viernes, 3 de julio de 2020

¿Cuáles son los mecanismos de los efectos cardiorrenales de los iSGLT-2?

¿Cuáles son los mecanismos de los efectos cardiorrenales de los iSGLT-2?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT-2) han demostrado proporcionar buen control metabólico y reducir significativamente los eventos ateroscleróticos (EvCVa), la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), la mortalidad cardiovascular (MCV), la mortalidad total (MCC), y la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC). Diseñados para tratar la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) su uso está siendo estudiado en el tratamiento de la IC y la ERC, incluso en pacientes sin diabetes (DM).
La DM2, la IC y la ERC están interconectadas y comparten varias cascadas metabólicas, se retroalimentan creando lo que se ha llamado el "círculo vicioso cardiorrenal" de la DM2. Aspectos comunes en los pacientes con DM2 como la dislipemia, la hipertensión arterial (HTA) y el estado protrombótico, contribuyen al desarrollo de aterosclerosis que aumenta el riesgo de infarto de miocardio (IAM) y al desarrollo de IC. La hiperglucemia, especialmente cuando es prolongada, parece ser responsable de la miocardiopatía diabética. Y también está probado que los pacientes con DM2 tienen un alto riesgo de desarrollar ERC. Parece ser que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2)   pueden interrumpir estos cambios fisiopatológicos cardiacos y renales en pacientes con DM2.
Esta revisión trata de mostrar los mecanismos cardio-metabólicos-renales de los iSGLT-2. Para facilitar su lectura vamos a enumerar los diferentes efectos y las explicaciones fisiopatológicas actuales:
*Efectos sobre el sistema cardiovascular
La natriuresis y la glucosuria mediada por los iSGLT-2 bajan la precarga cardiaca y reducen la congestión pulmonar y el edema sistémico. Estos efectos parecen jugar un papel en la reducción de las hospitalizaciones por IC.
Efectos sobre el metabolismo cardiaco
El corazón requiere energía continuamente para ello es capaz de consumir una amplia variedad de sustratos. En condiciones de estrés, como la IC y/o la DM2, el corazón presenta mayor dependencia energética de los ácidos grasos libres y las cetonas. Se ha sugerido que los iSGLT-2 inducen un aumento de la oxidación de los ácidos grasos y la cetogénesis y una reducción de la utilización de los carbohidratos,  consecuentemente los iSGLT-2 mejorarían el metabolismo cardiaco.
Otro aspecto relevante es que los iSGLT-2 estimulan la producción de eritropoyetina renal que conduce a nuevos eritrocitos y al aumento del hematocrito que contribuyen a un mejor suministro de oxígeno al corazón con la consiguiente mejora de la función cardíaca. Estos hallazgos sugieren que los iSGLT-2 pueden ser efectivos en IC con fracción de eyección conservada, incluso en pacientes sin DM2.
En resumen, los iSGLT-2 mejoran la carga ventricular, el metabolismo cardíaco, la remodelación ventricular, y ejercen efectos cardioprotectores y antiarrítmicos.

*Efectos vasculares
Conocemos que los iSGLT-2 reducen las presiones sistólica (PAS) y diastólicas (PAD)al  aumentar la frecuencia cardíaca (FC), pero además ejercen efectos antiinflamatorios a través de múltiples mecanismos: la pérdida de peso, la reducción de la inflamación del tejido adiposo, el aumento de los cuerpos cetónicos, y la reducción de ácido úrico.
Efectos sobre la esteatosis hepática no alcohólica
La esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), se observa frecuentemente en pacientes con DM2 así como en pacientes con síndrome metabólico y se asocia con un mayor riesgo de EvCV adversos. Los iSGLT-2 han demostrado que reducen el tejido adiposo, y por lo tanto, pueden influir favorablemente en la NAFLD.

*Efectos renales
La DM2 produce alteraciones metabólicas y hemodinámicas que promueven cambios estructurales en los riñones. Estos cambios inducen daños que promueven la inflamación y la fibrosis glomerular causando la reducción progresiva de la tasa de filtración glomerular, albuminuria y en última instancia, enfermedad renal terminal. Los efectos protectores del iSGLT-2 en el riñón se cree que están mediados por mecanismos tanto hemodinámicos como no hemodinámicos.  Aunque las reducciones de la PA y de la glucemia pueden contribuir a los beneficios renales de los iSGLT-2, es poco probable que expliquen la totalidad del beneficio observado en los ensayos (ECA) CV realizados con iSGLT-2. Análisis exploratorios del EMPAREG OUTCOME  (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) y del CANTATA-SU (Canagliflozin Versus Glimepiride en pacientes con DM2, con mal control con metformina -MET), indican que los efectos nefroprotectores de los iSGLT-2 son independientes de sus acciones hipoglucémicas. Una explicación plausible es que los beneficios cardiacos inducidos por los iSGLT-2 parece que contribuyen favorablemente a nivel renal deteniendo el "círculo vicioso cardiorenal".

Podemos concluir que los efectos cardio-metabólicos-renales de los iSGLT-2 son probablemente multifactoriales y están interconectados entre sí. Como resumen las tres ideas clave de esta revisión son:
. La DM2, la IC y la nefropatía diabética están estrechamente entrelazadas.
. Los iSGLT-2 ejercen un efecto pleiotrópico metabólico, cardioprotector y nefroprotector.
. Los iSGLT-2 reducen la inflamación, el estrés oxidativo, la fibrosis, la hipertensión intraglomerular y puede mejorar la función y eficiencia miocárdica.

Zelniker T, Braunwald E. Mechanisms of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors. J Am CollCardiol 2020;75:422–34.


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