miércoles, 25 de agosto de 2021

La diabetes tipo 2 en individuos delgados

La diabetes tipo 2 en individuos delgados

Sobre la clasificación de la diabetes mellitus (DM) hemos hablado en diversas ocasiones. Lo hicimos hace dos años a raíz de la actualización del documento de la OMS (Organización Mundial de la Salud), de una anterior de hacía 10 años (1999), en el que introducían factores etiológicos y fisiopatológicos.

La clasificación clásica de la OMS venía del 1965 y se basaba en la edad del paciente en el diagnóstico. En la del 1980, actualizada en el 1985, se introdujeron  las dos clases de DM conocidas, la insulinodependiente, después llamada tipo 1 (DM1) y la no insulinodependiente o tipo 2 (DM2), añadiendo (1985) la clase de la DM relacionada con la malnutrición, y otras clases como la diabetes gestacional (DG). 

En el 1999, además de los tipos etiológicos de la DM se añadieron las etapas clínicas de la enfermedad, desde la normoglucemia, a la hiperglucemia grave con cetosis, reintroduciendo los términos de tipo 1 (DM1)  y tipo 2 (DM2). Sin embargo, entre ambos quedaron categorías no del todo determinadas, como la  DM autoinmune latente “latent autoimmune diabetes of adults (LADA)”.

Y es que los descubrimientos en la fisiopatología de la enfermedad y de nuevos tratamientos que actúan sobre vías específicas tienden cada vez más a utilizar tratamientos individualizados y con ello a subdividir a la DM2.

Con todo, la clasificación actual se divide en dos entidades fundamentales, la diabetes tipo 1 (DM1) y la diabetes tipo 2 (DM2). Las diferencias entre ambas tienen que ver con la edad, inicio, el grado de pérdida funcional de las células betapancreáticas, el grado de insulinorresistencia, la presencia de anticuerpos relacionados con la DM, y la necesidad del tratamiento con insulina (INS) para la supervivencia.  Sin embargo, los fenotipos entre la DM1 y DM2 se hacen menos específicos en la actualidad al existir una prevalencia de obesidad entre los jóvenes que condiciona DM2 precoces y de constatar cada vez más casos de DM inmunológica en los adultos.  

Y es que  a partir de los 30 años de edad las células beta-pancreáticas, o no se regeneran o lo hacen según la  predisposicion genética, el grado de insulinorresistencia, de autoinmunidad, y de otras enfermedades intercurrentes, inflamación y factores ambientales.

Por tanto, las cuatro pruebas recomendadas para diagnosticar y clasificar la DM son la glucosa basal en ayunas (GB), la glucosa tras la sobrecarga de 75 gr de glucosa (SOG), la glucosa al azar en presencia de signos y síntomas de DM, y la HbA1c. Sin embargo, hoy por hoy se le añaden pruebas  el como el péptido C, los autoanticuerpos contra células betapancreáticas,  los marcadores de inflamación de bajo grado, las medidas de la insulinorresistencia  (HOMA2-IR) y de la masa de células beta pancreáticas (HOMA2-B). Y es que el problema es que la DM2 es heterogénea pues se  incluyen tanto aspectos genéticos y como ambientales, condicionando que no todos los pacientes con DM2 tengan insulinorresistencia o que la mayoría sean obesos. Y de esto va este post. 

Se trata de los comentarios surgidos (editorial al respecto) sobre el análisis de 138 mujeres del estudio postgestacional  PPSDiab  (post gestational diabetes study), estudio sobre mujeres con DG que desarrollaron PRED o DM2 a los 10 meses tras el parto frente a otras con SOG normal, y en el que 73 presentaron una prediabetes (PRED) incidente o DM2. Además de los datos de  412 casos de DM2 de las fases 3 a 9 del estudio  Whitehall II study en comparación con controles sanos.

Así de ambos estudios se procesaron los datos antropométricos, de la SOG, y de laboratorio de ambos estudios. En el estudio PPSDiab  además se realizaron pruebas de esfuerzo cardiopulmonar, resonancias magnéticas (RMN),  autoanticuerpos contra células betapancreáticas y de exclusión de la DM glucoquinasa-MODY (glucokinase maturity-onset diabetes of the young).

Según este análisis 33 (45%) de las mujeres con DM2 o PRED del estudio PPSDiab  no presentaban características de síndrome metabólico (SM). No alcanzaron ninguna característica del SM según la puntuación del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III que no fuera la hiperglucemia, además los niveles de grasa hepática, triglicéridos (TRIG), los HDL-c (high-density lipoprotein cholesterol), la proteína C reactiva (PCR), la presión arterial (PA) eran semejantes a la de los individuos sanos. Y en el estudio de  Whitehall II, 62 (15%) de los casos incidentes de DM2 tuvieron los mismas características de falta de criterios.

Aún así los casos sin características de SM presentaron resistencia a la INS y secreción inadecuadamente baja de la INS.  Estos datos contradicen la hipótesis de que factores relacionados con el SM serían el sustrato de la DM2 en todos los casos, y plantean la posibilidad de que existiera una segunda fisiopatología no relacionada al respecto. Y es que la DM2 se la asocia con la obesidad y el SM existe una importante  proporción de pacientes que son delgados y llegan a desarrollar la DM2 lo que conformaría un subtipo de pacientes con deficiencia de  la INS con un índice de masa corporal (IMC)  medio de 22 kg/m², como muestra el estudio  PPSDiab, en el que además los TRIG estaban normales, y la circunferencia de cintura reducida y la grasa hepática estuvo por debajo de 1% a la RMN y la espectroscopia.

En la editorial Andreas F. H. Pfeiffer et al comentan como en ausencia de marcadores específicos de SM estos pacientes presentaban un fenotipo mixto de déficit de secreción de INS y de insulinoresistencia. La secreción de la INS se caracteriza normalmente por una respuesta rápida de la  INS (RRI) tras una SOG; este método es muy sensible para medir esta característica.

La  RRI se pierde en muchos casos de PRED, pero se mantiene en aquellas mujeres delgadas, lo que sugeriría que tendrían preservada la función betapancreática. El péptido C respaldaría la respuesta de la INS en la SOG. En dichos estudios hubiera sido interesante saber el patrón de secreción de la INS tras la SOG, si era bifásico, monofásico...pues se las ha relacionado con las distintas tasas de progresión o de la enfermedad y de la secreción incretínica.

En cuanto a los orígenes de la resistencia a la INS se mostraron los componentes hepático y muscular en comparación con los controles; se utilizó el algorritmo de Abdul-Ghani et al que relaciona los valores de INS y de glucosa (GLU) en los primeros 30 minutos de la SOG cuando la eliminación de la GLU es predominantemente hepática. En estas situaciones existe a su vez un aumento de grasa hepática y alteraciones del metabolismo de estas con activación de las enzimas de la proteínquinasa C y con posible aumento de las ceramidas. Sin embargo, en este estudio a pesar que gran proporción de las que tenían PRED o DM2 solo el 1%  que mostraban insulinorresistencia demostraban tener grasa en el hígado (esteatosis).

La conclusión de este análisis es que los resultados referidos a los  pacientes con PRED o DM2 delgados no son concluyentes, existiendo desde aquellos con escasa progresión de su enfermedad y de la enfermedad cardiovascular (ECV) a otros con una rápida evolución en el deterioro de la función de la célula betapancreática y la ECV. 

Andreas F. H. Pfeiffer; Stefan Kabisch. Lean (Pre)Diabetes – Underestimated and Underexplored J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(8):e3278-e3280.  doi: 10.1210/clinem/dgab198.

Marietta Rottenkolber, Christina Gar, Cornelia Then, Lorena Wanger, Vanessa Sacco, Friederike Banning , et al.A Pathophysiology of Type 2 Diabetes Unrelated to Metabolic Syndrome. J Clin Endocrinol Metab . 2021 Apr 23;106(5):1460-1471. doi: 10.1210/clinem/dgab057.  DOI: 10.1210/clinem/dgab057

Udler MS. Type 2 Diabetes: Multiple Genes, Multiple Diseases. Curr Diab Rep. 2019 Jul 10;19(8):55. doi: 10.1007/s11892-019-1169-7.

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