jueves, 21 de julio de 2016

El riesgo de insuficiencia cardíaca y muerte por cualquier causa debido a los antidiabéticos orales en el mundo real

 El riesgo de insuficiencia cardíaca  y muerte por cualquier causa debido a los antidiabéticos orales en el mundo real

Los eventos cardiovasculares (ECV) son una complicación frecuente en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2). Dentro de estos el padecer una insuficiencia cardíaca (IC) (como vimos en un post anterior en relación al estudio EXAMINE) es la causa principal de mortalidad, de modo que su presencia incrementa en 10 veces el riesgo de muerte, siendo la supervivencia a los 5 años de no más de un 12,5%, un pronóstico que es peor que el de representa un cáncer de mama metastásico.
Este tema por tanto no es baladí, pues son varios los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) relacionados con la IC según ensayos clínicos aleatorizados (ECA) o estudios de cohortes prospectivas. Éstas fueron una de las razones de la suspensión de la comercialización de la rosiglitazona en muchos países, aunque se mantuvo en EEUU. La revisión de su situación de “no inferioridad cardiovascular” a raíz del estudio  RECORD ha generado una cierta polémica.  La pioglitazona, por su parte, con el estudio PROactive mostró al igual que el  RECORD un aumento en el riesgo de IC en los pacientes que utilizaban esta familia de ADNI. Aunque estudios de cohortes comparativos entre ambas moléculas han mostrado menor riesgo de IC y mortalidad con pioglitazona en los pacientes con DM2.
Con los inhibidores de las dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4), como hemos comentado, los resultados son distintos según las moléculas. La saxagliptina se asoció un 27% de incremento de las hospitalizaciones por IC, siendo el riesgo con la alogliptina (EXAMINE), como vimos, puramente testimonial.  En cambio, con la sitagliptina (TECOS) no se detectó mayor aumento de riesgo de hospitalización por IC.
Es interesante conocer el comportamiento comparativo de este tipo de moléculas en la práctica clínica real, particulamente las glitazonas (GTZ),  solas o en combinación con otro tipo de  ADNI, máxime conociendo las dudas que existen sobre el comportamiento de las sulfonilureas (SU).
El estudio que comentamos investiga la asociación entre las diferentes clases de ADNI en el riesgo de IC, ECV, mortalidad por cualquier causa (MCC) y cardiovascular (MCV) en pacientes con DM2,  realizado en una cohorte de Atención Primaria (AP) de UK. Especialmente se estudió el riesgo de las GTZ y los inh DPP-4.
Se recabó la información de 1.243 consultas médicas de la QResearch database inglesa, que dio información sobre 469.688 personas con DM2 entre 25-84 años de edad,  entre abril del 2007 y enero del 2015, que habían utilizado ADNI (GTZ, inh DPP-4, SU, insulina y otras) solas o en asociación.
Se utilizaron modelos estadísticos aleatorios proporcionales Cox, estimando las razones aleatorias (hazard ratio- HR) según el tratamiento de la DM2 utilizado, ajustado a su vez por diversos factores confusores.
Durante el seguimiento se identificaron a 21.308 (4,5%) pacientes que recibieron GTZ y a 32.533 (6,9%) inh DPP-4. En comparación con pacientes que no utilizaron los inh DPP-4, los que las utilizaban tuvieron un 18% de descenso de MCC y un 14% de descenso del riesgo de IC sin cambios en el riesgo de MCV. En cuanto a las GTZ estas descendieron el riesgo en un 23% en la MCC, un 26% en el IC y un 25% en ECV. 
En el tratamiento dual de inh DPP-4 con metformina (MET) se asoció con un descenso en el riesgo de los tres objetivos (reducciones del 38% de IC, 33% de ECV, y de 48% de MCC).
El triple tratamiento, por su parte, MET+SU+inh DPP-4 se asoció con descenso del riesgo en los tres objetivos (reducciones del 40% en IC, 30% de ECV, y del 51% de MCC).
En comparación con ningún tratamiento actuales, la monoterapia con GTZ se asoció con un 50% en el descenso de IC y el tratamiento dual con + MET se asoció con un descenso del riesgo de un 50% en ICC, 54% de ECV y de un 45% de MCC.
El tratamiento dual de GTZ y SU se asoció con una reducción del riesgo del 35% en IC y de un 25% en ECV. En triple terapia de MET+GTZ+SU  se asoció con una disminución de los riesgos de un 46% en IC, 41% en ECV y un 56% en MCC.
Concluyen que la utilización tanto de las GTZ como de los inh DPP-4 se asocian con una disminución del riesgo de IC, de ECV y de MCC si se comparan con el no uso de las mismas. Existirían diferencias importantes en el riesgo de ECV, IC, MCC entre las diferentes ADNI en monoterapia o en asociación. 
Con todo, las conclusiones son sorprendentes en relación con lo anteriormente publicado, sobre todo con respecto a las glitazonas.
También sorprende que en comparación con la MET la terapia dual con GTZ ( MET+GTZ) o la triple terapia (MET+SU+GTZ) estuvo asociado con una disminución del riesgo de IC, ECV y MCC.  De la misma forma en comparación con MET en monoterapia la terapia dual con inh DPP-4 (MET+inh DPP-4) se asoció con una disminución del riesgo de de ECV, y de MCC, y en triple terapia (MET+inh DPP-4+SU) se asoció a una disminución de un 24% de MCC.
Los datos a partir de registros retrospectivos muchas veces no tienen en cuenta los niveles de adherencia a la medicación, las dosis utilizadas que pueden generar sesgos que afecten a las conclusiones. Sin embargo, el valor de estos estudios es que son de mayor duración que los ECA, y muestran el comportamiento de estas moléculas en el mundo real.


Hippisley-Cox J, Coupland C. Diabetes treatments and risk of heart failure, cardiovascular disease, and all cause mortality: cohort study in primary care. BMJ. 2016 Jul 12;354:i3477. doi: 10.1136/bmj.i3477.