Clasificación fenotípica y genética de la diabetes

Clasificación fenotípica y genética de la diabetes

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La diabetes (DM) es un grupo heterogéneo de “enfermedades” definidas por una hiperglucemia crónica. Este diagnóstico se divide en varias categorías clínicas que incluyen la diabetes tipo 1 (DM1), la diabetes tipo 2 (DM2), la diabetes gestacional (DG) y diabetes debida a otras causas. 

Varios biomarcadores pueden ayudar a establecer los subtipos de DM. Disponer de una clasificación en grupos más homogéneos ofrece la posibilidad de mejorar el tratamiento personalizado de la DM. Tal estratificación de pacientes puede permitir un enfoque de medicina de precisión para el control de la DM, destacando subgrupos de pacientes que tienen un mayor riesgo de progresión de la enfermedad o de sus complicaciones; y/o mayor probabilidad de beneficiarse de estrategias particulares.

En primer lugar, se presentan estrategias basadas en el fenotipo clínico, centrándonos en aquellas que utilizan enfoques algorítmicos, que han identificado principalmente subtipos de DM2. En segundo lugar, estrategias genéticas para la estratificación de pacientes. 

-Fenotipos o clústers. 

Se han propuesto varios algoritmos para dividir más objetivamente la DM2.  Los cinco subtipos clínicos con características diferentes y con distinta progresión de la enfermedad y riesgo de sus complicaciones fueron propuestos en 2018 por Ahlqvist (comentado en el blog). En el estudio de All New Diabetics In Scania (ANDIS) los clústers se basaron en seis variables. 

A pesar del entusiasmo inicial no podemos afirmar que los nuevos clústers representan diferentes etiologías en la DM, ni la clasificación es óptima por subtipos. Se ha intentado la replicación de los subtipos de ANDIS en el inicio de la enfermedad en numerosas cohortes de diversas poblaciones, en ocasiones utilizando diferentes métodos de agrupamiento y de variables. Si bien se observaron los mismos conglomerados en varias etnias, se han demostrado diferencias tanto en las proporciones como en los valores medios de las variables utilizadas para su clasificación. 

También existen estudios en poblaciones con DM de mayor duración. La cohorte del Finnish Diabetes Register in Vasa (DIREVA) y la German Diabetes Study (GDS) , demuestran que la proporción de personas asignadas al mismo grupo en el inicio y a los 5 años de seguimiento fue en promedio un 77 %, lo que sugiere algunos “movimientos”, entre los diferentes grupos. 

-Comprensión genética 

Recientemente, los grupos originales de la cohorte ANDIS se caracterizaron genéticamente mediante asociación de todo el genoma y análisis poligénicos. Estos resultados mostraron que existen diferencias etiológicas entre los subtipos y que se pueden identificar locus específicos de subtipos. 

El ejemplo más claro se ve en la Diabetes monogénica (MODY-“Maturity Onset Diabetes of the Young”). Establecer su diagnóstico tiene implicaciones clínicas importantes, respuesta a la terapia; y la progresión esperada de la enfermedad y el riesgo de complicaciones. La forma más común de MODY, se hereda de forma autosómica dominante y se caracteriza por una disfunción de la célula beta del páncreas. Existen variaciones genéticas: mutaciones en el gen de la glucokinasa (GCK) (GCK-MODY) con una hiperglucemia leve y por lo general no requieren tratamiento; en el gen del factor nuclear de hepatocitos; (HFN1A y HNF4A-MODY) pueden lograr un control excelente con sulfonilureas (SU) o Análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (arGLP-1), eliminando la necesidad de insulina (INS). 

La DM1 representa un grupo  heterogéneo con diferencias en la edad de inicio, tasas de progresión y tasas de complicaciones. Los enfoques genéticos encontraron que la mayoría de los locus estaban asociados con la DM1, por ejemplo, HLA (Antígeno Leucocitario Humano), PTPN22 (proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 22), aunque algunos genes como el gen de transcripción 7 like-2  (TCF7L2) fueron compartidos por la Diabetes Autoinmune Latente en Adultos (LADA) y la DM2. Se han identificado más de 500 locus de variantes genéticas asociadas con la DM2. “Más de uno, na”.

Las subclasificaciones existentes se reconocen como insuficientes para captar la heterogeneidad de las presentaciones de los pacientes, curso de la enfermedad, respuesta a los medicamentos y riesgo de complicaciones.

Qué hemos de hacer? Dónde va a parar… Por algo se empieza. 

Deutsch AJ, Ahlqvist E, Udler MS. Phenotypic and genetic classification of diabetes. Diabetologia. 2022 Nov;65(11):1758-1769. doi: 10.1007/s00125-022-05769-4. Epub 2022 Aug 12. PMID: 35953726; PMCID: PMC9522707.

Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, Martinell M, Dorkhan M, Carlsson A, Vikman P, Prasad RB, Aly DM, Almgren P, Wessman Y, Shaat N, Spégel P, Mulder H, Lindholm E, Melander O, Hansson O, Malmqvist U, Lernmark Å, Lahti K, Forsén T, Tuomi T, Rosengren AH, Groop L. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association without comes: a data-driven clusteranalysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May;6(5):361-369. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2. Epub 2018 Mar 5. PMID: 29503172.