¿Pueden los inhibidores de los SGLT-2 producir cáncer?

¿Pueden los inhibidores de los SGLT-2 producir cáncer?

La preocupación sobre el cáncer en  el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) viene, no solo porque esta condición aumenta este riesgo en sí, sino porque  los fármacos antidiabéticos utilizados en su tratamiento pueden alterar esta situación. La insulinorresistencia como base fisiopatológica de la DM2 podría ser el factor subyacente de este riesgo aumentado, de ahí que fármacos que influyen sobre ella, como la metformina (MET) tengan un efecto beneficiosos (reducción del riesgo) en la prevención y en pacientes con cáncer ya instaurado, como vimos en post anteriores.
Sin embargo, existen otros fármacos no insulínicos (ADNI) que han sido asociados (aunque no demostrado fehacientemente) con ciertos tipos de cáncer (pioglitazona y cáncer de vejiga), de ahí que exista una cierta preocupación sobre esta potencialidad con los nuevos fármacos comercializados.
En este caso hablamos de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2) cuya acción se fundamente en inhibir selectivamente la reabsorción de glucosa en el riñón aumentando la secreción de ésta en la orina. Esto provoca una reducción de la glucemia, pérdida de peso y de la presión arterial. Además de otros efectos a nivel cardíaco no del todo comprendidos y responsables de su buen comportamiento en la mortalidad cardiovascular (MCV).
Hay que decir que los inh SGLT-2 se prescriben en asociación con la MET u otros ADNI en el 2º escalón terapéutico cuando no se alcanzan los objetivos metabólicos.
Su mecanismo fisiopatológico hizo que en el 2011 la US Food and Drug Association (FDA) se preocupara por el hecho de si la dapagliflocina podría estar asociada al riesgo de cáncer de vejiga, y cáncer de mama, habida cuenta que se encontró un desequilibrio entre los casos encontrados en los usuarios de la dapagliflocina frente a comparadores en un documentos en aquellas fechas. Algo que al parecer tras el análisis de 21 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se descartó, pues pudiera ser debido a defectos metodológicos (falta de diagnósticos previos a la aleatorización…).
Por ello era pertinente hacer una revisión sistemática con la que conocer cuál es la realidad de esta situación. El metaanálisis que comentamos está realizado por pares utilizando todos  los ECA disponibles hasta el momento y bajo la hipótesis de que los inh SGLT-2 afectan al riesgo de cáncer cuando se comparan con placebo en pacientes con DM2. 
Para ello se hizo una búsqueda sistemática de ECA que documentaran el cáncer en pacientes con DM2 que utilizaban inh SGLT-2 al menos durante 24 semanas, en PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials y ClinicalTrials.gov hasta 15 de febrero del 2017.
Se analizaron 46 ECA con una duración media de 61 semanas, que correspondieron a 580 casos incidentes de cáncer en 34.569 personas con DM2. 
Globalmente cuando se analizaban con otros comparadores (fueran placebo u otros ADNI) los inh SGLT-2 no estuvieron asociados de una forma significativa con el incremento del riesgo de cáncer, el odds ratio (OR) fue de 1,14 (IC 95% 0,96-1,36). Si bien es cierto que existieron diferencias según los tipos de cáncer, así el cáncer de vejiga se incrementó con los inh SGLT-2 con un OR  3,87 (IC 95% 1,48-10,08),  especialmente en la empagliflocina OR 4,49 (IC 95% 1,21-16,73). Por el contrario la canagliflocina tuvo un efecto protector en el cáncer gastrointestinal (GI) OR 0,15 (IC 95% 0,04-0,60).
Según este metaanálisis de ECA realizados durante un tiempo corto, los inh SGLT-2 en pacientes con DM2 no aumentarían el riesgo de cáncer en general, si bien es cierto que existirían diferencias según las moléculas. Hay que señalar que metaanálisis previos como el de Wu JH et al (que comentamos) no encontraron relación de este grupo de fármacos y el cáncer.
Con todo, según los subgrupos hay alguna evidencia que los inh SGLT-2 podrían incrementar el riesgo de cáncer en los individuos obesos, índice de masa corporal (IMC) ≥30 kg/m2. Así en la empagliflocina el mayor riesgo de cáncer de vejiga se dio en ECA con una duración de ≥52 semanas con obesidad (IMC ≥30 kg/m2). 
Con la canagliflocina no se ha encontrado más incidencia de cáncer de vejiga, de mama o renal en análisis recientes, aunque al parecer, por las fechas de realización, no se habían introducido los datos del CANVAS; y con respecto a la dapagliflocina faltan conocer los resultados del DECLARE-TIMI58. Este dato es  importante pues la mayoría de los casos de la empagliflocina fueron identificados a partir del EMPA-REG OUTCOME.
La acción de la canagliflocina sobre los SGLT-1(sobre todo en el tracto GI, y menos en el riñón y el corazón) y no solo en el SGLT-2, podrían explicar su acción beneficiosa sobre el cáncer GI. 
Dado el limitado tiempo de los ECA (61 semanas) y que el tiempo de latencia necesario para producir un cáncer es grande, es preciso realizar estudios prospectivos a más largo plazo para dar una contestación clara a esta cuestión.

Tang H, Dai Q, Shi W, Zhai S, Song Y, Han J. SGLT2 inhibitors and risk of cancer in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Diabetologia. 2017 Oct;60(10):1862-1872. doi: 10.1007/s00125-017-4370-8. Epub 2017 Jul 19.

US Food and Drug Administration FDA briefing document, NDA 202293 Dapagliflozin tablets, 5 and 10 mg. Advisory Committee Meeting. FDA 2011

Ptaszynska A, Cohen SM, Messing EM, Reilly TP, Johnsson E, Johnsson K. Assessing bladder cancer risk in type 2 diabetes clinical trials: the dapagliflozin drug development program as a 'case study'. Diabetes Ther 2015. 6:357–375

Wu JH, Foote C, Blomster J et al. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular events, death, and major safety outcomes in adults with type 2 diabetes: a systematic
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