La metformina para el control del peso en el tratamiento antipsicótico

La metformina para el control del peso en el tratamiento antipsicótico

El tratamiento antipsicótico es causa directa (por la misma sustancia) o indirecta (por sus efectos en el comportamiento) de un aumento ponderal que puede conducir a debutar con diabetes tipo 2 (DM2), o generar una descompensación metabólica y ser causa el 60% del exceso de mortalidad de aquellos pacientes con esquizofrenía que los consumen.

La realidad es que durante el primer año de un tratamiento antipsicótico alrededor del 80% de los pacientes tiene una ganancia ponderal que puede superar el 7% del peso anterior a la prescripción de estos fármacos, algo que además influye en la calidad de vida y en la adherencia al tratamiento.

En general y en concreto en el Reino Unido no existe ninguna intervención basada en la evidencia, ninguna Guía de Práctica Clínica (GPC), que permita actuar sobre el exceso de peso inducido por los antipsicóticos (EPIA). Lo habitual es dar consejos sobre intervenciones sobre los estilos de vida (MEV), cambiar de fármaco antipsicótico con menor potencialidad ponderal o en algunos casos utilizar o añadir la metformina (MET):

Y es que la MET hasta el momento sería el antidiabético con más “evidencias” al haber sido evaluado en diversos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) aunque falta información e incluso existen recomendaciones contradictorias. De ahí que sea interesante esta iniciativa, la primera que pudiera dar recomendaciones en la utilización de la MET en la EPIA.

Los objetivos son, por tanto, confenccionar una GPC intentando, 1.- determinar y evaluar la calidad de las recomendaciones y cúal es la evidencia que las respalda. 2.- Identificar si la MET tiene algún papel como intervención de primera línea, no solo cuando la dieta y la MEV, el cambio de antipsicóticos han fallado, y 3º Evaluar los parámetros más idóneos que facilitarían la utilización de la MET en dichas circunstancias.

Para ello se hizo una revisión sistemática de la literatura entre 2008-20 utilizando una metodología de evaluación de la evidencia según la “Appraisal of Guidelines Research and Evaluation II tool, A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews” (AMSTAR) y de la herramienta “Cochrane Risk of Bias 2 y la ya conocida metodología  “Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE)” .

Con todo ello se llegó a la conclusión que no existían  criterios de calidad adecuada que avalara la utilización de la MET en la EPIA de este tipo de pacientes. Con todo, permitieron proponer 11 recomendaciones de las que 7 indicaciones de buenas prácticas fueron nuevas. En este sentido aún a falta de comparaciones directas existen evidencias que las MEV se asociarían con una reducción del peso en mayor medida (moderado efecto) con el índice de masa corporal (IMC)  o la circunferencia de cintura; y la MET junto con la MEV o en solitario tendrían un efecto moderado sobre la reducción del peso.
El cambio de fármacos antipsicóticos para atenuar la EPIA no demostró efectos significativos.

La MET por su parte sería una intervención efectiva en comparación con muchas MEV y que con ésta o en solitario sería superior en eficacia y más segura que el cambio de fármaco antipsicótico.

Ita Fitzgerald, Jean O’Connell, Dolores Keating,  Caroline Hynes, Stephen McWilliams, Erin K Crowley Metformin in the management of antipsychotic induced weight gain in adults with psychosis: development of the first evidence-based guideline using GRADE methodology Evid Based Ment Health 2022;25:15–22. doi:10.1136/ebmental-2021-300291

De Hert M, Detraux J, van Winkel R, Yu W, Correll CU. Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs. Nat Rev Endocrinol. 2011;8(2):114-126. doi:10.1038/nrendo.2011.156

Holt RIG. Association Between Antipsychotic Medication Use and Diabetes. Curr Diab Rep. 2019;19(10):96. doi:10.1007/s11892-019-1220-8

ESC 2022: HEART FAILURE CONGRESS

ESC 2022: HEART FAILURE CONGRESS- EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY.  Madrid (Spain) 21-24 Mayo 2022

Comentario de Fran Adán @FranAdanGil. Coordinador del Grupo de trabajo de Insuficiencia Cardiaca de la redGDPS

En 2022 España será sede de dos importantes congresos cardiológicos. Por un lado, el pasado mes de mayo tuvo lugar en Madrid el Congreso anual de la Asociación de Insuficiencia Cardiaca (IC) de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), que se realiza conjuntamente con la Asociación de Enfermería Cardiovascular (CV) y profesiones asociadas. Y en el mes de agosto, Barcelona acogerá el septuagésimo congreso general de la ESC. Sin duda dos de losmás importantes eventosen el terreno CV.

-Pasamos a comentarlos principales highlights del Heart Failure Congress de Madrid. Esta cita partía con la expectación de acogerlos resultados del estudio DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to improve the LIVE sofpatients with pReserve dejection fraction heart failure). Sin embargo, finalmente sólo se presentaron datos del diseño del ensayo y un avance preliminar confirmando que elestudio había cumplido su objetivo principal con buena tolerancia. El bostoniano Scott Solomon, investigador principal, se negó a contestar las incisivas  preguntas de la audiencia sobre el detalle de los resultados. “Theywouldkill me” (me matarían) dijo. Habrá por tanto que esperar al Congreso de Barcelona para conocer en detalle este relevante ensayo clínico. 

Respecto al diseño comparativo del estudio con el del EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction  (EMPEROR-PRESERVED), en el caso del DELIVER se incluyó en la variable principal -además de la muerte CV (MCV) y la hospitalización por IC –HIC- las visitas a urgencias, que no contempla la variable principal del EMPEROR-PRESERVED. 

Hay también pequeñas diferencias en la definición de losendpoints de ambos ensayos que habrá que tener en cuenta a la hora de establecer comparaciones.

-El berlinés Stefan Anker, que os sonará por ser el investigador principal del EMPEROR-PRESERVED, comentó los datos CV y renales del nuevo antagonista de los receptores de mineralocorticoides no esteroideo finerenona, de la mano del metaanálisis FIDELITY (que abarca los estudios Efficacy and Safety of Finerenone in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus and the Clinical Diagnosis of Diabetic Kidney Disease -FIGARO-DKD- y Efficacy and Safety of Finerenone in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus and Diabetic Kidney Disease -FIDELIO-DKD-) en pacientes con enfermedad renal diabética (ERD). Los datos  ya eran conocidos, pero no por ello dejan de ser relevantes. Un 14% de reducción de riesgo cardiovascular (RCV) y un 23% de reducción en la progresión de la nefropatía en estos pacientes con diabetes mellitus (DM). La comercialización de Finerenona (Kerendia®) está prevista según el laboratorio investigador Bayer, para 2023 con la previsible indicación de prevención de la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) en personas con DM.

-Mucho interé sen la comunidad científica por encontrar un hueco para los Análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1)  o duales en el tratamiento de algunos fenotipos de insuficiencia cardiaca (IC) que asocian obesidad. Se presenta el diseño de varios estudios en curso con semaglutida  (Semaglutida Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity -SELECT- y Semaglitide Works in People living with Heart Failure and Obesity -STEP-HFpEF) y tirzepatida (Study of Tirzepatide in Participants With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Obesity -SUMMIT- ).

Al fin y al cabo la obesidad puede ser la principal comorbilidad presente en la IC-FEp. Habrá que estar atentos a sus resultados en futuras convocatorias. 

- En una interesantísima sesión, Panagiotis Theofilis del Hospital General Hippokration de Atenas, analizó en base a una actualización de metaanálisis y revisiones sistemáticas,los llamados“efectos pleiotrópicos” de la inhibición del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) asociados a la reversión del remodelado cardiaco adverso de la IC, a través de cambios en las propiedades funcionales cardíacas identificados por pruebas de imagen. 

Los iSGLT2 confirman estos efectos beneficiosos en el remodelado, mejorando los índices de función cardiaca evaluados mediante ecocardiografía o Resonancia Nuclear Magnetica (RNM).

-Muy concurrida también la sesión sobre corazón&mujer, capitaneada por la búlgara MariyaTokmakova, quien recalcó no solo el infradiagnóstico sino también el infratratamiento de la IC en la mujer.
El embarazo o la menopausia pueden contribuir a su mayor prevalencia de IC con fracción de eyección preservada (IC-FEp). 

Los biomarcadores, como los péptidos natriuréticos son superiores en la mujer, disminuyendo sin embargo en la postmenopausia. Especial mención merece el análisis de la fracción de eyección (FE). La mujer por su diferente anatomía tiene de base valores más elevados que el varón, por eso una FE de 55% por ejemplo, que para un varón es preservada, en el caso de la mujer indica ya una disfunción cardiaca. Los valores de referencia por tanto, debieran ser diferentes en función del género.

-Marco Metra, de la Universidad de Brescia en Italia, enfatizó en su sesión sobre “The fantastic four” (los cuatro fantásticos)-en alusión a INRA (sacubitril-valsartán), IECAs o ARA II, betabloqueantes, ARM e iSGLT2- la necesidad de realizar un abordaje precoz con la terapia óptima anterior a todos los pacientes con IC-FEr. En la práctica clínica real se observa que muchos pacientes están infratratados, tanto al inicio comoen el seguimiento. La iniciaciónsimultánea de los medicamentos de la clase lA está justificada en cualquier paciente con IC y su titulación debe realizarse de acuerdo con su fenotipo,en lugar de estar dirigido por las dosis objetivo que rara vez se alcanzan en la práctica clínica. Es necesaria más evidencia sobre la eficacia, seguridad y rentabilidad del inicio simultáneo o de la secuenciación rápida a dosis bajas de esta terapia optimizada para la IC-FEr.

-Petar Seferovic, presidente saliente de la Heart FailureAssociation presentó una interesante sesión sobre“los iSGLT2 a lo largo del espectro de la IC”,recogiendo datos de empagliflozina en los estudios los Inhibidores de la Neprilisina y de los Receptores de Angiotensina 2  (INRA) (sacubitril-valsartán), Inhibidores de la Enzima Conversora de la Angiotensina (IECAs) o Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARA II), betabloqueantes, Antagonistas de los receptores Minerlcorticoide (ARM) en pacientes sin DM con IC-FEr y Empaglifozin on clinical outcomes in patients with acute decompensated heart failure (EMPA-RESPONSE-AHF) en IC aguda descompensada, reforzandolos datos de seguridad de los iSGLT2, que se posicionan como una clase clave en la protección cardio-renal entodo el espectro de la IC.

-Dapagliflozina (DAPA) aportó también buenos resultados en eficacia y seguridad en pacientes frágiles con IC-FEr en un análisis post-hoc del estudio Dapagliflozina y Prevención de Resultados Adversos en la Insuficiencia Cardíaca (DAPA-HF). Los resultados fueron consistentes en los tres subgrupos en los que se clasificaba la fragilidad independientemente de su comorbilidad, con una mayor mejoría en calidad de vida en los subgrupos más frágiles. Datos también post-hoc del mismo estudio DAPA-HF en relación al metabolismo del hierro pusieron de manifiestoun aumento del hematocrito con DAPA. Debido a la relación entre el deficit de hierro y el peor pronóstico de la IC, este análisis aporta información adicional sobre este beneficio relacionado con el mecanismo de acción del fármaco.

-Dentro de las sesiones locales, Carolina Ortiz del Hospital San Pedro de Alcántara de Cáceres presentóel“Programa de transición al alta hospitalariaen pacientes con IC 30 días clave “ incidiendo en la vulnerabilidad de ese primer mes tras el alta en el que el riesgo de reingreso es mayor. En esa fase, la congestión es uno de los principales marcadores de reingreso precoz siendo necesaria una valoración multiparamétrica (exploración, imagen, biomarcadores,…). La transición hospitalaria tiene que ser un proceso organizado y multidisciplinar (Hospital-Primaria). La telemedicina  puede facilitar la comunicación con los pacientes, detectando descompensaciones precoces, y entre los profesionales favoreciendo la transición de cuidados y el seguimiento clínico.

-Y en el apartado de enfermería, Juana Oyanguren-enfermera del Hospital Universitario de Galdakao- presentó los resultados del estudio ETIFIC (Ensayo de la titulación de enfermera de insuficiencia cardiaca en comparación con la de cardiólogo), primer ensayo aleatorizado multicéntrico que ha demostrado la no inferioridad de la titulación de fármacos realizada por enfermería de IC versus cardiólogos, en pacientes con IC de novo y FE reducida ingresados en salas de cardiología. En este estudio, losprofesionales de enfermería de IC alcanzaron dosis superiores de betabloqueantes e IECAenlospacientes, con un mayor número de visitas, pero un menor número de HIC. La titulación de fármacos por enfermería especializada en IC es una posibilidad real, efectiva y segura de mejorar la implementación de las guías de práctica clínica (GPC), tal y como se demuestra en este estudio.

-Aparte de lo mencionado, ya podéis imaginar que ha habido tiempo para abordar las últimas novedades con fármacos como OmecamtivMecarbil o Vericiguat, así como otras situaciones clínicas de ámbito hospitalario, entre las que destaca la importante aportación del español Pablo García-Pavía del Hospital Puerta de Hierro en elterreno de la amiloidosis cardiaca por transtiretina, donde es un referente mundial.

Con todo, este Heart FailureCongress ha servido más para recalcar el papel de “los cuatro fantásticos” en el tratamiento de la IC-FEr y de los iSGLT2 en la IC-FEp, a la espera del estudio DELIVER que se presentará en poco más de un mes en Barcelona. Os emplazo a seguir sus resultados próximamente en este blog.

La metformina reduce el riesgo de tromboembolismo venoso

La metformina reduce el riesgo de tromboembolismo venoso 

El tromboembolismo venoso -TEV- sería la tercera causa de mortalidad cardiovascular (MCV) tras el infarto agudo de miocardio (IAM) y del accidente vásculocerebral (AVC). 

Existen estudios que muestran que el 8,3% de la población tiene riesgo de tener un TEV a partir de los 45 años y que el  30% de los pacientes con tromboembolismo pulmonar (TEP)  fallecen dentro el año tras el diagnóstico.

La prevalencia del TEV es de 1-2 casos cada 1000 habitantes en EEUU y en Reino Unido, estable aunque el riesgo de  TEP al parecer se incrementa.
En este sentido, la diabetes tipo 2 (DM2) al presentar una disfunción endotelial y alteraciones de la coagulación y de la fibrinolisis aumentaría el riesgo de TEV según algún estudio con odds ratios (OR) de 1,42 (IC 95% 1,12-1,77) y siendo la metformina (MET) el antidiabético más prescrito en este tipo de  paciente, nos hacemos la pregunta ¿tendría  la MET  mayor o menor riesgo de TEV o TEP?. Una pregunta que no tiene en principio una respuesta clara, aunque a priori por estudios in vitro tendría una acción preventiva y datos extraídos de alguna cohorte (Lu et al) y sometido a diversos sesgos,  la MET se asociaba con menor riesgo de TEV

El objetivo de este estudio es evaluar sí la iniciación con MET se asociaría a un menor riesgo de  TEV y de TEP  que el hacerlo con otros antidiabéticos como las sulfonilureas (SU, comparador activo) en pacientes afectos de DM2.

Se estudiaron a personas de entre 40-90 años con el diagnóstico de DM2 extraídas de una importante  base de datos médica del Reino Unido (UK) el Health Improvement Network database  entre el 2000 y el 2019 y se compararon los riesgos de episodios incidentes de  TEV y de TEP y trombosis venosa profunda (TVP) entre ambos grupos.

Los individuos fueron seguidos desde la primera prescripción hasta el primer incidente tromboembólico, abandono de la medicación, cambio, TEV incidente o finalización del estudio. Las tasas de riesgo se formalizaron en forma de hazard ratio (HR) según un modelo estadístico Cox ajustando por factores confusores y la probabilidad inversa del peso del tratamiento.

Entre 117.472 que iniciaron el tratamiento con MET y los 13.835 que lo hicieron con SU, hubo 555 (1,3/1000 persona/años) y 75 casos (2,1/1.000 persona/años) de TEV respectivamente en cada grupo; siendo el HR de 0,65 (IC 95% 0,51- 0,84). El riesgo de TEP fue de HR  0,71 (IC 95% 0,50 a 1,01) y del TVP de HR 0,64 (IC 95% 0,48 a 0,87).

Según esto existiría una evidencia empírica de que la MET protege (o que generaría un menor riesgo de incidencia) de la TEV, TEP, y de TVP cuando se la compara con las SU en pacientes con DM2.
 La importancia de estos resultados es la carencia de datos previos al respecto, máxime los derivados de estudios in vitro y una sola cohorte (Lu et al) ya documentó una reducción del riesgo TEV HR  0,43 (IC 95% 0,24-0,76) en pacientes con DM2 que utilizaban MET pero el grupo comparador no fue activo (sin MET), lo que podría seleccionar un tipo de pacientes más graves (sesgo por indicación).
Utilizar como comparador a las SU tiene que ver en esta caso al ser éstas los antidiabéticos  más utilizados tras la MET en dicho país.

Las explicaciones tendrían que ver con los efectos de la MET a nivel endotelial (mejora de la integridad y adherencia de las células evitando la apoptosis y la arteriosclerosis), su acción supresora sobre las plaquetas  y al reducir los niveles de fibrinógeno y de los factores de la coagulación VII y XIII.

El artículo es accesible íntegramente a través de medscape.

Tingting Sha; Yuqing Zhang; Changjun Li; Guanghua Lei; Jing Wu; Xiaoxiao Li; Zidan Yang; Chao Zeng; Jie Wei Association of Metformin Use With Risk of Venous Thromboembolism in Adults With Type 2 Diabetes  A General-Population-Based Cohort Study.  Am J Epidemiol. 2022;191(5):856-866. 

Priorizar el control glucémico temprano para reducir las complicaciones micro y macrovasculares en personas con diabetes tipo 2

Priorizar el control glucémico temprano para reducir las complicaciones micro y macrovasculares en personas con diabetes tipo 2

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Actualmente, la publicación de las guías (GPC) sobre el control glucémico ha causado confusión entre los profesionales de la salud debido a que cuestionan la prioridad de reducir la hemoglobina glicosilada (HbA1c). Los datos de ensayos clínicos (ECA) sobre los beneficios de la reducción de HbA1c han sido contradictorios. Hoy en los foros médicos se discute sobre la necesidad de sustituir la estrategia terapéutica glucocéntrica por una estrategia adipocéntrica más acorde con la fisiopatología de la enfermedad, acompañada de un control paralelo estricto de otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV).

La hiperglucemia crónica se asocia a un mayor riesgo eventos cardiovasculares (EvCV) y de mortalidad por todas las causas (MCC) entre los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), independiente de otros factores de riesgo convencionales. En el meta-análisis de Zhang et al. un aumento del 1 % en la HbA1c supone un incremento de Riesgo Relativo (RR) del 1,15 (IC 95 % 1,11–1,20) para la MCC, un  RR 1,17 (IC 95 % 1,12–1,23) para enfermedad cardiovascular (ECV), un  RR 1,15 (IC 95% 1,10-1,20) para enfermedad coronaria, y un RR de 1,11 (IC 95% 1,05-1,18) para insuficiencia cardíaca (IC). También Cavero-Redondo et al mostró un mayor riesgo de MCC y MCV asociado con el control de la glucemia, con un nivel óptimo de HbA1c del 6% para la reducción de la mortalidad.

Los primeros estudios prospectivos con el objetivo de reducir la HbA1c reducían el riesgo de infarto de miocardio (IAM) y MCC en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Un meta-análisis de los ECA  “Action to Control cardiovascular Risk in Diabetes” (ACCORD), del “Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation” (ADVANCE) y  del “Veterans Affair Diabetes Trial” (VADT) demostraron una reducción del riesgo de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE) hazard ratio (HR) 0,91, IC 95 % 0,84–0,99) y del IAM  HR 0,85 (IC 95 % 0,76–0,94). 

El análisis post hoc (Cahn et al.) del ECA “Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events” (DECLARE-TIMI 58) con un seguimiento de 4,2 años, demostró que el incremento de HbA1c se asoció con un mayor riesgo de muerte cardiovascular (MCV) u hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC), los MACE y resultados cardiorrenales. El riesgo de los MACE y los resultados cardiorrenales fueron significativamente mayores con el aumento de HbA1c en el grupo con múltiples FRCV en comparación con la población con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA). Sin embargo, la dapagliflozina condujo a una disminución en todos los resultados sin heterogeneidad por la HbA1c inicial, un hallazgo observado en otros estudios.

El metaanálisis de Maiorino et al. mostró que la reducción de la HbA1c se asoció con la reducción de accidentes cerebrovasculares (ACV) no mortales, pero la IC y la MCC no se asociaron con una mejoría en el control glucémico en estos ECA de seguridad cardiovascular (CV). 

La reducción del riesgo de los MACE fue mayor para los inhibidores del cotransportador sodio glucosa 2 (iSGLT2), que para Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4) para el mismo nivel de reducción de HbA1c, lo que sugiere que los iSGLT2 tiene beneficios adicionales independiente de los niveles de HbA1c. 

Los estudios de seguridad CV determinaron la seguridad de las nuevas terapias para reducir la glucosa y los efectos beneficiosos CV. Estos efectos son independientes de la reducción de la HbA1c y podrían deberse a las propiedades pleiotrópicas de los iSGLT2 y los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP-1). Estas nuevas terapias han avanzado el paradigma de tratamiento para aquellos con ECVa establecida o con alto riesgo, en enfermedad renal crónica (ERC) o IC. Se desconoce si la introducción más temprana de estas nuevas terapias tendrá beneficios a largo plazo.

Un metaanálisis de Huang et al. mostró que las terapias con bajo riesgo de hipoglucemia redujeron significativamente el riesgo de los MACE un 30 % comparado a placebo, sin embargo, el uso de agentes hipoglucemiantes convencionales con un mayor riesgo de hipoglucemia no demostró ningún beneficio. 

El creciente aumento de la prevalencia de la DM a nivel mundial aumentará aún más la carga de complicaciones en las próximas décadas y, por lo tanto, la prioridad debe ser la implementación del control temprano de múltiples factores de riesgo (incluidos los lípidos y la presión arterial -PA) desde el diagnóstico, usar terapias asequibles para reducir la glucosa y reducir la carga micro y macrovascular crecientes en personas con y sin ECVa establecida y avanzar en la terapia temprana.

Khunti K, Aroda VR. Coming Full Circle: Prioritizing Early Glycemic Control to Reduce Microvascular and Macrovascular Complications in People With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2022 Apr 1;45(4):766-768. doi: 10.2337/dci21-0064. PMID: 35349658.

Zhang Y, Hu G, Yuan Z, Chen L. Glycosylated hemoglobin in relationship to cardiovascular outcomes and death in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. PLoSOne. 2012;7(8):e42551. doi: 10.1371/journal.pone.0042551. Epub 2012 Aug 9. PMID: 22912709; 

Cavero-Redondo I, Peleteiro B, Álvarez-Bueno C, Rodriguez-Artalejo F, Martínez-Vizcaíno V. Glycated haemoglobin A1c as a risk factor of cardiovascular outcomes and all-cause mortality in diabetic and non-diabetic populations: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2017 Jul 31;7(7):e015949. doi: 10.1136/bmjopen-2017-015949. PMID: 28760792.

Cahn A, Wiviott SD, Mosenzon O, Goodrich EL, Murphy SA, Yanuv I et al. Association of Baseline HbA1c With Cardiovascular and Renal Outcomes: Analyses From DECLARE-TIMI 58. DiabetesCare. 2022 Apr 1;45(4):938-946. doi: 10.2337/dc21-1744. PMID: 35015847.

Maiorino MI, Longo M, Scappaticcio L, Bellastella G, Chiodini P, Esposito K, Giugliano D. Improvement of glycemic control andreduction of major cardiovascular events in 18 cardiovascular outcome trials: an updated meta-regression. Cardiovasc Diabetol. 2021 Oct 18;20(1):210. doi: 10.1186/s12933-021-01401-8. PMID: 34663316;

Huang CJ, Wang WT, Sung SH, Chen CH, Lip GYH, Cheng HM, Chiang CE. Blood glucose reduction by diabetic drugs with minimal hypoglycaemia risk for cardiovascular outcomes: Evidence from meta-regression analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2018 Sep;20(9):2131-2139. doi: 10.1111/dom.13342. 

 

Algoritmo de tratamiento de la enfermedad renal crónica en personas con diabetes mellitus tipo 2

Algoritmo de tratamiento de la enfermedad renal crónica en personas con diabetes mellitus tipo 2 

Comentario de José Javier Mediavilla Bravo

En el primer día del 9º Curso Avanzado redGDPS en Diabetes (DM) se presentó el algoritmo de tratamiento de la enfermedad renal crónica (ERC) en personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), un algoritmo basado en la evidencia que ha sido elaborado por el grupo de trabajo de ERC de la redGDPS con la colaboración del grupo de coordinación de la Red.

La ERC es una enfermedad progresiva  que presenta una alta morbimortalidad y está presente comúnmente en la población adulta en general, especialmente en personas con DM e hipertensión (HTA). Aproximadamente un 40 % de las personas con DM presenta una ERC ya sea de origen diabético o de otros orígenes. La ERC se asocia con un aumento del riesgo cardiovascular (RCV) y de mortalidad en las personas con DM y tanto el deterioro de la tasa de filtración glomerular (FGe) como la presencia de albuminuria contribuyen de forma independiente a elevar este riesgo.

Retrasar la progresión de la ERC, evitar o minimizar las complicaciones cardiorrenales asociadas, reducir el riesgo de mortalidad y promover la calidad de vida, son objetivos clave en el tratamiento de la enfermedad.

La preservación de la función renal puede mejorar los resultados para lo que se deberán emplear estrategias no farmacológicas (p. ej., dieta y estilo de vida)  e intervenciones farmacológicas dirigidas a disminuir la progresión de la ERC y a la disminución del RCV . 

Actualmente disponemos de terapias que pueden reducir simultáneamente el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y de progresión de la ERC. Una dieta adecuada, baja en proteínas y en sal podría ayudar a mitigar la hiperfiltración glomerular y preservar la función renal durante más tiempo. 

Las terapias que alteran la hemodinámica intrarrenal (p. ej., moduladores de la vía renina-angiotensina-aldosterona e inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 -iSGLT2-) pueden preservar la función renal al reducir la presión intraglomerular independientemente de la presión arterial (PA) y el control de la glucosa, mientras que otros agentes novedosos (p. ej., antagonistas de los receptores de mineralocorticoides -ANEMC-) podrían proteger el riñón a través de mecanismos antiinflamatorios o antifibróticos.

El algoritmo que sigue la estética del resto de algoritmos de la redGDPS,  está dividido en dos partes. En la superior figura la estrategia de tratamiento de los principales factores de riesgo que influyen en el desarrollo y progresión de la enfermedad como son la modificación del estilo de vida ( dieta saludable, realización de ejercicio, cese del tabaquismo, control peso, ontrol de la ingesta de sal y proteínas, etc), el control de la glucemia donde se priorizan fármacos como los iSGLT2, el tratamiento de la presión arterial mediante inhibidores de la enzima conversora de angiotensina  (IECAS) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II  (ARA II), el adecuado control de los lípidos y el uso de ANEMC donde se prioriza la finerenona (fármaco aún no comercializado en nuestro pais).

En la parte inferior del algoritmo se incluye un aspecto práctico para la labor diaria de los profesionales, como es una descripción de los fármacos antihiperglucemiantes que podemos utilizar según los distintos estadios del FGe  que se ha basado en los datos incluidos en las fichas técnicas de los distintos fármacos.

Esperamos que el algoritmo ayude a los profesionales sanitarios a un mejor control de la ERC en las personas con diabetes.

José Javier Mediavilla Bravo
Médico de familia. Miembro del grupo redGDPS- ERC

Coordinador del  Algoritmo de tratamiento de la ERC de la redGDPS

American Diabetes Association Professional Practice Committee, Draznin B, Aroda VR, Bakris G, Benson G, Brown FM, Freeman R, et al. 11. Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes-2022. Diabetes Care. 2022;45(Suppl 1):S175-S184. . Erratum in: Diabetes Care. 2022;45(3):758.

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2020;98(4S):S1-S115.

¿Influye el fenotipo del paciente en los resultados del EMPA-REG OUTCOME?

¿Influye el fenotipo del paciente en los resultados del EMPA-REG OUTCOME?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Ya hemos comentado en este blog en múltiples ocasiones que la empagliflozina (EMPA) en su estudio EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) logró demostrar reducciones del riesgo de mortalidad cardiovascular (MCV) del 38%, así como reducciones de la hospitalización por insuficiencia cardiaca (HIC) del 35% frente a placebo. 

Resultados muy similares han sido encontrados en los diferentes ensayos clínicos (ECA) de seguridad cardiovascular (CV) del resto de inhibidores de la bomba transportadora 2 de sodio y glucosa (iSGLT2). Para ser justos, la similitud en los resultados se centraba en la mejora del riesgo de HIC, pero el resto de las variables estudiadas sí fueron algo diferentes. Esta discrepancia entre moléculas, aparentemente iguales, puede verse justificada por las diferencias entre los individuos estudiados, la metodología, y por supuesto, el fármaco en cuestión. 

¿Será posible, por tanto, encontrar diferencias en los resultados del EMPA-REG OUTCOME a través de los diferentes fenotipos de las personas con diabetes tipo 2 (DM2) incluidas? Esta cuestión es la que han tratado de responder los autores del artículo que hoy comentamos.

Para ello, han sometido al estudio EMPA-REG OUTCOME a un análisis de clases latentes. Para quien no haya oído hablar de esta forma de estudio, se podría explicar -de una manera muy simplificada- como un reconocimiento de patrones mediante análisis de datos brutos por machine learning. De esta forma, se relaciona un conjunto de variables multivariables con diversas variables discretas. Estaríamos buscando patrones, asociaciones o pertenencias de clase.

Los autores, y sus ordenadores, encontraron una distribución entre 3 patrones agrupables a modo de fenotipos clínicos. El primero (33,1%) agrupó personas más jóvenes con filtrados glomerulares (FGe) más altos, fumadores ocasionales y con una corta evolución de su DM2. El fenotipo 2 (26,5%) estuvo formado por un mayor número de mujeres, de origen hispánico y con una mayor predisposición a sufrir un accidente cerebrovascular (ACV) y menor probabilidad de enfermedad coronaria. Por último, el fenotipo 3 (40,4%) lo conformaron en su mayoría pacientes de edad avanzada con una mayor prevalencia de enfermedad coronaria, niveles elevados de ácido úrico y menores cifras de FGe.

El grupo fenotípico que menor riesgo de eventos (MCV o HIC) presentó fue el 1. Con referencia a éste, el fenotipo 2 presentó en cuanto a la MCV un Hazard ratio (HR) de 1,83 (IC 95% 1,23-2,71) y el fenotipo 3 HR 1,86 (IC 95% 1,30 -2,67). En cuanto a la variable conjunta MCV o HIC el grupo 2 presentaba un HR 1,66 (IC 95% 1,19-2,32) y el fenotipo 3 un HR 2,25 (IC 95% 1,68-3,01).

En cuanto a las diferencias entre grupos fenotípicos del efecto de EMPA, se encontró un mejor dato en el grupo 1 en comparación con el resto. En la variable MCV el grupo 1 arrojó un HR 0,42 (IC 95% 0,48-0,89); el grupo 3 un HR 0,55 (IC 95% 0,37-0,83); y en cuanto al fenotipo 2, los resultados no fueron estadísticamente significativos [HR 0,70 (IC 95% 0,42-1,19)]. Es posible que esta “no significación” fuera debida al menor número de pacientes incluidos en este subgrupo. Los resultados fueron similares para la variable combinada MCV o HIC.

En conclusión, este análisis post-hoc del EMPA-REG OUTCOME, demostró un beneficio constante de la EMPA en la reducción del riesgo de MCV o HIC y en la reducción de MCV a través de los diferentes grupos fenotípicos aislados.

Será interesante realizar estos mismos análisis de clases latentes en los diversos estudios de seguridad CV, dado que cuanto más podamos individualizar el tratamiento de nuestros pacientes, mejores serán los resultados obtenidos.

Cuídense. 

Sharma A, Ofstad AP, Ahmad T, Zinman B, Zwiener I, Fitchett D, et al. Patient Phenotypes and SGLT-2 Inhibition in Type 2 Diabetes: Insights From the EMPA-REG OUTCOME Trial. JACC Heart Fail. 2021 Aug;9(8):568-577. DOI: 10.1016/j.jchf.2021.03.003.

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.

 

ADA 2022- Nueva Orleans: ¿Es el tratamiento de la obesidad el primer tratamiento de la diabetes tipo 2?

ADA 2022- Nueva Orleans: ¿Es el tratamiento de la obesidad el primer tratamiento de la diabetes tipo 2? 

El tercer día (domingo 5 de junio 3:00 PM - 5:00 PM)  del 82º congreso de la American Diabetes Association (ADA) 2022 en Nueva Orleans se impartió una interesante mesa con el sugestivo título de “Obesity Management as a Primary Treatment Goal for Type 2 Diabetes—It’s Time for a Paradigm Shift” por los Drs W. Timothy Garvey de la University of Alabama at Birmingham,  Ricardo Cohen del Oswaldo Cruz del German Hospital, Priya Sumithran de la University of Melbourne e Ivania Rizo del Boston Medical Center.

Una mesa que enlaza con el comentario que hizo el compañero Carlos H. Teixidó de la mesa con el título de  “Weighing the Evidence—Should Obesity Be the Primary Target of Treatment in Type 2 Diabetes?” que como ven se semeja, aunque el abordaje del tema y los ponentes con la Dra. Lingway de la Universidad de Texas y el Dr. Mechanik del Mount Sinaí fueran distintos.

El Dr  Ricardo Cohen del Oswaldo Cruz del German Hospital de Sao Pablo (Brasil) planteó el doble reto de desarrollar el tema de la modificación de los estilos de vida (MEV) en el objetivo de reducir el peso y alcanzar la remisión; en este como no podía ser de otra manera se hizo referencia al estudio Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT) que desde la Atención Primaria (AP) demostró como a partir de pérdidas superiores al 10% del peso corporal son capaces de producir  beneficios en individuos con índice de masa corporal (IMC) superior a 35 kg/m2 (33,9% de remisión) , y cuando son superiores al 15% de alcanzar el 85% el primer año unos  HbA1c inferiores al 6,5% sin tratamiento antidiabético.

Comentó el clásico  estudio Look AHEAD (Action For Health in Diabetes) que allá por el 1997 y el  fin de evaluar los efectos de la intervención intensiva sobre los estilos de vida en  los resultados cardiovasculares (CV) en individuos con diabetes tipo 2 (DM2) con sobrepeso u obesidad durante un seguimiento máximo de 13,5 años y con el objetivo de  alcanzar una pérdida ponderal del 7% el primer año mediante la restricción calórica (1200-1800 kcal/día) y el ejercicio físico en individuos con DM2, no consiguió reducir el objetivo primario CV. Si bien es cierto, que las pérdidas ponderales condujeron a  remisiones de la DM2, fueran parciales o completas  del 11,5% (IC 95%, 10,1-12,8%) durante el primer año, y del 7,3% (IC 95%, 6,2-8,4 %) al cuarto año, comparadas con un 2,0% en el grupo control. 

En la misma ponencia enlazó este hecho con el tratamiento mediante la cirugía bariátrica (CB) o metabólica (en la DM), que siendo a priori la más costosa es con mucho la más coste-efectiva a largo plazo. Trajo a colación como no podía ser de otra manera los resultados del estudio sueco Swedish Obese Subjects (SOS) study (Sjöström L et al. JAMA 2012) con pérdidas ponderales mantenidas a largo plazo (20 años) entre el 15-28% según las técnicas quirúrgicas (media 18% de pérdida). Sus resultados CV y esperanza de vida (superior a los 3 años frente a los controles) y en remisión de la DM (51% a los 12 años) e incidencia de DM2 en dicho tiempo (3% frente a 47% con tratamiento médico). Se desarrolla el mecanismo fisiopatológico por el cual se llegan a estos resultados y que no es exclusivamente por reducción de la ingesta calórica (hormonas intestinales, sensibilidad a la insulina –INS-, resistencia a ésta, cambios en la microbiota,  del metabolismo...).

Un metaanálisis reciente que comentamos este año de Veldhuisen et al y sobre 39 estudios, mostró como la CB estaría asociado con una reducción de la mortalidad por cualquier causa  (MCC), hazard ratio (HR)  0,55 (IC 95% 0,49–0,62, p 0,001 frente a controles), de la mortalidad CV (MCV)  con un HR 0,59 (IC 95% 0,47–0,73, p 0,001) y de la incidencia de la insuficiencia cardíca (IC) HR 0,50 (IC 95% 0,38–0,66, p 0,001), del infarto agudo de miocardio (IAM) HR 0,58 (IC 95% 0,43–0,76, p 0,001), y del accidente vásculocerebral  (AVC) HR 0,64 (IC 95% 0,53–0,77, p 0,001). 

En el tratamiento médico de la obesidad la Dra Ivania Rizo del Boston Medical Center empezó relacionando el riesgo de DM2 según el IMC para pasar a hacer un recordatorio de que el 86% de los pacientes con DM2 tienen sobrepeso u obesidad y que existe un amplio abanico de familias de antidiabéticos con comportamientos distintos según en relación al peso corporal yendo de las insulinas (INS) que van de 2-10 kg de aumento de  peso, 2 kg de media en sulfonilureas (SU) y metiglinidas (GLI), 4 kg de las glitazonas (GLZ), a los análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1)  con 1-6,9 kg (dosis dependiente) a los más modernos  péptido inotrópico glucosa-dependiente (GIP)/aGLP1 con 6,3-7,8 kg (dosis dependiente).

Pasando a comentar los mecanismos de los aGLP1 y los distintos ECA más modernos que ya hemos comentado, los diferentes SUSTAIN (Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) con semaglutide (SEMA)  en cuanto a cambios del peso corporal hasta llegar al SUSTAIN FORTE 2 mg frente a 1 mg, el STEP 8 (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity, SEMA frente a LIRA) hasta llegar a los multiagonistas con los GIP/aGLP1 con la tirzepatida,  recientemente aprobada y comentada profusamente en este blog, u otros en fase previa como el Cotadutide  y fármacos centrales contra la obesidad (no aprobados en España) como la fentermina/topiramato (estudio CONQUER), natrelsona RS/bupropion RS, hasta llega a fármacos como la Amylina, Cagrilintide.

Se comentan los efectos de la retirada de la medicación como la SEMA (STEP 1) como se recupera parcialmente el peso perdido.

Es interesante el algoritmo que presenta, por sencillo y práctico.

Finaliza recomendando el tratamiento con diferentes agentes complementarios.

Con este post damos por concluidos nuestros comentarios sobre esta última reunión del ADA. 

La impresión que nos ha dado es que salvo aportaciones nuevas de la tirzepatida el resto han sido revisiones de grandes temas e ideas de hacia donde iran los tiros en el futuro.

Abd A Tahrani, John Morton. Benefits of weight loss of 10% or more in patients with overweight or obesity: A review. Obesity (Silver Spring) . 2022 Apr;30(4):802-840. doi: 10.1002/oby.23371.PMID: 35333446 DOI: 10.1002/oby.23371

Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, et al Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 May;7(5):344-355. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30068-3. Epub 2019 Mar 6. 

The Look AHEAD Research Group. Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Jun 24. [Epub ahead of print]

Lars Sjöström, Markku Peltonen, Peter Jacobson, C David Sjöström, Kristjan Karason, Hans Wedel, et al. Bariatric surgery and long-term cardiovascular events,  MA . 2012 Jan 4;307(1):56-65. doi: 10.1001/jama.2011.1914. PMID: 22215166 DOI: 10.1001/jama.2011.1914

Sophie L. van Veldhuisen, Thomas M. Gorter, Gijs van Woerden, Rudolf A. de Boer, Michiel Rienstra, Eric J. Hazebroek et al. Bariatric surgery and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. European Heart Journal, ehac069, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac069.

Capehorn MS, Catarig AM, Furberg JK, Janez A, Price HC, Tadayon S, Vergès B, Marre M. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 1.0 mg vs once-daily liraglutide 1.2 mg as add-on to 1-3 oral antidiabetic drugs in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 10). Diabetes Metab. 2019 Sep 10. pii: S1262-3636(19)30132-6. doi: 10.1016/j.diabet.2019.101117. [Epub ahead of print]

ADA 2022- Nueva Orleans: El futuro de las insulinas.

ADA 2022- Nueva Orleans: El futuro de las insulinas.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El cuarto día (lunes 6 de junio 3:00 PM - 5:00 PM) del 82º Congreso de la American Diabetes Association (ADA) 2022 en Nueva Orleans se impartió una “futurista” mesa con el título, The Future of Insulin—Weekly, Oral, Smart, or Interchangeable Therapies. Una revisión sobre el desarrollo de nuevas insulinas (INS). Las INS semanales, oral, sensible a la glucosa o “INS inteligente” y el papel de los biosimilares.  

Sobre las INS semanales, Harpreet Bajaj de Canadá se pregunta ¿Por qué?. Centrándose en el porqué, comenta que la reducción del número de inyecciones con la semanal puede mejorar la adherencia a la terapia de INS, lo que podría derivar en mejores resultados glucémicos y con ello superar la inercia clínica. “Los participantes en los “trials” advierten que el no tener que poner las inyecciones diarias semeja a unas vacaciones durante los últimos 6 meses”.

El mecanismo de acción de dicho fármaco -basado en la unión a la albúmina, seguida de una lenta y gradual liberación en la circulación- permite su administración una vez a la semana.

En el momento actual disponemos de dos nuevas INS semanales: la Insulina icodec (Novo Nordisk ) (INS-ico) y la insulina basal (INSB Fc) (BIF LY3209590 ) ( Lilly) ambas en fase 3, con trials en diabetes tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2).

 La INSB Fc con una vida media de unos 17 días presenta un perfil plano. Se evaluó la seguridad y eficacia de INSB Fc en comparación con la INS degludec (INS DEGL) en personas con DM2 previamente tratadas con INSB combinada con medicamentos antidiabéticos orales. Encontró que INSB Fc no era inferior a INS DEGL por el cambio en HbA1c después de 32 semanas. En cuanto a la seguridad, ha tenido un perfil de acontecimientos adversos generalmente comparable al de la INS DEGL a dosis diaria. Actualmente están en fase 3 los programas QWINT 1-5 ( frente a INS glargina (INSG), INS DEGL , en DM1, en DM2 y pacientes con múltiples dosis de INS).

La INSico (LAI 287), con una vida media de 196 horas. Rosenstock en el 2020, ya publicó los primeros resultados con INS análogo semanal (que comentamos en este blog).  El tratamiento con INS icodec demostró una eficacia en la reducción del nivel de glucosa y un perfil de seguridad similar al observado en los pacientes tratados con INSG 100U a dosis diaria. Los programas de estudio son los ONWARD 1-5. 

En el trial ONWARD 2, la INSico es superior a INS DEGL en control HbA1c, sin diferencias significativas en las hipoglucemias. 

Son estudios muy prometedores que a finales de año completaran la fase 3 y esperamos que los ensayos clínicos (ECA) de INSB Fc finalicen en 2024. 

Muchos medicamentos, especialmente aquellos hechos de proteínas, no pueden tomarse por vía oral porque se descomponen en el tracto gastrointestinal (GI) antes de que puedan surtir efecto. Se ha diseñado una nueva cápsula que puede transportar INS y protegerlos del ambiente hostil del tracto GI. Cuando la cápsula llega al intestino delgado, se descompone para revelar micro agujas solubles que se unen a la pared intestinal y liberan el fármaco para su absorción en el torrente sanguíneo.

George Grunberger, de EEUU , presenta la INS oral en fase 2 (ORMD-801) que reduce los niveles de HbA1c de manera significativa en DM2 que no estaban adecuadamente controlados con otros medicamentos estándars.
Las primeras INS inteligentes podrían estar disponibles en los próximos cinco años. INS activada en el receptor de la INS. La señalización depende de la glucosa en sangre.  El rango regulatorio está entre 100 y 200 mg/dl.

Michael Weiss, de USA comenta que el marco regulatorio para el desarrollo y la aprobación de INS biosimilares es una carga para los fabricantes. Es poco probable que los precios de las INS biosimilares sean más bajos a menos que haya múltiples biosimilares que puedan sustituirse por el análogo de marca, en lugar de una sola para crear competencia de mercado. 

Las INS más nuevas, incluidos los análogos, representan el 80 % de las consultas de INS y son más caras que las INS más antiguas, incluidas las INS humanas. 

El autor concluye: es necesario desarrollar más INS biosimilares en el futuro para lograr un ahorro total de costos para las INS.

Rosenstock J, Bajaj HS, Janež A, Silver R, Begtrup K, Hansen MV, Jia T, Goldenberg R; NN1436-4383 Investigators. Once-Weekly Insulin for Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment. N Engl J Med. 2020 Nov 26;383(22):2107-2116. doi: 10.1056/NEJMoa2022474. Epub 2020 Sep 22. PMID: 32960514.

ADA 2022. Nueva Orleans. Novedades en el consenso ADA/EASD para el manejo de la hiperglucemia

ADA 2022. Nueva Orleans. Novedades en el consenso ADA/EASD para el manejo de la hiperglucemia

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Desde hace una semana, estamos comentando en este blog las principales mesas y simposios realizados en el 82º Congreso de la American Diabetes Association (ADA) de este año en Nueva Orleans. Entre las comunicaciones que más revuelo producen cada año se encuentran las presentaciones de nuevos fármacos, de nuevos algoritmos y de nuevos consensos. El post que hoy comentamos es el relativo a la mesa del nuevo Consenso entre la ADA y su homólogo europeo, la European Association for the Study of Diabetes (EASD) sobre el manejo de la hiperglucemia en personas con diabetes tipo 2 (DM2).

Trece ponentes de renombre en representación de la ADA y de la EASD que han participado en la revisión del consenso, y han sido capitaneados por el Dr. Buse y la Dra. Davies. Juntos a ellos, estaban investigadores muy conocidos como el Dr. Del Prato o el Dr. Tsapas. 

Comenzaron reivindicando el duro trabajo que supone una actualización como esta y que de momento lo que presentaban no se correspondía con el Consenso y Algoritmo final, sino que seguirán con las revisiones y será presentado en el Congreso de EASD de Estocolmo de septiembre de 2022. Como siempre, estaremos allí (al menos de forma virtual) para traerles todas las novedades al blog.

El primer punto que trataron fue la importancia del tratamiento hipoglucemiante, destacando que los objetivos en el cuidado de las personas con DM2 deben ser la prevención de las complicaciones y la mejora de la calidad de vida. 

Esto deberá conseguirse mediante un “círculo virtuoso” en el que el control glucémico se debe ver acompañado de una pérdida de peso, y ésta a su vez de la disminución de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y de la asistencia en protección cardiorrenal.  

Mantienen que se debe seguir poniendo a la persona como el centro de intervención y un tratamiento combinado entre la modificación de los estilos de vida (MEV), el tratamiento farmacológico y la cirugía metabólica (CM). Con ello, se deberá buscar un objetivo de pérdida de peso entre el 5 y el 15%, la mejora del control glucémico y la diminución del riesgo cardiovascular (RCV)

Hicieron hincapié en la necesidad de una decisión consensuada con la persona y mantener una buena educación terapéutica que reduzca la mortalidad y sea coste-efectiva. Para ello, recomiendan al menos 10h de educación. En este mismo apartado, los ponentes destacaron la necesidad de abandonar la inercia y asegurar la adherencia terapéutica. 

Añaden en su algoritmo un nuevo apartado para la pérdida de peso donde incluyen la MEV de la persona con DM2, la incorporación de un programa estructurado de disminución de peso y la consideración de CM o de fármacos que disminuyan peso con gran eficacia. 
Por último, recomiendan que a la hora de decantarse por un fármaco u otro, se primen aquellos que ayudan a reducir peso. En este sentido, recomiendan fármacos de muy alta eficacia a la hora de perder peso [semaglutida (SEMA) o tirzepatida (TZP)], de eficacia alta [dulaglutida (DULA) o liraglutida (LIRA)] y fármacos de eficacia intermedia como inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y el resto de análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón aGLP1).

  Aunque no lo expresan por escrito en el algoritmo, sino que lo indicó el ponente, se deberán tomar estrategias para la pérdida de peso en todos los pacientes que tengan hígado graso no alcohólico (NAFLD), insuficiencia cardiaca (IC) o síndrome de apnea/hipapnea del sueño (SAHOS).

Abordaron de forma muy enérgica, la necesidad de mantener una actividad física diaria y lo hicieron con un nuevo algoritmo para ello. En él, recomiendan romper cada 30 minutos la sedestación, hacer actividades diarias de intensidad vigorosa o moderada que hagan sudar al paciente, fomentar los ejercicios de resistencia y de flexibilidad, y subir al menos 500 escalones diarios. Este último mejora por sí solo la mortalidad cardiovascular (MCV) entre un 2 y un 9%. Además, incluyen en este apartado la necesidad de llevar una buena higiene del sueño, recomendando descansos nocturnos de entre 6 y 9h, y evitando los cambios en los horarios.

En cuanto al algoritmo de tratamiento farmacológico, los autores han realizado cambios muy visibles. El primero es la simplificación de la “parte derecha” del algoritmo de 2019. Esta sección sobre la elección del fármaco para “un mero control glucémico” deja de tener el apartado del coste y de hipoglucemia (que queda relegada a una única frase). De esta forma, se recomienda el uso de metformina (MET) o de terapia combinada (haciendo referencia al apartado de reducción del riesgo cardiorrenal), y si una vez pautado no se consigue el objetivo glucémico, se deberá intensificar con fármacos de alta eficacia hipoglucemiante. Los autores “se mojan” en este apartado y recomiendan, por orden, fármacos de muy alta eficacia (DULA en dosis altas, SEMA, TZP, insulina, combinaciones orales o combinaciones inyectadas de insulina y aGLP1), fármacos de eficacia intermedia-alta [resto de aGLP1, MET, iSGLT2, sulfonilureas (SU) o pioglitazona (PIO)], y fármacos de eficacia intermedia (iDPP4). 

En cuanto al apartado de condicionantes clínicos (parte izquierda del algoritmo), no existen cambios sustanciales. Persiste la recomendación de iSGLT2 o aGLP1 en personas enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (ECVa), donde de no conseguir objetivo glucémico se intensificará con el fármaco que no hayamos empleado y en posterior lugar con PIO. En personas con IC mantienen la recomendación de uso de iSGLT2. Y en personas con enfermedad renal crónica (ERC) el algoritmo se mantiene. Si el paciente presentara una albuminuria avanzada -mantienen el límite en el cociente albumina/creatinina (CAC) mayor de 200- se deberán emplear iSGLT2 con estudios renales propios, o en su defecto iSGLT2 con mejoras renales en sus estudios de seguridad cardiovascular (CVOT), o aGLP1 con evidencia de beneficio renal si los iSGLT2 no son tolerados. Y en personas sin albuminuria avanzada se recomendará aGLP1 o iSGLT2 en el mismo nivel de evidencia. 

Remárquese de nuevo que este algoritmo está aún en revisión y por tanto debemos tomar con cautela el posicionamiento de unos fármacos por delante de otros. De hecho, esta continua revisión fue la esencia de la nota divertida puesta por la Dra. Mathieu. Y es que, durante la lectura del algoritmo se dio cuenta de un error en el mismo. Habían hablado durante el inicio de la sesión de la importancia de no estigmatizar llamando diabético* o paciente diabético* a las personas con DM2 y sin embargo, se les había “colado” en el algoritmo un paciente diabético*. –“Language matters” remarcaba la doctora danesa. “It will be changed”.

Para finalizar los ponentes realizaron un último apartado sobre cómo implementar estas medidas. Y fueron claros. El círculo virtuoso ya comentado debe ser abordado sin ninguna prioridad. Se debe abordar la pérdida de peso, el control glucémico, la diminución de los FRCV y la protección cardiorrenal de igual forma y con el mismo empeño. El control glucémico, la pérdida de peso y los condicionantes cardiorrenales son los incluidos en el algoritmo; y la mejora en los FRCV se deberá basar en el control de la presión arterial (PA), de la dislipemia (DLP), el abandono del hábito tabáquico y la antiagregación si fuera necesaria.

Los mismos autores destacan las debilidades de su consenso por no tener una evidencia sólida al respecto. Entre ellos, destacan la evidencia en personas con DM2 muy jóvenes o en mayores de 75 años, las posibles diferencias por género, el coste-efectividad de la protección cardiorrenal, la comparación en la efectividad del peso y la necesidad de implantación del objetivo por tiempo en rango (TER) en personas con DM2.

Una actualización muy interesante, con grandísimos ponentes, y con cambios centrados en la propia persona con DM2 y en su mejora en la calidad de vida y en la prevención de las complicaciones. Estaremos deseando traerles el comentario final del mismo cuando se celebre el EASD en septiembre de este año. 

Cuídense. 

Joint ADA/EASD—Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes. 82nd Congress ADA. 2022.

https://ada2022.org/live-stream/23887159/Joint-ADAEASDManagement-of-Hyperglycemia-in-Type-2-Diabetes-Includes-Livestream

 

ADA 2022- Nueva Orleans: Nueva esperanza, viejos desafíos en la insuficiencia cardíaca: ¿qué hay de nuevo?

ADA 2022- Nueva Orleans: Nueva esperanza, viejos desafíos en la insuficiencia cardíaca: ¿qué hay de nuevo? 

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Comentaremos dos sesiones complementarias que revisan las últimas novedades e investigaciones sobre la insuficiencia cardíaca (IC) y sus acertijos clínicos.

En primer lugar, Milton Parker autor del estudio EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) aborda los tratamientos en la IC con fracción de eyección reducida (ICFER). El autor define la IC como la complicación cardiovascular (CV) más importante, más temprana, más prevenible y tratable de la diabetes tipo 2 (DM2). El uso de fármacos hipoglucemiantes puede influir en la evolución y progresión de la IC años antes de sus efectos sobre los eventos microvasculares.
Presenta el estudio PARADIGM-HF (Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Enalapril on Morbidity and Mortality in Patients With Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) que demostró cómo sacubitrilo/valsartan era capaz de reducir la morbimortalidad CV frente a enalapril hazard ratio (HR) 0,80 (IC 95%, 0,73-0,87).
Los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) reducen la IC en pacientes con diabetees (DM) o sin DM (HR 0,68 (IC 95%; 0,61-0,76), pero son los estudios DAPA-HF (Dapagliflozina y Prevención de Resultados Adversos en la Insuficiencia Cardíaca) y el EMPEROR-Reduced que reducen la progresión de IC, principalmente a expensas de reducir las hospitalizaciones por IC (HIC) en lugar de la muerte cardiovascular (MCV).

Una reflexión para llevarnos a casa es que menos del 5% de los pacientes reciben las dosis y el tratamiento correcto de los 4 “magníficos”. El retraso en el inicio de los fármacos que has demostrado beneficio causan muertes y hospitalizaciones prevenibles.
En segundo lugar, la cardióloga Van Spall, repasa los paradigmas cambiantes en el paciente con IC con fracción de eyección preservada (ICFEP). 

En el estudio EMPEROR-Preserved (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction ) el objetivo primario compuesto de muerte cardiovascular (MCV) y el primer ingreso por HIC obtuvo reducciones del 21% (HR 0,79 (IC 95%;0,69-0,90) y un 27% la HIC. En pacientes con DM y no DM. También presentan un beneficio renal.
El estudio EMPULSE ( A Study to Test the Effect of Empagliflozin in Patients Who Are in Hospital for Acute Heart Failure), presenta un beneficio clínico (empagliflozina) tanto para la HIC aguda de novo como para la IC crónica descompensada, HR 1,36 (IC 95%;1,09-1,68,p 0,0054), en pacientes con DM. Estamos a la espera de los resultados del estudio DELIVER con Dapagliflozina con informes favorables. 
Recientemente, el estudio PARAGON-HF (Prospective Comparison of Angiotensin Receptor–Neprilysin Inhibitor With Angiotensin-Receptor Blocker Global Outcomes in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction) sugirió que las mujeres podrían obtener más beneficios que los hombres con sacubitrilo/valsartán, frente valsartán en la ICFEP con relación  a la fracción de eyección ( FE). El beneficio en las mujeres se observa en ICFEmr (leve reducida) y valores mayores de FE (Dewan et al.). Entre los pacientes con ICFEP inscritos en PARAGON-HF, la proporción de muerte súbita y MCV fue mayor en aquellos con FE más baja, y la proporción de muerte no CV aumentó con la FE (Desai et al.).

La ICFEP es un síndrome heterogéneo con múltiples comorbilidades no cardíacas y es de vital importancia el manejo de las mismas. Actualmente se describen seis fenotipos clínicos (enfermedad coronaria, fibrilación auricular (FA), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), apnea del sueño, enfermedad valvular, y pocas comorbilidades) generados por “machine learning”  que aportan una mayor información de pronóstico (MCV y HIC) a los 6 y 12 meses frente las categorías basadas con la FE (Geveart et al.).
Eldrin F. Lewis habló del compromiso del paciente y la salud digital. Ahora disponemos de terapias efectivas y la  tecnología digital puede transformar la prestación de la atención sanitaria. Un guiño a nuestro árbol de decisiones en el paciente con ICFE inferior a 50%. 

El diagnóstico y el fracaso del diagnóstico siguen siendo un problema global y uno de los desafíos del mundo real. Patricia Campbell, cardióloga de Irlanda del Norte aborda como optimizar el tratamiento y así prevenir múltiples hospitalizaciones y retrasar la progresión de la enfermedad.  

La autora lanza una reflexión de las prioridades en el tratamiento de los 4 “fantásticos” en el paciente con IC: son terapias complementarias con mecanismo de acción independiente y efecto aditivo, la velocidad importa, priorizar el inicio simultáneo de los fármacos sobre el aumento de la dosis y sin secuencia fija. Con este propósito comenta la propuesta de algoritmo de tratamiento para la ICFER por McMurray y Packer: una secuenciación convencional (puede tardar hasta 6 meses para la optimización del tratamiento) contra una secuenciación rápida (necesidad de lograr objetivos de tratamiento óptimos en 4 semanas). El uso de los cuatro fármacos en un paciente de 55 años de edad supone una mayor supervivencia de 6,3 años y de 4,4 años en pacientes de 65 años.

Sadiya Sana Khan de la Universidad Northwestern abordó los dilemas en el diagnóstico. Ahora tenemos una mayor precisión para diagnosticar los cambios en la función cardíaca que provocan los síntomas. No tenemos un test gold estándard de diagnóstico y requiere evaluar múltiples componentes, comenta la autora.

Disponemos de un documento (Bozkurt et al.) que define la IC como un síndrome clínico con síntomas y/o signos causados por una anomalía cardíaca estructural y/o funcional y corroborada por niveles elevados de péptido natriurético (proBNP)) y/o evidencia objetiva de congestión pulmonar o sistémica. La DM, la hipertensión (HTA), la obesidad, la enfermedad renal (ERC) y otras comorbilidades pueden alterar los niveles del proBNP y oscurecer el diagnóstico de IC. La ausencia de elevación (disfunción diastólica) no indica ausencia de IC.
Finalmente, Shahzeb Khan, aborda los determinantes socioeconómicos (estabilidad económica, barrio y entorno físico, educación, comida, contexto social y sistema de salud) en relación a la IC, mostrando que el mayor problema al que nos enfrentamos en este momento es cómo hacer que los pacientes reciban todas las excelentes terapias que se han desarrollado recientemente. Se debe crear conciencia para poder acceder a los beneficios  de las nuevas terapias. 

Las últimas investigaciones ponen en evidencia algo que se venía sospechando: las pautas pueden ayudar a aumentar la prescripción, pero los medicamentos solo funcionan para los pacientes que los toman. Así sea.

Packer M. Heart Failure: The Most Important, Preventable, and Treatable Cardiovascular Complication of Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2018 Jan;41(1):11-13. doi: 10.2337/dci17-0052. PMID: 29263193.

Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, Collins SP, Kosiborod M, Biegus J et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial. Nat Med. 2022 Mar;28(3):568-574. doi: 10.1038/s41591-021-01659-1.  

Dewan P, Jackson A, Lam CSP, Pfeffer MA, Zannad F, Pitt B, Solomon SD, McMurray JJV. Interactions between left ventricular ejection fraction, sex and effect of neurohumoral modulators in heart failure. Eur J Heart Fail. 2020 May;22(5):898-901. doi: 10.1002/ejhf.1776. 

Desai AS, Vaduganathan M, Cleland JG, Claggett BL, Barkoudah E, Finn P et al. Mode of Death in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: Insights From PARAGON-HF Trial. Circ Heart Fail. 2021 Dec;14(12):e008597. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.121.008597. Epub 2021 Nov 22. PMID: 34807713.

Gevaert AB, Tibebu S, Mamas MA, Ravindra NG, Lee SF, Ahmad T, Ko DT, Januzzi JL Jr, Van Spall HGC. Clinical phenogroups are more effective than left ventricular ejection fraction categories in stratifying heart failure outcomes. ESC Heart Fail. 2021 Aug;8(4):2741-2754. doi: 10.1002/ehf2.13344.  

Bozkurt B, Coats AJ, Tsutsui H, Abdelhamid M, Adamopoulos S, Albert N et al. Universal Definition and Classification of Heart Failure: A Report of the Heart Failure Society of America, Heart Failure Association of the European Society of Cardiology, Japanese Heart Failure Society and Writing Committee of the Universal Definition of Heart Failure. J Card Fail. 2021 Mar 1:S1071-9164(21)00050-6. doi: 10.1016/j.cardfail.2021.01.022.  

ADA 2022- Nueva Orleans: La esteatosis hepática no alcohólica, diagnóstico y nuevas terapias.

ADA 2022- Nueva Orleans: La esteatosis hepática no alcohólica, diagnóstico y nuevas terapias. 

El segundo día (sábado 4 de junio 3:00 PM - 5:00 PM)  de la reunión de la American Diabetes Association (ADA) 2022 en Nueva Orleans se impartió una interesante mesa con el sugestivo título de “NAFLD in Diabetes—An Overlooked Complication? Diagnosis and Emerging Therapies” por diferentes “primeras figuras” en la materia. El Dr Jay Horton de la University of Texas Southwestern Medical Center; el Dr Mohammad Kuchay de Medanta - The Medicity, el Dr Kenneth Cusi de la University of Florida, el Dr Fernando Bril de la University of Alabama at Birmingham.

Se inició la tarde con la intervención del  Dr Kenneth Cusi enmarcando la importancia del tema, la fisiopatología, epidemiología y tratamientos más modernos  incluyendo los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) y haciendo referencia a la tirzepatida.

Como sabemos el hígado graso o esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) es una patología corriente en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), en los que  la prevalencia de esta alteración hepática puede encontrarse entre  30-50%. La importancia de esta afección tan frecuente es que puede devenir en inflamación o  esteatohepatitis no alcohólica  (NASH) lo que puede ser causa de complicaciones graves, con necrosis celular, fibrosis perilobular, cirrosis hepática y cáncer hepatocelular.

El nexo de unión entre el  NAFLD y la DM2 se encontraría en la  insulinorresistencia (IR). Circunstancias como el sedentarismo y el exceso de ingesta calórica con obesidad incrementarían  lipogénesis y con ello la disfunción de la liberación de los ácidos grasos libres (AGL) y los triglicéridos (TRIG) desde el hígado. 

La  NAFLD, a su vez,  se la relaciona con un aumento del riesgo cardiovascular (RCV), y con el mal control metabólico en el paciente con DM2.  

Como sabemos, la ecografía sería la técnica de elección en Atencíón Primaria (AP) para el cribado de la  NAFLD pues su sensibilidad va del  60 al 94% según los estudios aunque no distingue los distintos niveles de la  NAFLD.

Las actuaciones para tratar esta afección se fundamentan en:
-Intervenciones sobre los estilos de vida.- Pérdida de peso con reducciones de al menos el 10% para poder influir en la necroinflamación del hígado.
-El tratamiento farmacológico de  la NAFLD y de la NASH con tratamiento clásicos como con las glitazonas -GTZ- (pioglitazona, PIO), la vitamina E, la metformina (MET), y más modernos con el liraglutide, semaglutide (SEMA),  y los iSGLT2.
-Tratamiento quirúrgico con la cirugía bariátrica (CB) podría conseguir remisiones en la  NAFLD de hasta en un 90%, de la NASH hasta un 80% y de la fibrosis un 65%, según algunos estudios.

 Dr Fernando Bril continuó con la PIO en el tratamiento de la  NASH. Un fármaco clásico que como demostró no ha sido superado en esta patología.

 La PIO muestran unos buenos resultados en la fibrosis y en la resolución de la  NASH,  dado que mejora la insulinosensibilidad en el músculo, hígado y tejido adiposo; aunque se precisa un tratamiento a largo plazo, al tiempo que tienen efectos CV beneficiosos. Su efectos secundarios, tipo edemas y riesgo de descompensación de la insuficiencia cardíaca (IC) apunto el Dr  Bril podrían compensarse en el futuro con fármacos de otras familias que a su vez también actuaran sobre la  NASH, sean los agonista del péptido glucagon-like (aGLP-1) y los iSGLT2.

En este sentido, para este bloguero es una novedad que los iSGLT2 se utilicen para tratar esta patologia, pero fue justamente este tema que desarrolló el  Dr Mohammad Kuchay, desarrollando los datos del estudio de Pradhan et al Sobre 1.507 pacientes con NAFLD de la base de datos de la  UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD) y seguidos 1,1 años y mostrando como aquellos en tratamiento con iSGLT2 tuvieron un riesgo de debut del NAFLD frente a los inhibidores de la  iDPP-4 de HR 0.78 (IC 95% 0.68-0.89).

Nos informó que existen al menos 5 estudios ad hoc con empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina, que demuestran que los iSGLT2 reducen la grasa intrahepática, mejoran las transaminasas, y reducen los marcadores de inflamación y de fibrosis.

Los agonista del péptido glucagon-like (aGLP-1), por su parte, también muestran un buen comportamiento en la reducción de las transaminasas y la esteatosis en la NAFLD con una mejoría en la sensibilidad a la insulina y pérdida de peso, aunque no mejoran la   NASH ni la fibrosis.

 El estudio LEAN (Liraglutide Safety and Efficacy in Patients with NASH) Armstrong MJ et al demostró una mejora en la hipertransaminasemia, en la reducción del hígado grado y en la resolución histológica de la NASH. Y Newsome PN et al en un ECA con SEMA aleatorizados entre dosis de 0,1mg, 0,2mg, 0,4mg diarios y placebo subcutáneo sobre 320 pacientes con NASH y fibrosis (en estadio F1, F2 y F3) confirmada por biopsia. Los porcentajes de mejora fueron de 40% para el grupo SEMA 0,1mg y de 36% en el grupo SEMA 0,2mg al día. Aunque no se demostró una mejoría de la fibrosis OR 1,42 (IC 95% 0,62- 3,28).

Las mejorías de la aGLP-1 solo se producen en pacientes con DM2 y NAFLD leves o moderadas y  se deben a su acción sobre la inflamación del hígado, la RI y el peso corporal. 

Y por último, para completar la mesas, comentar que en cuanto a la CB no existen muchos estudios pero se los resultados irían en la línea de que mejora la evolución de la  NASH,  la inflamación y la fibrosis.

Un estudio que comentamos hace poco el Surgical Procedures and Long-term Effectiveness in NASH Disease and Obesity Risk (SPLENDOR) un ECA de  1.153 pacientes con NASH sin cirrosis tras la CB en comparación con otros pacientes (controles) que fueron tratados médicamente con el que evaluar el diagnóstico histológico. En éste la CB comparada con el tratamiento convencional médico estuvo asociado con un significativo menor riesgo de eventos adversos hepáticos mayores.

En fin, un tema que daría más de sí y sobre el que existen múltiples puntos de vista y líneas de investigación.

ADA 2022 en Nueva Orleans. Mesa: “NAFLD in Diabetes—An Overlooked Complication? Diagnosis and Emerging Therapies”. sábado 4 de junio 3:00 PM - 5:00 PM) 

Mills EP, Brown KPD, Smith JD, Vang PW, Trotta K. Treating nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus: a review of efficacy and safety.Ther Adv Endocrinol Metab. 2018 Jan;9(1):15-28. Doi: 10.1177/2042018817741852. Epub 2017 Dec 7.

Bril F, Cusi K. Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes: A Call to Action. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):419-430. doi: 10.2337/dc16-1787. 446

Richeek Pradhan; Hui Yin; Oriana Yu; Laurent Azoulay.  .Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists and Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and Risk of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Among Patients With Type 2 Diabetes .Diabetes Care 2022;45(4):819–829

Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, Linder M, Okanoue T, Ratziu V, et al. A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2021 Mar 25;384(12):1113-1124. DOI: 10.1056/NEJMoa2028395.

Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, Barton D, Hull D, Parker R, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2016 Feb 13;387(10019):679-90. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)00803-X

Ali Aminian, Abbas Al-Kurd, Rickesha Wilson, James Bena, Hana Fayazzadeh, Tavankit Singh, et al. Association of Bariatric Surgery With Major Adverse Liver and Cardiovascular Outcomes in Patients With Biopsy-Proven Nonalcoholic Steatohepatitis. JAMA . 2021 Nov 23;326(20):2031-2042. doi: 10.1001/jama.2021.19569. PMID: 34762106 PMCID: PMC8587225 

Kathleen E Corey, Zoe Nicole Memel. Bariatric Surgery as a Strategy for Improving Outcomes in Nonalcoholic Steatohepatitis. JAMA . 2021 Nov 23;326(20):2015-2017. doi: 10.1001/jama.2021.17451.PMID: 34762134 DOI: 10.1001/jama.2021.17451

ADA 2022. Nueva Orleans. ¿Debe la obesidad ser un objetivo primario en el tratamiento de la DM2?

ADA 2022. Nueva Orleans. ¿Debe la obesidad ser un objetivo primario en el tratamiento de la DM2?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Continuamos con las principales mesas y simposios realizados en el 82º Congreso de la American Diabetes Association (ADA) que se está celebrando en este momento en Nueva Orleans.

La ponencia que hoy comentamos es: “Weighing the Evidence—Should Obesity Be the Primary Target of Treatment in Type 2 Diabetes?”, una mesa de debate entre la Dra. Lingway de la Universidad de Texas y el Dr. Mechanik del Mount Sinaí. La finalidad de la mesa era debatir sobre la posibilidad de cambiar el objetivo primordial del tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) en favor de la obesidad en vez de mantener un pensamiento glucocéntrico. La Dra. Lingway se ha posicionado en favor de la pérdida de peso y el Dr. Mechanik en favor del control glucémico como variable primordial a tratar.

Comenzaba la Dra. Lingway insistiendo que debemos alejar de nuestro pensamiento la relación entre el índice de masa corporal (IMC) y la obesidad. Existen muchos casos en los que el IMC no conlleva obesidad (como por ejemplo los culturistas). Sin embargo, la adiposidad sí se relaciona mejor con el concepto de obesidad que ha desarrollado durante las 2h de sesión. Recalcaba que el continuum metabólico comenzaba con una adiposidad elevada y conlleva múltiples patologías como DM2, hígado graso no alcohólico (NAFLD -Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), accidentes cerebrovasculares (ACV), insuficiencia cardiaca (IC), enfermedad renal crónica (ERC) y un largo etcétera.

Ha querido orientar su “asalto” en 4 preguntas. ¿Por qué?, ¿Cuánto?, ¿Cómo? y ¿Quién? De esta forma, y centrándose en el porqué, comenzaba insistiendo que por cada Kg perdido en una persona sin DM2 se reduce un 16% su probabilidad de llegar algún día a padecerla. Además, son múltiples los estudios que relacionan la pérdida de peso con la remisión, y que cuanto más peso se pierda al principio del diagnóstico, mayor será la probabilidad de alcanzar dicha remisión. -Esto ya ha sido comentado previamente en el blog en estudios como el LookAhead- . Pero es que no solo se obtiene una mejora en el objetivo de remisión, es que ese obtiene una mejora en los objetivos glucémicos medidos mediante HbA1c y glucosa basal (GB). “Tratando el peso, tratamos la glucemia del paciente” subrayaba la doctora. Finalizaba este apartado insistiendo que la pérdida de peso aborda el continuum cardiovascular (CV) desde el inicio, mejorando las complicaciones micro y macrovasculares, mejorando la calidad de vida del paciente y siendo por tanto la forma más holística de tratar la DM2.

Con respecto al “cuánto”, son múltiples los estudios y lo único claro es que cuando más peso se pierda, los resultados serán mejores. Sin embargo, recalca que la mayoría de los estudios ponen su foco entre el 10 y 20% del peso corporal. Pérdidas del 15% deberán ser el objetivo a alcanzar siempre y cuando el tiempo de evolución de la DM2 no sea largo. - “15% isour new 7%” proclamaba la Dra. Lingway en referencia al cambio de HbA1c por la variable peso en el paradigma del tratamiento de la DM2. 

Recalcaba en su ponencia que la parte quizá más complicada hasta ahora era alcanzar ese nuevo objetivo del 15%. Sin contar la cirugía metabólica, que consigue disminuciones entre el 20 y 30% del peso, la modificación en los estilos de vida (MEV) junto a los fármacos presentes ayudan a conseguir una reducción de peso entre el 5 y 10%. Sin embargo, llegarán en los próximos años fármacos que mejoren estos datos. El estudio STEP-2 demostraba que semaglutida (SEMA) en dosis de 2,4 mg, alcanzaba reducciones de más del 10% de peso en el 45,6% de los pacientes y superiores al 15% en el 25,4%. Por otro lado, el estudio SURPASS 3 con tirzepatida 15mg (TZP) demostraba una pérdida del 13,9% de peso en la semana 52 de seguimiento.  De la manera más actualizada posible y siendo el post que comentamos ayer por haber sido presentado igualmente en el Congreso, la TZP conseguía reducciones en torno al 20% en personas con obesidad sin DM2. Finalizaba con un estudio en el que se comparó SEMA 2,4 mg en adición a cagrilintide 2,4mg con placebo, obteniendo para el grupo de intervención disminuciones del 17,1% en tan solo 20 semanas. Llegar al 15% objetivo, será posible. 

Finalizaba su intervención insistiendo en el “quién”. “No podemos basarnos únicamente en la variable IMC” remarcaba. El riesgo de DM2 con 35 años en una persona blanca americana con un IMC de 25 es el mismo que en una persona afroamericana con un IMC de 18,5 o en un asiático con 20. La mejor manera de buscar pacientes y tratarlos será mediante la adiposidad, y la manera de medirla deberá ser -cito textualmente- “levantando la cabeza y mirando al paciente”. Seleccionar por fenotipo en vez de por IMC, nos llevará a alcanzar mejores resultados.

Tras una brillante intervención, proseguía el Dr. Mechanik en favor de continuar tomando el control glucémico como el principal objetivo para tratar la DM2. Él mismo reconocía que el control glucémico es necesario, pero insuficiente. Sin embargo, el paradigma del tratamiento no puede volverse adipocéntrico porque existe un 35% de personas con DM2 que no tienen obesidad. Refutado en múltiples estudios, en múltiples casos, etnias y condicionantes, es la mejora glucémica, el control de la presión arterial (PA) y del LDL-c (low-density lipoprotein)-colesterol, lo que mejora la incidencia de las complicaciones micro y macrovasculares; no la pérdida de peso. 

Aceptaba que la obesidad puede ser un buen fin a tratar para prevenir la DM2; sin embargo, una vez la enfermedad está establecida es tarde y deberemos tratar la glucemia de forma activa. El caso que quizá más refleje esa necesidad de tratar la glucemia y no tan directamente el peso, es el del paciente en el que se inicia una insulinización en su debut. Se precisa bajar glucemias en pos del legado glucémico y se hace con un fármaco que le hace aumentar de peso.

Finalizaba su intervención insistiendo que ambos objetivos no pueden ser excluyentes. El paciente debe perder peso, pero se debe ser incisivo con la HbA1c.

Entre las preguntas del público, este redactor destaca la relacionada con los problemas de coste-efectividad que puede presentar la opción adipocéntrica. Respondía la primera ponente que, aunque no existen estudios a día de hoy con los nuevos fármacos, probablemente lo sea, dado que la cirugía metabólica lo es.

Interesantísimo debate sobre un tema muy en boga, que a ojos de este redactor se llevó el adipocentrismo de la Dra. Lingway. Recalco de nuevo su poderoso mensaje: “El 15% es nuestro nuevo 7%”

Cuídense. 

Weighing the Evidence—Should Obesity Be the Primary Target of Treatment in Type 2 Diabetes?”. 82nd Congress ADA. 2022.

https://ada2022.org/live-stream/23887150/Weighing-the-EvidenceShould-Obesity-Be-the-Primary-Target-of-Treatment-in-Type-2-Diabetes-Includes-Livestream

 

ADA 2022 Nueva Orleans: Tirzepatide: el primer agonista dual con resultados espectaculares en reducción de peso

ADA 2022 Nueva Orleans: Tirzepatide: el primer agonista dual con resultados espectaculares en reducción de peso

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La tirzepatida es la primera molécula que combina el agonismo de los receptores de péptido inotrópico glucosa-dependiente (GIP) y un análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) de la cual ya hemos hablado en este blog. 

Hemos comentado en varias ocasiones los estudios de la serie SURPASS (Study of Tirzepatide Versus Semaglutide Once Weekly as Add-on Therapy to Metformin in Participants With Type 2 Diabetes), que comparan tirzepatida con diferentes fármacos para la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). También hemos hablado del estudio Semaglutide Treatment Effect in People with  obesity (STEP) donde se evalúa el papel de semaglutide 2,4 mg en la obesidad que dio lugar a una reducción de peso del 12,4%, con casi un tercio de las personas con una reducción de peso ≥ 20%.

Se ha publicado recientemente y al mismo tiempo ha sido presentado en la  82ª reunión del American Diabetes Association (ADA) el ensayo SURMOUNT (Study of Tirzepatide in participants with obesity or Overweigth). En este ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado de fase 3, los objetivos primarios fueron el porcentaje de reducción de peso con respecto al valor inicial y una reducción de peso ≥ 5%. Los objetivos secundarios incluían la reducción de peso ≥ 10%, ≥ 15% y ≥ 20% en la semana 72; el cambio de peso desde el inicio hasta la semana 20; y el cambio desde el inicio hasta la semana 72 en el perímetro de la cintura (PC), la presión arterial sistólica (PAS), los niveles de insulina (INS) y lípidos en ayunas, y la puntuación de la función física.

ADA 2022- Nueva Orleans: “Acute and Chronic Complications.Mitigating ASCVD Risk in Diabetes— Update. GLP1-RA, not SGLT2i,”.

ADA 2022- Nueva Orleans: “Friday, June 3. Acute and Chronic Complications.Mitigating ASCVD Risk in Diabetes— Update. GLP1-RA, not SGLT2i, should be the preferred AntidiabetesTherapy for Ischemic Stroke”.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

En el primer día del congreso traemos aquí un tema que tiene su importancia, el tratamiento o la prevención de una comorbilidad frecuente en el paciente con Diabetes (DM). Liana Billings, del North Shore University Health System de Chicago repasa de una manera brillante la indicación de algunos antidiabéticos en el tratamiento del Accidente CerebroVascular (ACV) isquémico.

Es conocido el riesgo de padecer ACV en individuos con prediabetes (PRED), con un (Hazard Ratio) HR 1,26 (IC 95%;1,10-1,43;p inferior a 0,001) y en Diabetes (DM). El riesgo aumenta de forma continua con la duración de la enfermedad, triplicándose cuando la duración es mayor a 10 años. 

Un 30% de los pacientes con ACV presentan DM (el 88% corresponde a un origen isquémico). Los pacientes con ACV presentan un 11% de recurrencias a los 10 años y con alta discapacidad.

La ponente hace un repaso de los diferentes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados.  En el estudio Steno-2, una intervención multifactorial sobre los factores de riesgo modificables de la enfermedad cardiovascular (ECV), reduce un 69% el riesgo de padecer un ACV (HR 0,31 (IC 95%; 0,14-0,69, p=0,004).

El primer estudio de seguridad cardiovascular (CV) (Marso et al.) con los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) las tasas de infarto de miocardio (IAM) no fatal, AVC no fatal y la hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) no fueron significativamente más bajas en el grupo de Liraglutida que en el grupo de placebo.

El metaanálisis de Sattar et al. con todos los estudios de seguridad CV de los aGLP-1 y los nuevos datos del estudio AMPLITUD-O (First Results of the Effect of Efpeglenatide on Cardiovascular Outcomes) han ayudado a consolidar una reducción de hasta un 17%, un HR 0,83 (IC 95%; 0,76-0,92, p=0,002) en el riesgo de ACV frente a placebo. Reducción consistente en AVC fatal y no fatal. 

A continuación, hace una comparativa de ECA en la reducción de ACV: el estudio REWIND (Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes), un HR 0,7 (IC 95%; 0,62-0,94), el SUSTAIN (Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) & PIONER (Peptide Inn OvatioN for Early DiabEtes TReatment)un HR 0,68 (IC95%; 0,46-1,00, p=0,048). Estudios similares con o sin presencia previa de ataque isquémico transitorio (TIA) no ACV.

La Dulaglutida redujo el ictus isquémico HR 0,75 (IC 95%; 0,59-0,94, p=0,012)) pero no tuvo efecto sobre el ictus hemorrágico HR 1,05 (IC 95%; 0,55-1,99, p=0,89)). También redujo el compuesto de AVC no fatal o muerte por todas las causas HR 0,88 (IC 95%; 0,79-0,98, p=0,017)) y el ACV incapacitante HR 0,74(IC 95%; 0,56-0,99, p=0,042)). Los beneficios no se explican por los efectos metabólicos de los aGLP-1 (un 54% por la HbA1c, 14% por la presión arterial sistólica –PAS- y un 32% por otros mecanismos).

Los datos de los ECA y los metaanálisis indican que los aGLP-1reducen el riesgo de ACV en personas con DM2. Las guías de prevención de ACV en pacientes con ACV isquémico o AIT que también tienen DM2, recomiendan que el tratamiento de la DM2 debe incluir agentes hipoglucemiantes con beneficio CV comprobado para reducir el riesgo de futuros eventos cardiovasculares (EvCV) adversos (es decir, ACV, IAM, muerte cardiovascular).Evidencia (clase 1)(nivel B-R).

Si quieres reducir el riesgo de ACV en DM2 debes considerar los aGLP1, mejor que los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2), aunque tal vez ambos para reducir la HIC y la mortalidad. 

Los arGLP-1 y los iSGLT2 son complementarios e interconectados en su beneficio para los resultados en el individuo con DM2. Finaliza con una frase: “Dejar de pensar en uno OR en otro y empezar a pensar en AND”. 

Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003 Jan 30;348(5):383-93. doi: 10.1056/NEJMoa021778. PMID: 12556541.

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA et al. LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827. Epub 2016 Jun 13.  PMID: 27295427; PMCID: PMC4985288.

Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, Branch KRH, Del Prato S, Khurmi NS et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Oct;9(10):653-662. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00203-5. Epub 2021 Aug 20. PMID: 34425083.

Gerstein HC, Hart R, Colhoun HM, Diaz R, Lakshmanan M, Botros FT et al., The effect of dulaglutide on stroke: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Feb;8(2):106-114. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30423-1. Epub 2020 Jan 7. PMID: 31924562.

Goldenberg RM, Cheng AYY, Fitzpatrick T, Gilbert JD, Verma S, Hopyan JJ. Benefits of GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1) Receptor Agonists for Stroke Reduction in Type 2 Diabetes: A Call to Action for Neurologists. Stroke. 2022 May;53(5):1813-1822. doi: 10.1161/STROKEAHA.121.038151. Epub 2022 Mar 9. PMID: 35259929.

Kleindorfer DO, Towfighi A, Chaturvedi S, Cockroft KM, Gutierrez J, Lombardi-Hill D et al.  2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2021 Jul;52(7): e364-e467. doi: 10.1161/STR.0000000000000375. Epub 2021 May 24. Erratum in: Stroke. 2021 Jul;52(7): e483-e484. PMID: 34024117.