jueves, 24 de mayo de 2012

La insulina degludec, un nuevo análogo insulínico de uso prolongado

La insulina degludec, un nuevo análogo insulínico de uso prolongado
Insulina degludec (ID), un nuevo análogo prolongado de la insulina, en fase tres de autorización, se suma a los dos ya utilizados como la insulina glargina (IG) y la insulina detemir (IDT), con el objetivo de normalizar la glucemia basal con menor posibilidad de hipoglucemias. Un tema, el de las hipoglucemias, que aún hoy está  en discusión. ¿Existen diferencias  entre las insulinas humanas y los análogos retardados en cuanto a la posibilidad de hipoglucemias?.
La ID es un análogo prolongado de la insulina humana, idéntico a esta pero con cambios en el último aminoácido de la cadena B que le confieren la posibilidad de formar  multihexámeros solubles y depósitos subcutáneos en el punto de la inyección.  A partir de estos, la ID se difunde de forma continua y lenta, en forma de monómeros, a la circulación sanguínea,  que a su vez por su mayor afinidad a la albúmina plasmática aumentan el tiempo de circulación sanguínea y les confiere menor variabilidad en su concentración en plasma, una vida media de más de 25 horas y  una actividad que llega hasta las 40 horas.  Estas características, según leemos, permiten generar una concentración plasmática en forma de meseta y disminuir el riesgo de hipoglucemias.
Pero, ¿existen diferencias entre los distintos análogos retardados, o entre estos y esta nueva molécula?. El Lancet ha publicado varios estudios en fase 3 en los que compara la utilización de la ID con  la IG, enmarcada en un tratamiento basal-bolus en diabéticos tipo 1 (DM1) y en el diabético tipo 2 (DM2) con el objetivo de demostrar la no inferioridad de esta molécula en eficacia y seguridad  con respecto a esta insulina.
Ambos estudios fueron ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) abiertos de no inferioridad diseñados con ajuste por objetivos (treat-to-target) entre la ID y la IG y a las 52 semanas. El hecho de ser ECAs abiertos le pudiera restar algo de fiabilidad, sin embargo, fue necesario dada las diferencias entre los mecanismos de acción (dosis, tiempo, dispositivos)  entre ambas ISN. Con todo, en el primer objetivo, que fue la reducción en la HbA1c este hecho no creen los autores que pudiera afectar a los resultados. Algo, sin embargo, que no queda claro en variables como las hipoglucemias sintomáticas, la calidad de vida...Otros aspecto, que hay que tener en cuenta es que el 20% de los DM2 y el 15% de los DM1 no finalizaron el estudio.
Particularmente, el estudio en los DM2 se realizó en 123 lugares de 12 países en adultos DM2 mayores de 18 años y una HbA1c mantenida entre 7.0-10.0% durante más de tres meses con algún tipo de ISN con o sin antidiabéticos orales (ADO). La aleatorización se hizo con un ratio 3:1 entre ID o IG,  dosificándose la ISN según los objetivos glucémicos (3,9–5,0 mmol/L, -70,2-90 mg/dl-) mesurados por autoanálisis antes del desayuno. Se procesaron los datos de 744 DM2 con ID y 248 con IG y tras el año la HbA1c disminuyó un 1,1% en el grupo de la ID y 1.2% en el grupo de la IG, una diferencia estimada de 0,08%,( IC 95%, −0,05 -0,21), confirmándose la no inferioridad de la molécula. En cuanto a las hipoglucemias (glucemia inferior a 3,1 mmol/L -60 mg/dL- o episodios graves que requirieran asistencia sanitaria) fueron más bajos con ID que con IG (11,1 vs 13,6 episodios/paciente/año de exposición) y en hipoglucemias nocturnas (1,4 vs 1,8 episodios/paciente/año de exposición).
Así pues, en general, en el primer objetivo, y en los DM1, la reducción en la HbA1c al año fue del 0,4% en ambas ISN (diferencia de -0,01%, (IC 95% 0,14-0,11);  y en los DM2, como hemos visto, la diferencia fue de -0,08%, (IC 95% 0,05-0,21). A la vez que, en ambos estudios  la ID se asoció a menores tasas de hipoglucemias en DM2 y de hipoglucemias nocturnas tanto en DM1 como en DM2. Aunque estas diferencias en términos absolutos fueron pequeñas, según señalan.
En cuanto a las hipoglucemias, estas estaría influenciadas por la variabilidad en la absorción de la ISN desde el nivel subcutáneo, por esto la afinidad a la albúmina plasmática sería una ventaja, pero a la vez aumenta  la carga de ISN a nivel hepático de la  ID frente a la IG, algo parecido a lo que ocurre con la IDT, según leemos.
Aunque se hacen eco de la alta proporción de pacientes con síntomas de hipoglucemia (superior al 80%) en ambos estudios, probablemente achacado a los ajustados objetivos glucémicos  (3,9–5,0 mmol/L,-70,2-90 mg/dl-), las bajas tasas de hipoglucemias en la ID sugieren menor variabilidad en las concentraciones de glucosa pero sin que ello supongan diferencias clínicas apreciables entre ambas ISN.
En cuanto al aumento de peso en ese intervalo de tiempo no mostró diferencias significativas entre ambas ISN. Por tanto, concluyen que no se encuentran diferencias significativas entre ambas ISN, ni en eficacia, ni en aumento de peso, las diferencias en las tasas de hipoglucemias aunque significativas no serían clínicamente relevantes.
Con todo, hay que tener en cuenta siempre que ambos estudios han sido promovidos y financiados por el laboratorio fabricante de la molécula.

Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA, Francisco AM, Hollander P; NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507.

Heller S, Buse J, Fisher M, Garg S, Marre M, Merker L, Renard E, Russell-Jones D, Philotheou A, Francisco AM, Pei H, Bode B; BEGIN Basal-Bolus Type 1 Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1489-97.

Tahrani AA, Bailey CJ, Barnett AH.  Insulin degludec: a new ultra-longacting insulin.Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1465-7.