domingo, 22 de noviembre de 2015

El estudio SPRINT (Systolic Blood Pressure InterventionTrial), por José Juan Alemán Sánchez

El estudio SPRINT (Systolic Blood Pressure InterventionTrial), por José Juan Alemán Sánchez

La hipertensión arterial es considerada como la principal causa de muerte y discapacidad en los países desarrollados. Los tratamientos farmacológicos actuales han demostrado una gran efectividad para reducir las cifras de presión arterial y las tasas de eventos vasculares. Hasta hace escasos años (en algunos casos hasta el año 2013), las principales guías de hipertensión recomendaban como cifras objetivo de presión arterial sistólica/diastólica  (PAS/PAD) los umbrales 130/80-85 mmHg para pacientes de alto riesgo, en particular para pacientes con enfermedad cerebrovascular, enfermedad coronaria, enfermedad renal y diabetes. Sin embargo, estas mismas guías han modificado estas recomendaciones para establecer como cifras objetivo 140/90 mmHg. en estas poblaciones de pacientes. Actualmente existe un consenso mayoritario en establecer la cifra objetivo de PAS en 140 mmHg, existiendo no obstante controversias sobre los posibles efectos beneficiosos y el balance riesgo/beneficio en reducir la cifras de PAS por debajo de este umbral. Diversos estudios han observado beneficios residuales pero significativos en reducir las cifras de PAS a niveles próximos a 120 mmHg, mostrando especialmente una reducción en la incidencia de ictus, demencia y progresión de enfermedad renal crónica (ERC).

Con la pretensión de dilucidar estos extremos, las instituciones norteamericanas National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) y del National Institute of Diabetes, Digestive, and Kidney Disease (NIDDK) del National Institutes of Health (NIH), acordaron diseñar y llevar a cabo con fondos propios un ensayo clínico ad-hoc: el estudio SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) cuya fase de reclutamiento se inició en noviembre de 2010. Este estudio sería el primero en explorar el efecto de una estrategia de intervención antihipertensiva intensiva en pacientes sin diabetes o ictus. El estudio ACCORD-HTA, aunque aportó resultados negativos en la variable principal de estudio en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), no descartó beneficios sustanciales en determinados subgrupos, si bien mostró un incremento del riesgo de efectos adversos secundarios a los fármacos hipotensores. Estos resultados contrastaron con los observados en estudios previos, donde una terapia más intensiva versus menos intensiva ha mostrado beneficios significativos (UKPDS, HOT-DM, SHEP, Syst-Eur), si bien es importante destacar que ninguno de estos ensayos probó el mismo nivel de intensidad de la reducción de la PA empleado en el ACCORD. Por contra, y consistente con ensayos anteriores, ACCORD sí encontró una reducción significativa en la incidencia de accidente cerebrovascular en el grupo tratado intensivamente hazard ratio  (HR) 0,59 (0,39-0,89), aunque la incidencia de efectos adversos graves fue significativamente mayor.

El estudio SPRINT es un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado doble ciego que explora el efecto de reducir las cifras de PAS por debajo de las actuales recomendaciones, comparando la incidencia de eventos cardiovasculares de una estrategia de intervención intensiva (PAS inferior a 120 mmHg) frente una estrategia estándar (PAS inferior a 140 mmHg). La hipótesis primaria era que la tasa de incidencia de ECV es menor en la rama de intervención intensiva. La muestra final de pacientes fue de 9.361 pacientes, reclutados en EE.UU y Puerto Rico entre los meses de noviembre de 2010 y marzo de 2013. Los criterios de inclusión fueron: edad  ≥ 50 años, PAS 130-80 mmHg con 0 ó 1 fármaco; PAS: 130-170 mmHg con más de 2 fármacos, PAS: 130-160 mmHg con más de 3 fármacos, PAS: 130-150 mmHg con más de 4 fármacos, riesgo vascular (uno o más de los siguientes): a) presencia de enfermedad vascular clínica o subclínica (excepto ictus), b) ERC con filtrado glomerular estimado (FGe) 20-59 ml/min/1.73m2, c) Framingham Risk Score (FRS) estimado a 10 años de ECV ≥ 15% (no necesario si ECV o ERC establecida) y d) edad ≥ 75 años. Los criterios de exclusión: ictus, diabetes, insuficiencia cardiaca (síntomas o fracción de eyección inferior a 35%), proteinuria mayor de 1g/d, ERC con FGe inferior de 20 mL/min/1,73m2  (MDRD) y mala adherencia. Las variables de estudio fueron, como variable principal, combinada de infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardiaca, síndrome coronario agudo y muerte vascular, y otras variables de estudio: 1) resultados renales: a) con ERC: combinado de ERC terminal o disminución del 50% del FGe y b) sin ERC: progresión a ERC, ERC terminal o disminución del 30% del FGe hacia un valor inferior a 60 ml/min/1,73m2 ; 2) Resultados cerebrales: a) incidencia de demencia, modificaciones cognitivas y cambios en la estructura cerebral.

Los participantes elegibles fueron asignados a un objetivo de PAS de inferior a 140 mmHg (grupo de tratamiento estándar) o inferior a 120 mmHg (grupo de tratamiento intensivo). Para los participantes del grupo de tratamiento estándar, los medicamentos se ajustaron para alcanzar una PAS de 135 a 139 mmHg, con reducción de dosis si la PAS era inferior a 130 mmHg en una sola visita o inferior a 135 mmHg en las visitas consecutivas realizadas en dos años. Todos los principales fármacos antihipertensivos se incluyeron en el estudio y fueron proporcionados sin coste alguno para los participantes. Los investigadores también podían prescribir otros medicamentos antihipertensivos no proporcionados por el estudio. El protocolo recomendaba, sin imponerlo, el uso de los fármacos con mayor evidencia en la reducción de eventos cardiovasculares, incluidos los diuréticos tiazídicos (recomendados como agentes de primera línea), diuréticos del asa (para participantes con enfermedad renal crónica avanzada) y beta-bloqueantes (para las personas con enfermedad coronaria).

En un año, la PAS media fue de 121,4 mm Hg en el grupo de tratamiento intensivo y de 136,2 mm Hg en el grupo de tratamiento estándar. La intervención fue detenida después de una mediana de seguimiento de 3,26 años, debido a una significativa menor tasa de la variable primaria combinada en el grupo de tratamiento intensivo versus en el grupo de tratamiento estándar (1,65% por año vs. 2,19% por año; HR con el tratamiento intensivo 0,75; IC95%:0,64-0,89; p inferior a 0,001). La mortalidad total también fue significativamente menor en el grupo de tratamiento intensivo (HR 0,73; IC95%: 0,60-0,90;p 0,003). Eventos adversos graves de hipotensión, síncope, alteraciones electrolíticas y disfunción o fracaso renal agudo fueron más frecuentes en el grupo de tratamiento intensivo.

Los autores concluyen que, en los pacientes de alto riesgo cardiovascular pero sin diabetes, un objetivo de PAS inferior a 120 mmHg, comparado con uno inferior a 140 mmHg, proporciona menores tasas de eventos cardiovasculares mortales y no mortales así como de mortalidad total, aunque con una significativa mayor tasa de efectos adversos.

Los números necesarios a tratar (NNT) para evitar un evento primario, muerte por cualquier causa y muerte cardiovascular durante él,  la mediana de 3,26 años del ensayo fueron 61, 90 y 172, respectivamente.

Por otro lado, los resultados del estudio SPRINT son, en cierto modo, consistentes con los resultados de un reciente metaanálisis realizado al otro lado del Atlántico y publicado en la revista The Lancet unos días antes de la publicación de los resultados del SPRINT. Este metaanálisis tenía por objetivo conocer los efectos cardiovasculare -CV- y renales de una intervención antihipertensiva intensiva versus intervención menos intensiva. Se incluyeron datos de 19 ensayos clínicos con 44.989 participantes y 2.496 eventos cardiovasculares mayores, demostrándose que la reducción intensiva de la presión arterial se asocia con un menor riesgo de la variable combinada de eventos cardiovasculares mayores (reducción del riesgo relativo del 14% [95% CI 4-22]), así como de accidente cerebrovascular (22% [de 10-32]) e infarto de miocardio (13% [de 0-24]). La PA media alcanzada en el grupo de tratamiento intensivo fue 133/76 mmHg, en comparación con 140/81 mmHg en el grupo de tratamiento menos intensivo. Los autores concluyen que existen beneficios adicionales en una reducción de presión arterial más intensiva, incluso para aquellos con presión arterial sistólica por debajo de 140 mmHg.

El estudio SPRINT se ha centrado en tres grupos de alto riesgo CV: sujetos con ECV clínica (excluyendo ictus), con ERC (FGe 20-59 ml/min) y sujetos sin ECV clínica pero con alto riesgo CV estimado según FRS (atendiendo a factores como el tabaquismo, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL) o edad. Por contra, se excluyen tres grupos de alto riesgo: pacientes con diabetes, pacientes con poliquistosis renal y pacientes que han sufrido un ictus. Los pacientes con diabetes han sido estudiados en el ACCORD y los pacientes con ictus previo y poliquistosis renal son objeto de ensayos actualmente en marcha.

Tendremos que esperar al impacto del SPRINT en las principales guías de HTA, pero algunas "acreditadas figuras" avanzan que muy probablemente se modifiquen las cifras objetivo de PAS en la población hipertensa de alto riesgo CV a un nivel de 130 mmHg (la mayoría de los pacientes del SPRINT no lograron el objetivo de 120 mmHg, cifra que por otra lado exige la utilización de un mayor número de fármacos y, por ende, mayores efectos adversos).

SPRINT Research Group. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med. 2015 Nov 9. [Epub ahead of print]

Xie X, Atkins E, Lv J, et al. Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2015 Nov 7. pii: S0140-6736(15)00805-3. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00805-3. [Epub ahead of print]