domingo, 8 de mayo de 2016

Sobre la esteatohepatitis no alcohólica, el hígado graso, la obesidad y la diabetes tipo 2

Sobre la esteatohepatitis no alcohólica, el hígado graso, la obesidad  y la diabetes tipo 2

El tema de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) no es una cuestión menor pues siendo una manifestación de la insulinorresistencia y, con ello relacionado con el síndrome metabólico (SM) y la diabetes tipo 2 (DM2), puede conducir en su evolución a la fibrosis hepática, cirrosis o al carcinoma hepatocelular. En un artículo que comentamos, equipara el riesgo de  cirrosis de la EHNA al de la hepatitis C. La prevalencia del hígado graso, de la esteatosis hepática no alcohólica, sustrato de la EHNA, según las fuentes va del 24 al 42% en el mundo desarrollado, lo que la hace una patología importante. Como comentamos en dicho post, son muchos los tratamientos propuestos, muchos de ellos en proceso de experimentación, sin embargo el principal continua siendo la modificación  de los estilos de vida (EV), básicamente la pérdida de peso a consecuencia del seguimiento de una dieta hipocalórica  y de ejercicio físico regular. 
Sobre el riesgo de estos pacientes de llegar a presentar DM2 ya se señaló hace algunos años (Holt et al, 2006) y lo comentamos en un post a raíz del estudio de Sung KC et al en el 2012. Según éste, se determinó de una cohorte de 15.638 individuos, de los cuales 12.853 no tenían DM2 (reexaminados a los 5 años),  el  Odds ratios (OR) de los casos incidentes de DM2. Tras este seguimiento se encontró como la presencia de algún de estos factores, sea resistencia a la insulina,  obesidad, o hígado graso, o asociados, incrementa el OR de debutar como DM2.
-Sin embargo, son pocos los estudios que evalúan los efectos del  hígado graso sobre la DM2 y ninguno que evalúe si reduciendo esta entidad se disminuye la incidencia de DM2. Un estudio publicado el año pasado aporta algo de luz a esta cuestión. Así, entre el 2000  y el 2012, 4604 individuos se sometieron a dos chequeos de salud (más de 10 años entre ellos). Se excluyeron a los que tenían un antígeno de superficie de la hepatitis B positivo y una ingesta de alcohol superior a 20 gr/día o presentaban DM. Los 3.074 finalmente incluidos se dividieron en aquellos que tenían una esteatosis hepática no alcohólica  (728) y los que no tenían esta condición (2.346) según examen ecográfico. En la segunda visita el grupo de esteatosis hepática se clasificó en aquellos que desapareció esta situación hepática (110) y los que mantuvieron esta condición (618). Según el seguimiento hubo 117 individuos que debutaron con DM2 (16,1%) en el grupo de esteatosis hepática y 72 (3,1%) en el grupo que no presentaba esta condición.
Se encontró que presentar hígado graso no alcohólico al inicio de seguimiento estuvo asociado con una mayor incidencia de DM2, OR multivariante 2,37 (IC 95% 1,60–3,52). En el grupo que remitió su lesión hepática se produjeron 7 casos de DM2 (6.4%), sin embargo en el que se mantuvo la esteatosis hepática 110 (17,8%). La mejoría en la esteatosis hepática no alcohólica se asoció con una mejoría en la incidencia de DM2 OR multivariante de 0,27 (IC 95% 0,12–0,61).
Según este análisis la mejoría en la esteatosis hepática no alcohólica reduce la incidencia de DM2.
-Otro aspecto, relacionado con la condición de la esteatosis hepática no alcohólica es valorar cual son los aspectos diferenciales de estos sujetos con respecto a los que no tienen esta condición. La EHNA es mucho más prevalente entre los obesos que entre los que no, sin embargo las consecuencias metabólicas en los pacientes con DM2 no son del todo conocidas.
Sabemos en ambas situaciones existe una aumento de la secreción de VLDL a  partir del aumento del flujo de ácidos graso desde el tejido graso hacia el hígado. Esta situación de incremento de VLDL reduce la concentración de HDL-colesterol (HDL-c) y que las moléculas de LDL-colesterol (LDL-c) sean pequeñas y densas (dislipemia diabética y tríada de la esteatosis no alcohólica). Esta dislipemia es uno de los factores determinantes del riesgo cardiovascular (RCV) aumentado de estos pacientes. Lo que no se sabe es si la coincidencia de la EHNA en los pacientes con DM2 empeoraría esta situación. El estudio que sucintamente comentamos, evalúa el efecto metabólico de presentar esteatosis aislada o EHNA en pacientes con DM2 con obesidad.
Se estudió a 154 pacientes obesos divididos en 4 grupos: 1) grupo control, no DM2 y no EHNA, 2) pacientes con DM2 sin EHNA, 3) pacientes con DM2 con esteatosis aislada y 4) pacientes con DM2 con EHNA. Se evaluó los triglicéridos intrahepáticos por RMN por protones (H-MRS), y se evaluó la secreción y resistencia insulínica durante el test de tolerancia oral a la glucosa (SOG) y el clamp euglucémico-hiperinsulinémico con mediciones de la respuesta glucémica.
Según éste, no se encontró diferencias entre los integrantes de los grupos en sexo, IMC y el total de grasas a nivel corporal. Los parámetros metabólicos empeoraron progresivamente cuando existió la DM2 y se desarrolló esteatosis hepática, empeorando la hiperinsulinemia, la insulinorresistencia y la dislipemia (hipertrigliceridemia y reducción del HDL-c) en aquellos con EHNA (p inferior a 0,001):
En comparación con la esteatosis hepática aislada, la EHNA se asoció con un tejido adiposo más disfuncional y con mayor insulinorresistencia. Los ácidos grasos libres en supresión insulínica se correlacionaron bien con la esteatosis hepática y la EHNA. La sensibilidad insulínica hepática empeoró también entre los pacientes con DM y EHNA, tanto en ayunas como tras el aumento de los niveles de insulina en intervalos entre 10 -140 mIU/ml en comparación con otros grupos.
Concluyen que en pacientes obesos con DM2 la presencia de esteatosis hepática no alcohólica se asocia con mayor hiperinsulinema, dislipemia y mayor resistencia a la insulina en los tejidos grasos y hepáticos en comparación con pacientes sin esta condición hepática. 

-Yamazaki H1, Tsuboya T2, Tsuji K3, Dohke M4, Maguchi H3.   Independent Association Between Improvement of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Reduced Incidence of Type 2 Diabetes.
Diabetes Care. 2015 Sep;38(9):1673-9. doi: 10.2337/dc15-0140. Epub 2015 Jul 8.

-Lomonaco R, Bril F, Portillo-Sanchez P, Ortiz-Lopez C, Orsak B, Biernacki D, Lo M, Suman A, Weber MH, Cusi K. Metabolic Impact of Nonalcoholic Steatohepatitis in Obese Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2016 Feb 9. pii: dc151876. [Epub ahead of print]

-Hardy T1, Anstee QM, Day CP. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Curr Opin Gastroenterol. 2015 May;31(3):175-83. doi: 10.1097/MOG.0000000000000175.

-Sung KC, Jeong WS, Wild SH, Byrne CD. Combined influence of insulin resistance, overweight/obesity, and Fatty liver as risk factors for type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012 Apr;35(4):717-22. Epub 2012 Feb 14.