domingo, 18 de octubre de 2020

EAS 2020: Hacia un inhibidor de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9) mensual.

EAS  2020: Hacia un inhibidor de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9) mensual.

En alguna ocasión hemos hablado de los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9), unos hipolipemiantes recogidos en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) para utilizar en general junto a las estatinas en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular (RCV). Son fármacos que reducen los niveles de lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-c) en aquellos pacientes de muy alto RCV en los que los fármacos clásicos (estatinas, fibratos..) o no llegan a los objetivos o están contraindicados. Unos enfermos con dislipemias familiares y  que en muchas ocasiones tiene concomitantemente a la diabetes mellitus (DM). 

Como vimos la Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee (EMDAC) de la US Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency's (EMA) aprobó el alirocumab y el evolocumab en hipercolesterolemia familiar o no familiar heterozigótica o con dislipemia mixta.
En la historia de esta familia el bococizumab fue suspendido precozmente dado que creó anticuerpos neutralizantes. Un tema que preocupa en este tipo de fármacos.

Ya hablamos del estudio Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) –el 40% de los pacientes tenían DM- con el evolocumab combinado con estatinas en ciertos pacientes del muy alto RCV. Los Standards of Medical Care del American Diabetes Association (ADA)  recomiendan la utilización de los PCSK9, evolocumab y alirocumab en pacientes con DM de alto RCV, hipercolesterolemias familiares,… o que con dosis máximas toleradas de estatinas precisan reducir aún más el LDL-c.
Esta asociación reduce el LDL-c entre un 36-59%. 

En el FOURIER el evolocumab redujo de manera significativa el RCV en los pacientes con o sin DM2 y no incrementó el riesgo de nuevos casos de DM ni empeoró la glucemia. Y lo más importante en los paciente con DM2 tuvo una reducción del riesgo absoluto de eventos cardiovasculares (EvCV) de un 50%, lo que no es baladí, un número necesario a tratar (NNT) para prevenir un EvCV de 37 en pacientes con DM2. 

Hoy comentamos una comunicación presentada el 5 de octubre en el European Atherosclerosis Society (EAS) 2020  también celebrado on line, sobre una molécula de la que ya se habló el año pasado en este mismo evento, el LIB003; un agente de fusión recombinante con una alta afinidad en la unión con el  PCSK9 y el receptor de las LDL-c con la albumina del suero humano (vida media entre 12-15 días, que permite inyección cada mes). El LIB003 reduce de manera importante las LDL-c durante 52 semanas en pacientes que estaban tomando dosis máximas tolerables de estatinas. 

En el año pasado se presentó un estudo en fase 2 con 81 pacientes aleatorizados a diversas dosis, 150 mg, 300 mg y 350 mg durante 12 semanas y  se comunicó como con 300 mg cada 4 semanas en pacientes con dosis máximas de estatinas reducía el LDL-c en un 77% y los niveles de PCSK9 de 88% frente a placebo. Este ECA en fase 2º a las 12 semanas comparando tres dosis mostró como no existían ventajas con dosis mayores, 350  mg frente a 300 mg  por lo que se eligió esta dosis para utilizarlo en estudios abiertos. 

Se comunicó como el estudio en abierto con 32 pacientes (44% con DM, 31% hipercolesterolemia familiar, 28% con enfermedad cardiovascular -ECV) mostró a las 52 semanas como LIB003 redujo de manera mantenida el LDL-c hasta un 64,1% (IC 95% 72,1% - 57,1%; p inferior a  0,0001) de media que se alcanzó al mes de tratamiento; los niveles de PCSK9 de 83,4% (IC 95% 94,4% - 72,1%; p inferior a 0,0001) y de la apolipoproteína B en un 31,5% (IC 95%  42,3% - 25,8%; p inferior a 0,0001). Hay que apuntar que no todos los pacientes respondieron igual habiendo aquellos con reducciones de las LDL-c de no más del 30% a otros que llegaron al 90%.

Según la Dra Traci Turner, del Metabolic & Atherosclerosis Research Center de Cincinnati el LIB003  se tolera bien no tiene efectos adversos ni alteraciones bioquímicas  significativos. Se detectó alguna reacción leve en el lugar de la inyección y en dos pacientes anticuerpos neutralizantes para este fármaco. Un tema éste que habrá que valorar a más largo plazo pues puede ser un problema. Otro, al igual que el FOURIER con el evolocumab, será el evaluar si los resultados intermedios se corresponden con una reducción de los EvCV acordes con éstos. 
Lo que si es innegable es que la administración mensual mejorará el cumplimento terapéutico de los pacientes frente a los fármacos orales.

En este momento están en marcha ECA ya en fase 3º con el LIB003 300 mg en un mililitro inyectado cada 4 semanas con los que evaluar la seguridad y eficacia de este fármaco anti-PCSK9.

European Atherosclerosis Society 2020 Virtual Congress. Presented October 5, 2020.

Liam Davenport. Steep, Sustained Lipid Reductions Over Statins With LIB003. Medscape Medical News - EAS 2020 October 09, 2020

Liam Davenport. Novel Anti-PCSK9 Fusion Protein Slashes LDL-C Levels. Medscape Medical News Conference News-EAS 2019. June 03, 2019

European Atherosclerosis Society (EAS) 2019 Congress: Abstract EAS19-1100. Presented May 27, 2019.

Masatsune Ogura. PCSK9 inhibition in the management of familial hypercholesterolemia. J Cardiol . 2018 Jan;71(1):1-7. doi: 10.1016/j.jjcc.2017.07.002. Epub 2017 Aug 5.

Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, Giugliano RP, Deedwania P, De Ferrari GM, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial.  Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):941-950. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30313-3. Epub 2017 Sep 15.


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