jueves, 10 de noviembre de 2016

A vueltas nuevamente sobre el riesgo de pancreatitis de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4

A vueltas nuevamente sobre el riesgo de pancreatitis de los  inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4

Hace mucho tiempo que no hablamos de las pancreatitis secundarias al uso de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4). Al parecer, o quedó descartado o se supone que es extremadamente infrecuente.
En general las pancreatitis son más frecuente en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) pues, al margen de esta condición comparte ciertos factores de riesgo más frecuentes que la población general, como son la litiasis biliar y la obesidad. Otros, como la ingesta de alcohol,  la edad, la raza negra y el tabaquismo no estarían relacionados con la DM2.
Vimos como los estudios anatomopatológicos en animales, en los que se han utilizado derivados incretínicos apoyarían una explicación plausible de este fenómeno pues se observaron inflamación de las células pancreáticas acinares, metaplasia ductal,.. pero todo ello sin tener la suficiente potencia estadística para sacar conclusiones. Por otro lado, aunque el FDA a partir del 2008 recogió casos relacionados con dicho consumo y dio avisos al respecto, las encuestas de vigilancia epidemiológica no han mostrado una relación  estadísticamente potente entre los derivados incretínicos en general y el riesgo de pancreatitis. 
Un  metaanálisis que comentamos de Li L et al, hace un par de años, sobre estudios aleatorizados (ECA) y no aleatorizados (ECNA) de este tipo de sustancias y sobre 353.639 pacientes, mostró un odds ratio (OR) de 1,06 (IC 95% 0,46 -2,45) en los inh DPP-4 frente a los controles (28 ECA, 19.241 pacientes y 23 casos de pancreatitis). Señalando que la incidencia de pancreatitis en 
en los pacientes que utilizan derivados incretínicos es baja, no pudiéndose afirmar que el uso de estas sustancias incrementara el riesgo de padecer esta patología. 
Dado que los datos hasta el momento son inconsistentes son siempre bien venidas las revisiones sistemáticas y los metaanálisis sobre el particular. En este caso es un análisis que combina los datos aportados por los tres últimos ECA de no inferioridad cardiovascular de estos inh DPP-4 y realizados a instancias de la FDA.
Los estudios que ya hemos comentado en otras ocasiones son el  Saxagliptin
Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR), el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE), y el Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS).  Como vimos, durante el tiempo que duraron dichos estudios no se encontró que los diferentes  inh DPP-4 aumentaran el riesgo de padecer pancreatitis. 
Lo que se pretendió con este análisis fue combinar los datos de estos ECA , reuniendo a 18,238 pacientes tratados con gliptinas y a 18.157 con placebo, y aplicar una metodología de metaanálisis con un modelo estadístico de efectos aleatorios en forma de OR y de I2 para medir la heterogeneidad de los mismos.
El SAVOR-TIMI 53 mostró una tasa del 0,21% de pancreatitis en el grupo de la saxagliptina frente al  0,11% del grupo placebo. En el estudio EXAMINE  0,44% en el grupo de la alogliptina y de 0,30% en el grupo placebo. Y en el estudio TECOS  0,32% en el grupo de la  sitagliptina frente a   0,17%  en el grupo control. No hubo heterogeneidad entre los estudios (I2 = 0).
Sin embargo, una vez combinados dichos estudios la incidencia global de pancreatitis se incrementó en la rama del tratamiento con gliptinas siendo el OR 1,79 (IC 95% 1,13–2,82, p = 0,013).
Concluyen,  que los datos aportados por los ECA de no inferioridad cardiovascular en el tratamiento con gliptinas incrementa el riesgo relativo de padecer pancreatitis en un 79% frente al placebo, sin embargo, el incremento absoluto de la incidencia de pancreatitis fue del 0,13%. Un incremento absoluto de riesgo muy  pequeño pero sugestivo. O sea hemos de tratar a 1000 pacientes con DM2 con una gliptina para generar uno o dos casos adicionales de pancreatitis en un período de 2 años. 

Tkáč I1, Raz I2. Combined Analysis of Three Large Interventional Trials With Gliptins Indicates Increased Incidence of Acute Pancreatitis in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2016 Sep 22. pii: dc151707. [Epub ahead of print]

Li L, Shen J, Bala MM, Busse JW, Ebrahim S, Vandvik PO, Rios LP, Malaga G, Wong E, Sohani Z, Guyatt GH, Sun X. Incretin treatment and risk of pancreatitis in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomised and non-randomised studies. BMJ. 2014 Apr 15;348:g2366. doi: 10.1136/bmj.g2366.