La diabetes tipo 2 (DM2) es una importante crisis de salud pública, proyectándose que afectará a 578 millones de personas para 2030, con 454 millones más en riesgo debido a la intolerancia a la glucosa. Esta condición está asociada con complicaciones cardiorrenales significativas y altos costos.
Tradicionalmente, la DM2 se ha entendido en términos de la falla de las células β y la resistencia a la insulina, pero ahora se reconoce como un "octeto ominoso" que abarca múltiples disfunciones metabólicas, incluyendo lipólisis periférica aumentada, secreción reducida y resistencia al GLP-1 y GIP, hiperglucagonemia, y otros. El tratamiento de la DM2 es gradual y con frecuencia sufre de inercia terapéutica, lo que retrasa la intensificación del tratamiento, con un promedio de 2 años para agregar un nuevo agente antidiabético y 7 años para intensificaciones adicionales. (Sigue leyendo...)
El objetivo del estudio es evaluar los efectos a largo plazo de una terapia cuádruple (metformina -MET-, pioglitazona -PIO-, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa-2 -iSGLT2- y un agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1 -arGLP-1-) frente a un tratamiento más convencional insulinocéntrico (sulfonilureas -SU- e insulina-INS-) en pacientes recién diagnosticados con DM2.
Se utilizó un estudio de cohorte retrospectivo basado en datos de la Red Colaborativa Internacional TriNetX, incluyendo a adultos con DM2 diagnosticada (ICD-10), excluyendo aquellos con uso previo de ciertos medicamentos. Se compararon los efectos sobre el control glucémico y las complicaciones cardiorrenales durante un mínimo de un año de tratamiento.
Se realizó un emparejamiento por puntaje de propensión 1:1 considerando 26 variables demográficas, clínicas y socioeconómicas para comparar los efectos de dos enfoques terapéuticos en pacientes con DM2 durante un período de 3 años.
El análisis incluyó a 1.762 pacientes emparejados (881 en cada cohorte) de un total inicial de 7.871.583 individuos. Los resultados clínicos evaluados incluyeron muerte por cualquier causa, enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca (IC), síndrome coronario agudo, enfermedad renal crónica (ERC), accidente cerebrovascular (ACV), hospitalización por cualquier causa, y varios efectos secundarios como hiperglucemia hiperosmolar y cetoacidosis diabética.
Los pacientes tratados con INS + SU eran de mayor edad y presentaban peores parámetros clínicos iniciales en comparación con aquellos en la terapia cuádruple. Después del emparejamiento, 25 de las 26 variables coincidieron adecuadamente entre las cohortes, excepto la prevalencia de problemas económicos, que fue mayor en el grupo de terapia cuádruple.
A los 3 años, la terapia cuádruple mostró un riesgo significativamente reducido de IC (HR 0,34, IC del 95% : 0,13-0,87, p = 0,018), síndrome coronario agudo (HR 0,29, 0,12-0,67, p = 0,002), ACV (HR 0,17, 0,06-0,49, p < 0,001), ERC (HR 0,50, 0,25-0,99, p = 0,042), hospitalización por cualquier causa (HR 0,59, 0,46-0,77, p < 0,001) e ITU (HR 0,37, 0,19-0,71, p = 0,002) en comparación con la terapia con INS + SU, a pesar de eficacias similares en la reducción de glucosa.
En el estudio, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a muerte por cualquier causa ni en complicaciones como cardiopatía isquémica crónica, cetoacidosis diabética, pancreatitis aguda, candidiasis genital, osteoporosis o hipoglucemia significativa. Ningún paciente en la terapia cuádruple desarrolló insuficiencia renal terminal o cáncer de vejiga, lo cual sí ocurrió en el otro grupo, (p < 0,001).
Aunque el grupo INS + SU presentó una HbA1c basal más alta (8,8% vs. 8,1%) y una mayor reducción a los 3 años (-0,6% vs. -0,4%), no hubo diferencias significativas en la reducción de HbA1c entre ambos grupos, alcanzando ambos una disminución máxima del 1,1% al año. Sin embargo, la terapia cuádruple se asoció con una mayor pérdida de peso (-7,6 kg vs. -1,2 kg), mantenida a pesar del uso de PIO.
La literatura científica apoya que un tratamiento intensivo desde el inicio puede mejorar los resultados a largo plazo en DM2, como se demuestra en los estudios EDICT (the Efficacy and Durability of Initial Combination Therapy for Type 2 Diabetes) y VERIFY (Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2). Estos estudios evidencian que las terapias combinadas ofrecen reducciones duraderas en HbA1c y peso.
Las guías de la ADA y EASD recomiendan el uso de arGLP-1 o iSGLT2 como primera línea en individuos con alto riesgo cardiovascular, mientras que la MET sigue siendo la opción inicial en aquellos con menor riesgo. No obstante, un enfoque terapéutico que aborde múltiples vías metabólicas desde el principio podría proporcionar mayores beneficios cardiorrenales en comparación con los tratamientos centrados únicamente en el control glucémico.
Sin embargo, hay limitaciones inherentes al uso de datos del mundo real, como la imposibilidad de estratificar por tipo específico de arGLP-1, iSGLT2 o INS utilizada, así como la falta de acceso a los regímenes de dosificación y el orden de intensificación. Además, no se pudo evaluar el impacto de cambios en el tratamiento más allá del primer año.
En resumen, el estudio mostró que la terapia intensiva cuádruple ofrece beneficios CV superiores a los 3 años en comparación con un enfoque centrado en el control glucémico con SU + INS desde el diagnóstico de DM2. Se resalta la importancia de tratar las múltiples vías metabólicas alteradas en la DM2 en lugar de enfocarse únicamente en la hiperglucemia.
Futuros ensayos controlados aleatorizados son necesarios para optimizar la secuenciación de fármacos y el tratamiento, especialmente en poblaciones de alto riesgo, con un enfoque en la intensificación rápida y la corrección de los defectos fisiopatológicos.
Anson M, Malik A, Zhao SS, Austin P, Ibarburu GH, Jaffar S, Garrib A, Cuthbertson DJ, Alam U. Treating Type 2 Diabetes With Early, Intensive, Multimodal Pharmacotherapy: Real-World Evidence From an International Collaborative Database. J Diabetes Res. 2024 May 30;2024:3470654. doi: 10.1155/2024/3470654.
Abdul-Ghani MA, Puckett C, Triplitt C, Maggs D, Adams J, Cersosimo E, et al. Initial combination therapy with metformin, pioglitazone and exenatide is more effective than sequential add-on therapy in subjects with new-onset diabetes. Results from the Efficacy and Durability of Initial Combination Therapy for Type 2 Diabetes (EDICT): a randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2015 Mar;17(3):268-75. doi: 10.1111/dom.12417.
Matthews DR, Paldánius PM, Proot P, Chiang Y, Stumvoll M, Del Prato S; VERIFY study group. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2019 Oct 26;394(10208):1519-1529. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32131-2.
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