomendación en las guías clínicas. Tirzepatida (TIRZE), agonista dual GLP-1/GIP, ha demostrado en ensayos clínicos beneficios superiores frente a arGLP-1 y otros hipoglucemiantes en control glucémico, pérdida ponderal, presión arterial, perfil lipídico y función renal, con un posible efecto adicional en la reducción del riesgo aterosclerótico a largo plazo.
Dado que el beneficio cardiovascular de los arGLP-1 está bien establecido, no era ético un comparador placebo. El ensayo SURPASS-CVOT comparó TIRZE con dulaglutida (DULA), un arGLP-1 con beneficio cardiovascular probado, en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA), con el objetivo principal de demostrar la no inferioridad en MACE y explorar una posible superioridad. (Sigue leyendo...)
Se incluyeron pacientes ≥ 40 años con DM2, HbA1c 7–10,5 %, IMC ≥ 25 kg/m² y ECVA establecida. Se excluyeron eventos cardiovasculares recientes, uso previo de agonistas GLP-1 o pramlintida, insuficiencia cardíaca avanzada, pancreatitis, enfermedad renal terminal, cirugía bariátrica previa y determinadas neoplasias endocrinas.
Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, con comparador activo, que asignó 1:1 a TIRZE subcutánea semanal (titulación desde 2,5 mg cada 4 semanas hasta 15 mg o dosis máxima tolerada) o DULA 1,5 mg. La aleatorización se estratificó por país y uso basal de iSGLT2; se utilizó titulación simulada en el grupo DULA para mantener el enmascaramiento.
El criterio principal fue un compuesto de muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio (IAM) o ictus (ACV). El ensayo evaluó la no inferioridad de TIRZE frente a DULA (margen IC 95,3 %: 1,05), considerándose superioridad si el límite superior era < 1. Diseño basado en eventos (12.500 pacientes), con seguimiento medio de 4 años. Entre mayo de 2020 y junio de 2022 se aleatorizaron 13.165 pacientes con DM2 y ECVA (6.586 TIRZE; 6.579 DULA), que constituyeron la población por intención de tratar modificada.
La edad media fue 64,1 años, el 29 % mujeres, con IMC medio de 32,6 kg/m². Predominó la enfermedad coronaria (65 %), seguida de enfermedad arterial periférica (25,3 %), ictus previo (19,2 %) e insuficiencia cardíaca (20,3 %). La duración media de la DM2 fue de 14,7 años. El tratamiento basal incluyó metformina (81,4 %), insulina (INS) (48,8 %), iSGLT2 (30,6 %) y sulfonilureas (21,6 %). La HbA1c media fue 8,4 %, LDL-c 80,6 mg/dL, presión arterial sistólica 135 mmHg y TFGe 78,9 mL/min; el 22,7 % presentaba ERC de alto o muy alto riesgo.
El criterio principal (combinado de MCV, IAM o ACV) se produjo en 801 pacientes (12,2 %) con TIRZE y 862 (13,1 %) con DULA (HR 0,92; 0,83–1,01; p = 0,003 no inferioridad; p = 0,09 superioridad). La MCV ocurrió en 367 (5,6 %) y 408 (6,2 %) DULA (HR 0,89; 0,77 a 1,02), el IAM (HR 0,86; 0,74 a 1,00), y el ACV (HR 0,91; 0,76 a 1,09).
En criterios secundarios, la combinación MCV, IAM, ACV o revascularización coronaria se dio en 16,5 % vs. 18,5 % (HR 0,88; 0,81 a 0,96), y muerte, hospitalización o consulta urgente por insuficiencia cardíaca (HR 0,91; 0,81 a 1,03). La muerte por cualquier causa (HR 0,84; 0,75 a 0,94), y no cardiovascular (HR 0,75; 0,63 a 0,91).
En factores metabólicos, la HbA1c disminuyó a 6,73 % con TIRZE y 7,51 % con DULA (una diferencia intergrupal de −0,78 %). El peso corporal se redujo 11,6 % vs. 4,8 % (−6,8 %), y los triglicéridos (Δ −15,6 %). En pacientes con ERC de alto riesgo, la TFGe (diferencia 3,17). La presión arterial sistólica bajó 6,2 mmHg vs. 4,1 mmHg (Δ −2,1 mmHg), y el colesterol LDL 1,2 mg/dL vs. 2,1 mg/dL (Δ 0,9 mg/dL).
La incidencia general de eventos adversos fue similar entre ambos. La hipoglucemia grave ocurrió en el 0,7 % de ambos grupos. Los efectos gastrointestinales fueron más frecuentes con TIRZE (42,5 % vs. 35,9 %), destacando náuseas y diarrea. La pancreatitis afectó al 0,6 % de cada grupo. Se notificaron 2 casos de cáncer medular de tiroides en el grupo de TIRZE, uno con mutación del RET.
En conclusión, en DM2 y ECVA, TIRZE fue no inferior a DULA en el criterio principal compuesto de MCV, IAM o ACV tras 4 años de seguimiento, con resultados consistentes entre subgrupos. No se demostró superioridad cardiovascular frente a DULA, probablemente por la comparación con un arGLP-1 con beneficio cardiovascular establecido. Un análisis secundario sugirió menor mortalidad total y no cardiovascular con TIRZE, hallazgo exploratorio que requiere confirmación.
Las principales limitaciones incluyen la ausencia de grupo placebo, la limitada diversidad poblacional y la falta de extrapolación a prevención primaria u otros arGLP-1. Ensayos en curso evalúan su efecto cardiovascular en personas sin DM2 y con obesidad.
A diferencia de lo presentado en Viena, determinados análisis —incluidos los relacionados con el ámbito renal y las comparaciones frente al placebo putativo— quedan pendientes de publicación, donde TIRZE mostró señales de mejoría clínica consistente, a la espera de su comunicación formal.
En este contexto, futuros estudios serán imprescindibles con comparadores activos, dado que el recurso a placebos “facilones” resulta cada vez menos justificable en escenarios de alto riesgo cardiovascular, donde existen alternativas terapéuticas eficaces y consolidadas.
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