jueves, 24 de mayo de 2018

Replanteándonos el papel de la metformina en la insuficiencia renal

Mortalidad Asociada con Metformina Versus Sulfonilurea: Estudio de cohorte de veteranos con diabetes e insuficiencia renal crónica
Comentario de Enrique Carretero Anibarro

Actualmente nadie discute que la metformina, junto con la dieta y el ejercicio, es la primera elección terapéutica en los pacientes con diabetes tipo 2(DM2).
Pero, haciendo historia es interesante recordar los “duros” inicios de la metformina. Debido a la acidosis láctica causada por otro medicamento del mismo grupo, la fenformina , en 1995 la Federal Drug Administration(FDA) advirtió sobre los riesgos del uso de metformina. Esta contraindicación estaba basada en la medición de la función renal según los niveles séricos de creatinina y llevó a evitar el uso de metformina en muchos pacientes con Enfermedad Renal Crónica (ERC). Finalmente en abril de 2016, la FDA cambió la forma de medir la función renal, recomendando el filtrado glomerular estimado (FGe), que proporciona una evaluación más precisa de la insuficiencia renal. La FDA concluyó que la metformina podría utilizarse de forma segura en pacientes con deterioro leve en la función renal y en algunos pacientes con insuficiencia renal moderada.

Aunque no se han realizado ensayos controlados aleatorios (ECA) que aborden esta pregunta, otros estudios observacionales han sido realizados examinando la metformina en poblaciones con ERC. Una reciente revisión sistemática sobre el uso de metformina en DM2 concluyó que el uso de metformina en los pacientes con ERC moderada se asocia con mejorías en resultados clínicos clave. Esta conclusión se basó en los resultados de estudios observacionales que registraban la mortalidad según el estadio de ERC, pero estos trabajos presentan importantes limitaciones metodológicas en el diseño.
Teniendo en cuenta el relevante papel de la metformina y la alta prevalencia de ERC en pacientes con DM2, se necesitan datos que avalen su uso en pacientes DM2 con ERC. 
Tratando de abordar algunas de las limitaciones clave de los conocimientos previos se realizó este estudio en el que se evaluó si difería el riesgo de mortalidad tras el inicio de monoterapia con metformina o con sulfonilurea, que son el primer y segundo antidiabético oral no insulínico (ADNI) más frecuentemente prescritos.
Este análisis se realizó en una cohorte observacional de pacientes con DM2 y ERC que recibieron atención médica en la Veterans Health Administration (VHA)  utilizando datos de 2003 a 2009, en este período eran clínicamente equiparables la elección de metformina o sulfonilureas al inicio del tratamiento para la DM2. 
Los participantes fueron categorizados como iniciadores de metformina o sulfonilurea en el momento de la entrada en la cohorte entre 2004 y 2009. De éstos, 175.296 iniciadores de metformina o sulfonilurea cumplieron con los criterios de elegibilidad para el estudio de cohorte. En 2004, iniciaron tratamiento con metformina el 52,4% y con sulfonilurea el 47,6%, aunque la proporción de metformina aumentó, alcanzando el 74,9%. La duración media del tratamiento fue de 1,7 años para ambos grupos. Una proporción similar de iniciadores de metformina (22,6%) y sulfonilurea (28,8%) usaron una segunda medicación antidiabética.
Sí que es cierto que ambas poblaciones no eran del todo equiparables: los iniciadores de la metformina eran más jóvenes, tenían un IMC más alto y una prevalencia más baja de enfermedades cardiovasculares que los iniciadores de la sulfonilurea. Además, los iniciadores de la metformina presentaron una mayor FGe y valores de HbA1c más bajos que los iniciadores de sulfonilurea.
El resultado primario fue la mortalidad global registrada entre el 1 de enero de 2004 y el 31 de diciembre de 2009, utilizando los archivos de VHA. Estos registros han demostrado su fiabilidad contrastándolos con los datos del National Death Índex.
En esta gran cohorte nacional de la VHA la iniciación de monoterapia con metformina versus sulfonilurea en pacientes con DM2 y ERC se asocia a una reducción de la mortalidad en todos los rangos de FGe evaluados (Hazard Ratio -HR- entre 0,59 y 0,80). La mayor reducción del riesgo absoluto se observó en los individuos con un FGe moderado-severo (30-44 ml/min/1,73 m2), donde se apreció la mayor carga global de mortalidad. 
El estudio proporciona evidencia en apoyo de la iniciación de tratamiento con metformina para la DM2 en personas con una FGe 45 mL/min/1.73m2, coincidiendo con las recientes recomendaciones de la FDA.
Además, el estudio aporta nuevas pruebas de que el inicio de tratamiento con metformina puede ser beneficioso para las personas con una FGe de 30-44 mL/min/1.73m2, un grupo en el que la iniciación de la terapia con metformina no se recomienda actualmente.
En ausencia de datos de ensayos clínicos que evalúen la seguridad y la eficacia de la metformina específicamente en la ERC, no nos queda otra que confiar en estudios observacionales y meta-análisis.
Afortunadamente cada vez disponemos de más datos que nos permiten sostener el uso de metformina en ERC, recientemente hemos publicado en este blog resultados que respaldan que administrar dosis de metformina según la función renal parece seguro y eficaz en estadios de ERC moderados o graves, de hecho, este sería el primer estudio que podría afirmar que la metformina con ajuste de dosis según FGe sería segura en la ERC moderada o grave.
Si estos hallazgos se replican en el futuro, podría replantearse la actual recomendación de restringir el tratamiento con metformina en los pacientes DM2 con una reducción moderada-grave de FGe.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Marcum ZA, Forsberg CW, Moore KP, de Boer IH, Smith NL, Boyko EJ, Floyd JS. Mortality Associated with Metformin Versus Sulfonylurea Initiation: A Cohort Study of Veterans with Diabetes and Chronic Kidney Disease. J Gen Intern Med. 2018 Feb; 33(2):155-165.

Flory JH, Hennessy S. Metformin use reduction in mild to moderate renal impairment: possible inappropriate curbing of use based on Food and Drug Administration contraindications. JAMA Intern Med. 2015; 175:458–9. 

U.S. Food & Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function. 
 Accessed May 15, 2017.

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