domingo, 3 de junio de 2018

La acidosis láctica en paciente con diabetes con metformina y riesgo de insuficiencia renal aguda

La acidosis láctica en paciente con diabetes con  metformina y  riesgo de insuficiencia renal aguda


Parece mentira que aún se hable y se investigue sobre un fármaco clásico como es la metformina (MET) y su relación con el riesgo de presentar acidosis láctica (AL). Un  tema, que por otro lado hemos tratado en infinidad de post, pero que aún sigue dando que hablar.
Una complicación extremadamente rara (entre 23-30.000 personas y año tomando MET)  pero fatal en un 50%. Además los casos de AL detectados se han dado en sobredosificaciones de MET o en aumentos súbitos de la concentración de este fármaco en la sangre debidos a insuficiencia renal aguda (IRA) o deshidrataciones (evitar, por tanto, en casos de diarrea o vómitos). 
Hace poco hablamos del estudio de Lalau JD et al en el que demostraba que prescribir pero dosificar la MET en la enfermedad renal crónica (ERC), es seguro en estadios moderados o graves.
Y es que la MET no se metaboliza, no se une a las proteínas plasmáticas y solo se elimina por los riñones, por lo que tiende a acumularse. Si a esto le añadimos que existe una relación entre la MET y el metabolismo del lactato inhibiendo la conversión del lactato por vía de la gluconeogénesis entre otros mecanismos, podemos pensar en el aumento de esta sustancia. Un incremento de lactato que aumentara el riesgo de acidosis láctica en los pacientes que ingieren MET con una ERC moderada/grave y que no ajustan las dosis de MET. Con todo, el mecanismo de porqué se produce la AL no es bien conocido pues se cree que la MET actuaría inhibiendo la mecanismos respiratorios de compensación y estimularía el metabolismo anaerobio, además de la acumulación del lactato.
Con todo, en el 2016 la U.S. Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) retiraron la contraindicación de la utilización de la MET en los estadios 3A y 3B (
filtrado glomerular estimada -FGe- 45-59, 30-44 ml/min/1,73m2). Según el estudio comentado, las dosis de MET en la ERC deberían ser de 1500 mg (0,5 gr mañana y 1 gr noche) en el estadio 3A, de 1000 mg (0,5 gr mañana y 0,5 gr noche)  en el 3B, y de 500 mg en el estadio 4. Con ello se garantiza que la hiperlactasemia (superior a 5 mmol/l) estará ausente.
El estudio que comentamos trata de investigar los efectos de la IRA sobre las concentraciones de lactato y de ácido láctico en pacientes que utilizaban MET frente a los que no, en una cohorte del Reino Unido prospectiva importante. La cohorte utilizada es la del Research Tayside (GoDARTs) de aproximadamente 18.000 personas seguida entre enero del 1994 y marzo del 2014. Todos ellos mayores de 18 años a los que se les midieron la concentración de lactato; definiendo a la AL como una concentración de lactato superior a 5 mmol/l junto con una concentración de bicarbonato inferior a 18 mmol/l. Los estadios del IRA se clasificaron en tres según  la reciente clasificación del “Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)” y según la ERC en los 5 estadios conocidos.
El objetivo fue investigar la relación entre la IRA, la concentraciones de lactato y el riesgo de acidosis láctica en aquellos individuos expuestos a la MET, según un estudio caso-control de base poblacional de 1746 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) y 846 sin esta condición a los que se les midió los niveles de lactato con o sin IRA entre los años 1994-2014. Para analizar el riesgo de AL y de concentración de lactato  se utilizó un método estadístico de regresión lineal y de efectos mixtos.
En este seguimiento se detectaron 82 casos de AL. En los pacientes con DM2, aquellos tratados con MET tuvieron una mayor incidencia de AL, 45,7 casos por 100.000 pacientes y año (IC 95% 35,9-58,3) en comparación con aquellos que no lo estaban 11,8 casos por 100.000 pacientes y año (IC 95% 4,9-28,5). 
Según ésto las concentraciones de lactato fueron 0,34 mmol/l más alta en el grupo expuesto a la MET que en el que no (p inferior a 0,001). 
En cuanto al riesgo de AL fue más alta en el grupo de la MET, siendo su odds ratio (OR) de 2,3 (p 0,002) que fue incrementándose según la gravedad de la IRA; así en el estadio 1 el OR fue de OR 3 (p= 0,002); en el estadio 2 OR 9,4 (p inferior a 0,001) y en el estadio 3 OR 16,1 (p inferior a 0,001).
Con ello concluyen que existe una clara asociación entre la MET,  la acumulación de lactato y el riesgo de AL. Esta relación es más potente en aquellos IRA más avanzada. La ingestión de MET duplica el riesgo de AL con respecto a los que ingirieron MET, tuvieran DM2 o no.
El 80% de los casos de AL tuvieron el sustrato de una IRA.
Según esto, y dejando al margen las consideraciones y recomendaciones en la ERC, el riesgo de IRA debe preverse para con ello evitar la ingesta de MET y prevenir la AL.

Connelly PJ, Lonergan M, Soto-Pedre E, Donnelly L, Zhou K, Pearson ER. Acute kidney injury, plasma lactate concentrations and lactic acidosis in metformin users: A GoDarts study. Diabetes Obes Metab. 2017 Nov;19(11):1579-1586. doi: 10.1111/dom.12978. Epub 2017 Jul 5.

Lalau JD, Kajbaf F, Bennis Y, Hurtel-Lemaire AS, Belpaire F, De Broe ME. Metformin Treatment in Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease Stages 3A, 3B, or 4. Diabetes Care. 2018 Mar;41(3):547-553. doi: 10.2337/dc17-2231. Epub 2018 Jan 5.


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