La tecnología digital y el control del paciente con diabetes. Un documento de consenso

La tecnología digital y el control del paciente con diabetes. Un documento de consenso

El aumento imparable en la utilización de nuevas tecnologías de la comunicación por parte de nuestra sociedad y el empuje que se ha dado a éstas a partir de la irrupción en nuestras vidas de la epidemia de la COVID-19 ha obligado a recomendar y regular de alguna manera todos aquellos dispositivos y mecanismos digitales de transferencia de datos en el campo de la diabetología. 

En febrero del 2020 los organizadores de la conferencia anual de la Advanced Technologies & Treatments for Diabetes (ATTD) reunieron a un panel de expertos, investigadores de la salud, defensores de pacientes  y representantes de la industria con los que analizar el estado actual de las tecnología digitales relacionadas con la diabetes (DM), y con ello identificar los problemas, déficits y plantear recomendaciones ad hoc. 

En este documento que comentamos se plasman las conclusiones y recomendaciones de este grupo de expertos que fue publicada en Diabetes Technol Ther a final del mes de septiembre, y en que se definieron las oportunidades, los obstáculos, y los requisitos necesarios para su implantación para el mejor manejo de la DM en el paciente. Sería unas conclusiones, unos puntos de partida con los que avanzar en el manejo de la DM mediante las tecnologías digitales.

Quedó claro en él, la importancia, las ventajas demostradas a partir de la pandemia de la COVID-19 de la telesalud y de las tecnologías digitales aplicadas a la DM en una época de carencia de efectivos humanos en la atención de estos pacientes. 

En este documento se plantea cómo los sistemas de salud, los planificadores sanitarios, los médicos,.. tendrían el desafío de desarrollar estrategias digitales que compensen o ayuden de alguna manera a paliar el desfase entre la escasez de profesionales de la salud por un lado y el incremento de la prevalencia de la DM por otro, con la utilización de los sistemas digitales. 

Estas tecnologías que se están desarrollando de manera imparable tienen el potencial de mejorar el acceso a la atención, de reducir los costes económicos de la misma y de mejorar los resultados clínicos y la calidad de vida de nuestros pacientes, como han demostrado las evidencias que en dicho documento se desarrollan.

Sin embargo, siempre existen obstáculos importantes para su implantación y  que tienen que ver no solo con las circunstancias específicas de cada país (ilegal en la India, hasta antes de la pandemia), con la interoperabilidad de los sistemas digitales (estándares de interoperabilidad y de intercambio de datos), si no con la garantía en la protección e integridad de los datos al tiempo que se reguarda la privacidad de los pacientes.

Otro tema, en sistemas de provisión privada, es la política de regulación de los reembolsos, de los pagos de las aseguradoras y las agencias reguladoras en la implantación y mantenimiento de estos sistemas digitales. Se deben establecer estrategias de implantación escalables y validadas con proyectos de investigación rigurosos, de tal modo que éstas puedan demostrar su eficacia, seguridad y sobre todo su rentabilidad.

Moshe Phillip, Richard M Bergenstal, Kelly L Close, Thomas Danne, Satish Garg, Lutz Heinemann , et al. The Digital/Virtual Diabetes Clinic: The Future Is Now-Recommendations from an International Panel on Diabetes Digital Technologies Introduction. Diabetes Technol Ther . 2020 Sep 28. doi: 10.1089/dia.2020.0375. Online ahead of print.  PMID: 32905711 DOI: 10.1089/dia.2020.0375

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y el riñón. Una revisión

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y el riñón. Una revisión

En un post anterior hablamos de la Declaración de la American Heart Association sobre los nuevos fármacos antidiabéticos y su beneficio cardiovascular. Hablamos de los  inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y de los análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1). En éste se presentaban en forma de consenso las  evidencias que sobre el particular existen hasta ese momento. 

Hoy hablaremos de los  iSGLT2 pero desde la vertiente del riñón y en pacientes sin diabetes tipo 2 (DM2) según una revisión de autores españoles (Beatriz Fernandez-Fernandez et al) publicada en Clin Kidney J el mes pasado.

La enfermedad renal diabética es la causa más común de la enfermedad renal crónica (ERC), que junto a factores como la edad, la hipertensión arterial (HTA), como segunda causa, y la obesidad contribuirían a aumentar la prevalencia y severidad de ésta.  A su vez, la ERC aumenta el riesgo cardiovascular (RCV), la mortalidad CV (MCV) y por cualquier causa (MCC), de ahí que la utilización de fármacos que actúen tanto a nivel glucémico, como en el control de la HTA, del peso y prevengan la evolución de la ERC, deben ser recomendados, pues a la vez que mejoran el pronóstico de la ERC lo hace sobre el RCV.

La piedra angular del tratamiento de la ERC en la actualidad y con ello de la ECV es el bloqueo del sistema renina-angiotensina (BSRA), pero tiene el inconveniente, el efecto secundario,  del aumento del potasio sérico, lo que limita su uso. De ahí que fármacos que ayuden a reducir este riesgo, como los iSGLT2 serán bienvenidos.

Comentamos como la US Food and Drug Administration (FDA)  aprobó a  4 iSGLT2, la canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, y la ertugliflozina al tener todos ellos sus estudios de no inferioridad CV frente a placebo, sean el   EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose), el  CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), y el DECLARE-TIMI 58  (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial) y que con ellos demostraron beneficios CV en pacientes con diversos grados RCV.

Comentamos como la ertugliflozina con el estudio VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular) aun manteniendo su no inferioridad CV frente a placebo en la reducción de los eventos CV  (EvCV) de pacientes con DM2 evolucionados con enfermedad CV arteriosclerotica (ECVa) y de reducir la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC),  no modificó el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), de accidente vásculo-cerebral (AVC) o de mortalidad CV (MCV) al tiempo que sus  efectos beneficiosos a nivel renal no alcanzaban a la significación estadística. 

Los resultados de los iSGLT2 en los pacientes con DM2 han sido demostrados a nivel el control glucémico  no en vano son primariamente fármacos hipoglucemiantes; si bien es cierto también actúan sobre la HTA y el peso al aumentar la secreción de sodio y de calorías en forma de glucosa por la orina al actuar sobre la reabsorción de éstos a nivel glomerular. Y lo importante, que comentábamos al inicio de este post, la diuresis isoosmótica que producen mejora el control de la hipercaliemia.

Los estudios de seguridad CV que hemos nombrado anteriormente sugerían que tenían una función nefroprotectora en aquellos pacientes con DM2 de alto RCV. Algo que se demostró, como se comentó en un post específico, con el estudio CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes With Established Nephropathy Clinical Evaluation) diseñado específicamente para evaluar el comportamiento CV y renal de la canagliflozina en pacientes con DM2 y ERC (estadios 2 o 3 de ERC; filtro glomerular estimado -FGe- de 30- 90 ml/minuto por 1,73 m2 y albúmina/creatinina mayor de 300) y BSRA  al menos 4 semanas antes de la asignación al azar. Según éste la canagliflozina redujo un 30% la tasa de riesgo aleatoria, hazard ratio (HR) 0,70 (IC del 95%: 0,59 a 0,82; p = 0,00001) de un objetivo primario compuesto por ERC terminal (diálisis al menos 30 días,  trasplante renal, o un FGe inferior a 15 ml/minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC  o CV. Dado sus beneficios fue precozmente (una media de seguimiento de 2,62 años) concluido. 

Incluso el objetivo compuesto de ERC terminal, doblar creatinina sérica, o muerte por causas renales, fue inferior en un 34% (HR: 0,66; IC 95% 0,53 a 0,81; p inferior a 0,001). A su vez el objetivo compuesto de MCV, IAM o ACV tuvo un HR: 0,80 (IC 95% 0,67 a 0,95; p = 0,01) y por hospitalización por IC HR 0,61 (IC 95% 0,47 a 0,80; P inferior a 0,001).

Sin embargo, estos efectos beneficiosos contrastaron con la reducción de su efecto antidiabético al ir reduciéndose el FGe.

El tema, sin embargo, es que su mecanismo fisiopatológico de reducción de la presión intraglomerular, pérdida de glucosa por la orina, así como natridiresis  protegería del exceso de trabajo del túbulo proximal, tanto en personas con DM como que no, y ello podría explicar su efectos beneficiosos a nivel renal y CV. 

Y es que han empezado a aparecer los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de individuos tratados con iSGLT2 sin DM2 pero con IC. Así el Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF),  un ECA en fase 3 sobre 4.744 pacientes con IC y una fracción de eyección (FE) baja con o sin DM2 y un FGe ≥ a 30 ml/min/1,73m2 y durante una media de 18,2 meses mostró un HR del objetivo primario de empeoramiento de la IC o MCV del 0,74 (IC 95% 0,65–0,85). Unos resultados similares entre pacientes con o sin DM (HR de 0,75 frente a 0,73). Aunque la creatinina aumentó un poco hasta los 8 meses en el grupo de la dapagliflozina que en los controles (0,07±0,24 frente a 0,04±0,25 mg/dl; p inferior a 0,007), debido, achacan, a la reducción de la hiperfiltración glomerular,  análisis posteriores han mostrado que el riesgo de doblar la creatinina sérica se redujo con el iSGLT2 siendo el HR de 0,56 (IC 95% 0,39–0,83) una diferencia que se incrementó con el tiempo.

Así de la misma forma, ya sabemos que los iSGLT2 mejoran los resultados renales en pacientes sin DM2 pero con IC como hemos visto recientemente con el estudio EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) con empagliflozina e IC y en el Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con dapagliflozina y ERC, ambos comentados en este blog. 

Y el metaanálisis con los ECA EMPEROR-Reduced y el DAPA-HF, ya comentado, y un pequeño estudio de este último iSGLT2 en pacientes con ERC sin DM (el DIAMOND), también comentado en este blog, afianzó estos resultados.

El estudio EMPEROR-Reduced  cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de empagliflozina en pacientes con IC y FE reducida con o sin DM2 y una FGe ≥ 20 ml/min/1,73m2. Se trató de un  ECA sobre 3.730 pacientes con IC clase funcional II, III o IV de la New York Heart Association (NYHA) con una FE igual o menor de 40% y unos niveles de la fracción N terminal de la prohormona del peptido natriurético cerebral (NT-proBNP ) de al menos 1000 pg/ml en función de la FE. Los resultados, del mismo, mostraron que la empagliflozina redujo significativamente el número de eventos del objetivo primario (hospitalización por IC, MCV) compuesto frente a placebo en un 25% HR 0,75; IC 95% 0,65- 0,86; p inferior a 0,001).  Unos resultados semejantes a los aportados por el DAPA-HF, HR 0,74 (IC 95% 0,65–0,86) en el objetivo primario, aunque la MCV y MCC no alcanzó la significación estadística. Y lo más importante ambos no mostraron diferencias entre pacientes con DM o sin esta alteración metabólica (HR 0,72 frente a 0,78).

En relación a los objetivos renales, la caída en el FGe fue inferior en los pacientes con empagliflozina que en el placebo (–0,5560 frente a –2,2 ml/min/1,73m2/año; p inferior a 0.001), al igual que un objetivo renal compuesto (diálisis, trasplante renal..) fue del 0,50 (IC 95% 0,32–0,77). El metaanálisis posterior entre EMPEROR-Reduced and DAPA-HF confirmó estos resultados.

En cuanto a la mejoría de los resultados renales y CV en pacientes sin DM pero con ERC el estudio que nos proporciona más datos es el DAPA-CKD; un estudio que tuvo un seguimiento de 2,4 años, que fue interrumpido precozmente como el CREDENCE;  y como vimos se realizó en 4.304 pacientes con o sin DM2 con FGe entre 25-75 ml/min/1,73m2 (media de 43,1 desviación standard –DE- 12,4 ml)  y albuminuria entre 200-5000 mg (media de 949 mg/g, el 90% más de 300 mg/g), y una edad media de 62 años, La mayoría ellos tenían un BSRA (97%).

Según éste, la dapagliflozina redujo en riesgo de un objetivo compuesto renal, generando un número necesario para tratar (NNT) para evitar un evento primario de 19, es decir, muy bajo. Unos beneficios que se mantuvieron en pacientes sin DM2 o un HR 0,64 (IC 95% 0,52–0,79) frente a 0,50 (IC 95% 0,35–0,72), o un HR 22%  más bajo en los que no tenía DM2.

Unos resultados que respaldaban al estudio CREDENCE.

Este repaso que nos da este artículo avala a los iSGLT2 como fármacos principalmente cardio y nefroprotectores que además de que mejoran la glucemia en pacientes con DM2 y función renal conservada. Y unos efectos renales que no solo se aprecian en los pacientes con DM2.

Beatriz Fernandez-Fernandez, Pantelis Sarafidis, Mehmet Kanbay, Juan F Navarro-González, María José Soler, Jose Luis Górriz, Alberto Ortiz. Editorial: SGLT2 inhibitors for non-diabetic kidney disease: drugs to treat CKD that also improve glycaemia. Clin Kidney J . 2020 Oct 9;13(5):728-733. doi: 10.1093/ckj/sfaa198. eCollection 2020 Oct.

Janani Rangaswami, Vivek Bhalla, Ian H de Boer, Alexander Staruschenko, Johanna A Sharp, Radhika Rajgopal Singh, et al , American Heart Association Council on the Kidney in Cardiovascular Disease; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; and Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. Cardiorenal Protection With the Newer Antidiabetic Agents in Patients With Diabetes and Chronic Kidney Disease:. 2020 Sep 28;CIR0000000000000920. doi: 10.1161/CIR.0000000000000920. Online ahead of print.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin M, Bilchenko O, Cherney DZ, Chertow GM, et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol Dial Transplant (2020) 1-12. DOI: 10.1093/ndt/gfaa234

Efectos de la insulina basal sobre el perfil lipídico

Efectos de la insulina basal sobre el perfil lipídico 

Un porcentaje cercano al 20% de nuestros pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) precisa tratamiento sustitutorio mediante insulina (INS) para controlar su glucemia.

La INS, al ser una hormona, ha tenido mala fama a nivel cardiovascular (CV), pues siempre se pensó que aceleraba la arteriosclerosis, hasta que el estudio Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN), que comentamos en este blog ya hace años (2012), sobre pacientes con múltiples factores de riesgo CV (FRCV) con prediabetes y durante un seguimiento de 6,2 años  demostró que no incrementaba el riesgo cardiovascular (RCV) ni la mortalidad CV (MCV), concretamente en éste no se incrementó la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) en el grupo de la INS glargina (INSG).

En general se entiende que la INS suprimiría la lipolisis periférica e inhibiría la producción de triglicéridos (TRIG) y las low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) por los hepatocitos a la vez que induciría el aclaramiento de estas últimas y la síntesis de high-density lipoprotein cholesterol (HDL-c) al activar la apolipoproteína A1 hepática.

Aún así, la realidad, aún el tiempo transcurrido, es que la acción de la INS  sobre los lípidos no es del todo conocida. Se sabe que la normalización de la glucemia con la INS mejora el perfil lipídico, sobretodo los TRIG, sin embargo, no se conoce el efecto del tratamiento crónico con INS sobre algo tan corriente como los niveles de colesterol total.
En el corto espacio de tiempo del ORIGIN tanto el colesterol total como las LDL-C fueron parecidas en ambos brazos, pacientes con INSG como sin ella, lo que apuntaba que el tratamiento crónico no modificaría estos niveles lipídicos.

Un estudio de H C Gerstein tambien con INSG (206) frente terapia convencional (199) durante 24 semanas al tiempo que reducía la HbA1c también lo hacían los lípidos, fueran los HDL-c y los TRIG.

Existen, sin embargo, revisiones sistemáticas de los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) frente a placebo y su relación con los cambios del perfil lipídico (Monami et al), mostrando como los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4   (iDPP-4), la acarbosa y la pioglitazona  tendrían un perfil favorable. Y en el segundo escalón en asociación con metformina (MET) sea con iDPP-4 o los agonistas   glucagon-like peptide-1 (aGLP-1) mejorarían el perfíl lipídico. Los aGLP1 en concreto reducirían el colesterol total, las LDL-c, y los TRIG pero no de manera significativa las HDL-c.

Faltaba, con todo, conocer los efectos de los ADNI frente a la INS basal (INSB) en el perfil lipídico, de ahí que esta revisión sistemática con metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) comparando los diversos ADNI frente a la INSB en pacientes con DM2 sea pertinente.
La búsqueda se hizo sobre ECA que documentaran cambios en los parámetros lipídicos (colesterol, TRG, LDL-c,HDL-c) en pacientes con DM2 distribuidos aleatoriamente entre INSB u otra clase de ADNI hasta octubre del 2019 en bases de datos médicas como PubMed, ISI Web of Science, Scopus, www.clinicaltrials.gov, y la Cochrane Central Register of Controlled Trials. Se utilizó una metodología sistemática según la Guía de Práctica Clínica  PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 
De 1.949 artículos inicialmente identificado solo 23 cumplieron criterios de inclusión y se introdujeron en el metaanálisis. De éstos 18 estudios documentaron cambios en los parámetros lipídicos, y 5 solo 3 componentes exclusivamente. En total se incluyeron a 14.133 individuos. 
La INSB fue la INSG en 18 estudios y la INS neutral protamine Hagedorn (NPH) en 4. En 12 estudios el comparador fue un aGLP-1, y las glitazonas (GTZ) en 5 estudios y las sulfonilureas (SU) con o sin metformina (MET) en 3. 

Según este metaanálisis los niveles de colesterol total y de LDL-c estuvieron significativamente más bajos en terapias con aGLP-1 cuando se comparaba con INSB, o una diferencia media de  –3,80 (IC 95% –6,30 a –1,30 mg/dl, p inferior a 0,001) en el primero y de  –4,17 (IC 95% –6,04 a –2,30 mg/dl p inferior a 0,0001), en el segundo parámetro.

No se encontraron diferencias entre la INSB y las iDPP-4 o frente al tratamiento habitual (SU ± MET). Las GTZ, sin embargo, si bien generaron una mejoría significativa en las HDL-c, diferencia media de 3,55 (IC 95% 0,55 a 6,56 mg/dl, p  0,02) incrementaron tanto los TRIG, diferencia media de 16,20 (IC 95% 9,09 a 23,31 mg/dl, p inferior a 0, 001), como las LDL-c, diferencia media de  5,19 (IC 95%  –3.00 a 13,39 mg/dL, p 0, 21).  En comparación con la terapia standard (MET y /o SU) la INSB fue superior en la reducción de los TRIG, diferencia media de  3,8 (IC 95% 0,99 a 6,63 mg/dl, p  0,008).

Concluyen que los aGLP-1 serían superiores a la INSB en el control de los TRIG y del LDL-c. Pero la INSB sería efectiva en la reducción de los TRIG. Las GTZ mejorarían las HDL-c aunque incrementarían los TRIG y las LDL-c, básicamente por la rosiglitazona.  La terapia standard y los iDPP-4 no tendría ningún efecto sobre los niveles lipídicos.

Según los autores este sería el primer metaanálisis de ECA que compararía los efectos de los ADNI con la INSB sobre el perfil lipídico.
Según este análisis los aGLP1 continuarían siendo los elegidos frente a la INS pues al tiempo que tienen una eficacia en la reducción de la HbA1c semejante, tienen un menor riesgo de hipoglucemias, mayor reducción de peso, y en este caso mejor perfil lipidico.  Y mejoran a su vez, como han demostrado los ECA de no inferioridad CV, el RCV en pacientes con DM2 (liraglutide, semaglutide, albiglutide y dulaglutide).

El artículo completo se puede leer desde medscape.

Mauro Rigato; Angelo Avogaro; Saula Vigili de Kreutzenberg; Gian Paolo Fadini. Effects of Basal Insulin on Lipid Profile Compared to Other Classes of Antihyperglycemic Agents in Type 2 Diabetic Patients.  J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(7):2464-2474. 

The ORIGIN Trial Investigators.  Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia.  N Engl J Med. 2012 Jun 11. [Epub ahead of print]

H C Gerstein 1, J-F Yale, S B Harris, M Issa, J A Stewart, E Dempsey.  A randomized trial of adding insulin glargine vs. avoidance of insulin in people with Type 2 diabetes on either no oral glucose-lowering agents or submaximal doses of metformin and/or sulphonylureas. The Canadian INSIGHT (Implementing New Strategies with Insulin Glargine for Hyperglycaemia Treatment) Study. Randomized Controlled Trial Diabet Med . 2006 Jul;23(7):736-42. doi: 10.1111/j.1464-5491.2006.01881.x.

La diferencia de la presión arterial entre brazos se relaciona con la retinopatía diabética

La diferencia de la presión arterial entre brazos se relaciona con la retinopatía diabética

La retinopatía diabética (RD) es la complicación más relacionada con el control metabólico del paciente con diabetes mellitus (DM) y es la principal causa de ceguera en dichos pacientes.   De ahí que el cribado periódico de la RD desde la Atención Primaria (AP) mediante  retinógrafos de cámara no midriática y la interpretación de las imágenes por parte de los médicos del primer nivel, como vimos en el anterior post sobre el Programa de detección precoz de la Comunidad Autónoma de Andalucía tras 15 años desde su implementación (Rodriguez-Acuña R et al), y el control metabólico óptimo, ayudan a evitar su aparición y en el caso de presentarse aminorar su progresión.

Sin embargo, la relación de otros factores de riesgo en la evolución de la RD como la presión arterial (PA) no queda del todo claro; si bien es cierto que a partir del clásico UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) se recomendó el control de la PA como una forma de prevención de la pérdida visual en pacientes con DM2 y RD. Otros estudios como el Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) no encontró relación entre el control intensivo de la PA sobre la progresión de la RD sugiriendo que el beneficio en la progresión de la RD se encontraría en el control de una hipertensión arterial (HTA) descontrolada, sin  más.

Por otro lado se ha sugerido que diferencias en la PA entre los brazos (DPAIB) de ≥ 10 mmHg estaría asociada con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), enfermedad arterial periférica (EAP), y de la mortalidad por cualquier causa (MCC). 
Una DPAIB de ≥ 10 mmHg  tendría una prevalencia entre un 2-2,9% de la población general y de entre un 9-10% de los pacientes con DM2. Una diferencia que se interpreta que está relacionada con la ECV más precoz del paciente con DM2, de ahí que sea interesante determinara la asociación entre la DPAIB y las complicaciones vasculares del paciente con DM.

Un estudio de Clark CE et al sugirió que una ≥ 15 mmHg  estaría asociada con la RD en un grupo de pacientes con DM diversos (fueran DM2, DM tipo 1 –DM1-, inducidos por corticoides y en la DM gestacional -DG).
De ahí que el objetivo de este estudio sea estudiar este propósito, la repercusión de la DPAIB sistólica sobre las complicaciones vasculares del paciente con DM, incluyendo la prevalencia de la RD, la proteinuria y la enfermedad renal crónica (ERC).

Se trata de un estudio realizado sobre pacientes con DM2 del Veterans Health Service Medical Center (Seoul, Korea) entre agosto del 2011 y marzo del 2019. Se incluyeron a aquellos que tenían la DPAIB sistólica realizada y rechazando a aquellos con diversos criterios de exclusión como estenosis de la subclavia, alteraciones vasculares….

Al final se incluyeron a 563 pacientes. La  DPAIB sistólica se determinó como parte del procedimiento del índice tobillo/brazo (ITB) estándar utilizando un aparato VP-1000 Plus, Omron Co, tras 5 minutos de reposo en decúbito supino y a nivel del corazón, y repitiéndose dos veces. Si hubiera una diferencia de 10 mmHg entre ambas mediciones se repetiría una vez más. Se determinaron cortes en la DPAIB sistólica de 5, 10 y 15 mmHg.
Como sabemos la ITB si es inferior a 0,9 existe una sensibilidad del 90% y especificidad del 98% de detectar estenosis arterial de las extremidades inferiores (EEII) de más del 50%.

La prevalencia de una DPAIB de ≥ 5 mmHg  fue del 34,64% , de ≥ 10 mmHg del 9,77% y en los ≥ de 15 mmHg del 4,4%, que estuvo en consonancia con lo publicado en estudios previos en pacientes con DM2.
Los pacientes con DM con una DPAIB de más de 5 mmHg tuvieron un riesgo de RD en forma de  tasas aleatorias de riesgo “adjusted odds ratio” (OR) 1,48 (IC 95% 1,01–2,18); por encima de 10 mmHg de OR 1,80 (IC 95% 0,99–3,22) y si estaba por encima de 15 mmHg un OR 2,29 (IC 95% 1,00–5,23) tras los ajustes correspondientes.
A su vez se encontraron unas asociaciones significativas entre la DPAIB y la presencia de proteinuria en valores de DPAIB superiores a 5 mmHg OR 1,68 (IC 95% 1,15–2,44) y a 10 mmHg de OR 1,89 (IC 95% 1,05–3,37).

Por lo que concluyen que existiría una asociación entre las DPAIB y la presencia de RD a partir de diferencias del más de 5 mmHg y sin interacción con los valores de la presión arterial sistólica (PAS).
La DPAIB podría considerarse como una variable intermedia de complicaciones vasculares en pacientes con DM2.

Con este estudio se plantea, al  modo de otros investigadores como Tanaka et al que la DPAIB podría considerarse como un nuevo marcador de riesgo de arteriosclerosis subclínica en el paciente con DM2, y el estudio que comentamos no solo con esto si no con complicaciones microvasculares (RD, microalbuminuria).

El hecho que se haya realizado sobre una cohorte retrospectiva de pacientes varones (80%) y mayores (edad media de 70,25 años, frente a 63 años de estudios previos) y en un solo centro estudiado genera un sesgo que puede limitar las conclusiones de este estudio, habida cuenta que la proporción de FRCV de éstos fue superior a la población con DM2 general, así la HTA fue del 83,7% y la dislipemia del 73,4%.
La explicación fisiopatológica de los resultados se encontraría en que la RD se produce a consecuencia de una hiperperfusión vascular de la retina. El aumento de flujo sanguíneo en la misma sería causa de daño vascular, disfunción endotelial y alteración de la membrana basal y remodelado de la matriz extracelular. 

Ji Hyun Lee, Ye An Kim, Young Lee, Woo-Dae Bang, Je Hyun Seo Association between interarm blood pressure differences and diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res . Jul-Aug 2020;17(7):1479164120945910. doi: 10.1177/1479164120945910.

Rodriguez-Acuña R, Mayoral E, Aguilar-Diosdado M, Rave R, Oyarzabal B, Lama C, Carriazo A, Martinez-Brocca MA. Andalusian program for early detection of diabetic retinopathy: implementation and 15-year follow-up of a population-based screening program in Andalusia, Southern Spain. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020 Oct;8(1):e001622. doi: 10.1136/bmjdrc-2020-001622. PMID: 33020135; PMCID: PMC7536837.

UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38: UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 703–713.

Klein R, Klein BE, Moss SE, et al. Is blood pressure a predictor of the incidence or progression of diabetic retinopathy? Arch Intern Med 1989; 149: 2427–2432

Clark CE, Steele AM, Taylor RS, et al. Interarm blood pressure difference in people with diabetes: measurement and vascular and mortality implications: a cohort study. Diabetes Care 2014; 37: 1613–1620

Tanaka Y, Fukui M, Tanaka M, et al. The inter-arm difference in systolic blood pressure is a novel risk marker for subclinical atherosclerosis in patients with type 2 diabetes. Hypertens Res 2014; 37: 548–552.

Programa andaluz de detección precoz de la retinopatía diabética: implementación y seguimiento a 15 años de un programa de cribado poblacional en Andalucía.

Programa andaluz de detección precoz de la retinopatía diabética: implementación y seguimiento a 15 años de un programa de cribado poblacional en Andalucía.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La retinopatía diabética (RTDM) es una complicación microvascular y neurodegenerativa que su prevalencia aumenta con la duración de la enfermedad y con un alto riesgo de discapacidad visual grave. Así, 20 años después del diagnóstico, la mayoría los pacientes tendrán algún grado de RD. 

Estudios anteriores han demostrado una variación considerable en la prevalencia de la RD. Yau y col. (Diabetes Care) en 2012 estimó en un metaanálisis (n  22.896) la prevalencia global de la RTDM en un 34,6 % para cualquier RD, un 6,96 % para la RD proliferativa (RDP), un 6,81 % para el edema macular diabético (EMD) y un 10,2 % para la RD que amenaza la visión (RDP o EMD). 

Rodríguez et al. con base de datos del Spanish Information System for the Development of Research in Primary Care (SIDIAP), examinaron las retinografías de 108.723 pacientes con DM2, con una prevalencia general de cualquier grado de RD del 12,2%, un 7,5% RD no proliferativa (RDNP) leve, 3,3% RDNP moderada, 0,86% RDNP grave, 0,36% RDP. 

La  Federación Internacional de la Diabetes (IDF) y la organización asociada de Enfermedad ocular diabética han analizado recientemente la prevalencia de la RD en todo el mundo a partir de 32 artículos (n 543.448) publicados desde el 2015 al 2019. De los 9 estudios de Europa se incluye el de Rodríguez et al. estimando la prevalencia global de RD del 27 % para cualquier RD que comprende 25,2% con RDNP, 1,4% RDP y 4,6% EMD. La prevalencia más baja se registró en Europa con un 20,6% y la más alta en África con un 33,8%.

El estudio que comentamos es el análisis del programa de detección precoz de la RD de la población con Diabetes (DM) en Andalucía y el impacto a largo plazo entre el 2005 y 2019. Sus objetivos son: estudiar la incidencia de la RD, cómo ha cambiado con el tiempo, y valorar el aporte del programa en reducir la carga de discapacidad visual de la población andaluza diagnosticada de DM. Los datos poblacionales del programa se complementaron con los incluidos en la Base de Datos de Población Sanitaria de Andalucía, dentro del el Sistema Sanitario Público de Andalucía.

Se toman tres fotografías de cada fondo de ojo, centrado en la mácula, nasal, y campos temporales superiores, respectivamente. Se dilatan las pupilas con tropicamida al 1% (salvo contraindicación). 
La severidad de la RD se clasifica según la escala Internacional. Las retinografías que muestran resultados positivos o no concluyentes se transfieren a través de una plataforma telemática a los servicios de oftalmología de reevaluación y derivación del paciente al oftalmólogo cuando sea necesario. Se dispone de, 203 retinógrafos (incluidas 44 unidades móviles de retinografía).

Se incluyeron 429.791 pacientes con, al menos, una prueba realizada, de la cual, 407.762 personas sin RD previamente conocida entre enero de 2005 y junio de 2019.Se realizaron 2,22 ± 1,47 (media ± DE) retinografías por paciente. Un 84,3% de las retinografías se clasificaron como "no patológicas", un 5,9% fueron no evaluables, y 3,3% mostraron otros hallazgos. 

Se detectó RD asintomática (cualquier grado de RD) en 5,9% de las retinografías, la mayoría (94,2%) se clasificaron como RDNP leve a moderado. La incidencia acumulada de RD y la RD que amenaza la visión fue 11% (IC del 95%: 10,8 a 11,1) y 1,5% (IC del 95%: 1,5 a 1,6), respectivamente. 

El riesgo de incidencia anual por año de reclutamiento también disminuyó progresivamente del 22% en 2005 a 3,2% para  2019.
La cobertura estimada del programa muestra un crecimiento lineal desde el inicio del programa. En 2011, el 48,9% alcanzó el objetivo del programa. En 2014, subió al 75% y, a finales de 2018, casi el 90% de la población objetivo lo alcanzó. La mejora del reclutamiento supone en consecuencia, menor riesgo de desarrollar RD. 

El porcentaje de nuevos registros anuales de la Organización Nacional de Ciegos de España (ONCE) en Andalucía por RD disminuyó, del 12,8% en 2004 al 6,1% en 2018. 

De la misma manera, la incidencia y prevalencia de RD por cada 1000 personas con DM disminuyó dramáticamente durante la última década de 20,1 a 4,6 y de 2,5 a 1,5, respectivamente. 

El programa ha demostrado efectividad clínica debido a su impacto real sobre las complicaciones en personas con diabetes.

El tamaño de la muestra es una de las principales fortalezas de este estudio. Es uno de los mayores estudios de base poblacional publicados hasta la fecha. Al igual que la mayoría de los programas de detección, no se ha diseñado para evaluar ni la gravedad de la RD ni su progresión.

Hay una gran disparidad de resultados en los diferentes programas de detección de RD en todo el mundo, que pueden deberse principalmente a diferencias en los criterios de inclusión en cada uno de los programas de cribado, lo que limita la comparación de resultados en términos de detección de RD e incidencia. El programa obtuvo el reconocimiento de buena práctica por dos organismos independientes, el Ministerio de Sanidad español y la Organización Mundial de la Salud (OMS). 

Felicidades a los compañeros de Andalucía.

A la declaración que se repite en todos los foros: “uno de cada tres pacientes con DM presenta algún grado de RD”, debemos privar de atributos míticos esta sentencia. 

Rodriguez-Acuña R, Mayoral E, Aguilar-Diosdado M, Rave R, Oyarzabal B, Lama C, Carriazo A, Martinez-Brocca MA. Andalusian program for early detection of diabetic retinopathy: implementation and 15-year follow-up of a population-based screening program in Andalusia, Southern Spain. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020 Oct;8(1):e001622. doi: 10.1136/bmjdrc-2020-001622. PMID: 33020135; PMCID: PMC7536837.

Rodriguez-Poncelas A, Miravet-Jiménez S, Casellas A, Barrot-De La Puente JF, Franch-Nadal J, López-Simarro F, Mata-Cases M, Mundet-Tudurí X. Prevalence of diabetic retinopathy in individuals with type 2 diabetes who had recorded diabetic retinopathy from retinal photographs in Catalonia (Spain). Br J Ophthalmol. 2015 Dec;99(12):1628-33. doi: 10.1136/bjophthalmol-2015-306683. Epub 2015 Jun 18. PMID: 26089211; PMCID: PMC4680151.

Thomas RL, Halim S, Gurudas S, Sivaprasad S, Owens DR. IDF Diabetes Atlas: A review of studies utilising retinal photography on the global prevalence of diabetes related retinopathy between 2015 and 2018. Diabetes Res Clin Pract. 2019 Nov;157:107840. doi: 10.1016/j.diabres.2019.107840. Epub 2019 Nov 14. PMID: 31733978

COVID-19: El “gozo en un pozo”, las estatinas no mejoran la mortalidad de los pacientes con diabetes y COVID-19

COVID-19: El “gozo en un pozo”, las estatinas no mejoran la mortalidad de los pacientes con diabetes y COVID-19

Hace escasos días afirmamos que  las estatinas mejoran la supervivencia de los pacientes con diabetes (DM) y Coronavirus disease 2019 (COVID-19)  a raíz de los resultados de un estudio observacional retrospectivo (Omar Saeed et al) realizado en el Montefiore Medical Centerin del Bronx (Nueva York) sobre pacientes ingresados con  el diagnóstico de infección de COVID-19 entre marzo y mayo del 2020. Los pacientes se diferenciaron entre aquellos que recibieron estatinas y aquellos que no y se determinó la mortalidad de ambos grupos durante dicho período. 

Se utilizaron diversos métodos estadísticos para asegurar los resultados dentro de los cuales se utilizó un sistema de emparejamiento por propensión (“propensity score matching”) y un sistema de ponderamiento de la posibilidad tratamiento inverso (IPTW) con los que evaluar la asociación entre la utilización de estatinas y el fallecimiento durante el período de ingreso.

Se estudiaron a 4.252 pacientes con COVID-19, de éstos 983 tenían DM2 y utilizaban estatinas. Según el sistema de emparejamiento por propensión el hazard ratio (HR) fue de 0,88 (IC 95% 0,83-0,94, p 0,01) y el IPTW de HR 0,88 (IC 95% 0,84-0,92, p inferior a 0,01). Destacando con ello un 12% menor riesgo de muerte en ingreso de los pacientes con DM y COVID-19 de aquellos que utilizaban estatinas frente a los que no, algo que no se demostró en los ingresados con COVID-19 pero sin DM. Tras estos resultados concluimos que para dejar el tema sentado se debería realizar un ensayo clínico aleatorizado (ECA). 

Un día después de publicar este comentario nos dimos cuenta que a la vez que este artículo salió  otro estudio (Cariou et al), en este caso francés y multicéntrico, con resultados completamente distintos. Por lo que quedamos en hacer un análisis y comentario de éste.

Comentamos como la gravedad de la infección por el COVID-19 se relaciona con un estado proinflamatorio con distres respiratorio y fallo multiorgánico que se manifiesta con la elevación de marcadores serológicos de inflamación general del tipo proteína C reactiva, interleuquina -6, ferritina… marcadores que son predictivos de la evolución del proceso.  Las estatinas en este sentido, dado que tienen propiedades antiinflamatorias, pleiotrópicas y antioxidantes, a la vez que actúan sobre la actividad plaquetar, podrían tener un efecto beneficioso en la infección por la COVID-19, si bien es cierto, que comentamos,  que se había demostrado  en modelos animales que incrementarían los receptores de membrana plasmática, los ACE1 (angiotensin-converting enzyme) lo que facilitaría la entrada de la COVID-19 en las células.  

Es en este sentido que el trabajo de Bertrand Cariou et al, en la línea del ya comentado trabajo de Omar Saeed et al, evaluó la asociación entre la utilización rutinaria de estatinas en pacientes con DM2 con infección COVID-19 provenientes del estudio “Coronavirus–Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 and Diabetes Outcomes” (CORONADO).

Como aquel se trata de un estudio observacional en este caso multicéntrico nacional que describe las características fenotípicas y el pronóstico de los pacientes con DM ingresados con la infección con COVID-19 entre el 10 de marzo al 10 de abril de este año en 68  hospitales de Francia.

El objetivo compuesto primario combinó la intubación traqueal con ventilación respiratoria asistida y/o el fallecimiento dentro de los 7 días del ingreso, con un seguimiento adicional de 28 días tras el mismo. 
Solo se introdujeron en análisis aquellos pacientes del estudio CORONADO que tuvieran DM2 con información sobre el uso rutinario de estatinas.

Para minimizar la influencia de factores confusores en el análisis se utilizó, al igual que en el estudio de Omar Saeed et al, un sistema de puntuación mediante emparejamiento por propensión. A su vez aplicó un modelo de regresión logística combinando variables seleccionadas según su relevancia en la práctica clínica y/o relevancia estadística y un IPTW.

De los 2.449 pacientes con DM2 analizados (881 mujeres y 1568 varones, con edad media de 70,9± 12,5 años, 1192 (49%) utilizaban estatinas antes de ser ingresados.
Según el análisis las tasas del objetivo primario fueron parecidas entre aquellos que utilizaban y los que no estatinas, así 29,8% frente a  27,0%, siendo la  p  0,1338, a los 7 días y de 36,2% frente a 33,8%, p  0,2191 a los 28 días de seguimiento tras el ingreso respectivamente, sin alcanzar en ambos casos la significación estadística.

Sin embargo, lo más importante es que las tasas de mortalidad fueron significativamente más altas en el grupo de la utilización de estatinas a los 7 días 12,8 del grupo de estatinas frente al   9,8% de los controles sin ellas,  p  0,02;  y a los 28 días del ingreso 23,9 frente a  18,2% respectivamente p inferior a 0,001 a los 28 días del ingreso.

Tras aplicar la IPTW, las asociaciones estadísticas se mantuvieron en el grupo de las estatinas frente al que no, en los objetivos primarios a los 7 días, odds ratio (OR) 1,38  (IC 95% 1,04–1,83) y en la mortalidad en ambos espacios temporales, a los 7 días OR 1,74  (IC 95% 1,13–2,65) y a los 28 días del ingreso OR 1,46 (IC 95% 1,08–1,95).

Concluyen, al contrario del los resultados de Omar Saeed et al el tratamiento rutinario con estatinas se asociaría con un incremento de  la mortalidad en pacientes con DM2 en pacientes ingresados por COVID-19.

Las diferencias entre los estudios tendrían que ver con el tipo de pacientes ingresados, más graves en el estudio francés (42% de complicaciones CV), señalan.

Un jarro de agua fría sobre unas conclusiones inicialmente esperanzadoras que nos deja sumidos en la duda hasta que un ECA bien diseñado nos las despeje.

Bertrand Cariou , Thomas Goronflot , Antoine Rimbert , Sandrine Boullu , Cédric Le May , Philippe Moulin , et al CORONADO investigators. Routine use of statins and increased mortality related to COVID-19 in inpatients with type 2 diabetes: Results from the CORONADO study.  Diabetes Metab . 2020 Oct 19;S1262-3636(20)30153-1. doi: 10.1016/j.diabet.2020.10.001. Online ahead of print.

Omar Saeed , Francesco Castagna , Ilir Agalliu , Xiaonan Xue , Snehal R Patel , Yogita Rochlani , et al. Statin Use and In-Hospital Mortality in Diabetics with COVID-19. J Am Heart Assoc . 2020 Oct 23;e018475. doi: 10.1161/JAHA.120.018475. Online ahead of print.

Control glucémico en pacientes que inician la segunda línea de tratamiento. Estudio DISCOVER

Control glucémico en pacientes que inician la segunda línea de tratamiento. Estudio DISCOVER

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Estamos acostumbrados a escuchar datos como que la inercia terapéutica es uno de los condicionantes del mal control glucémico en la mitad de nuestros pacientes con diabetes tipo 2 (DM2); o que los médicos toleramos periodos de hasta 3 años con mal control para modificar un tratamiento. Estamos acostumbrados a poder solicitar una analítica a un paciente con DM2 y en ella marcar la HbA1c, el filtrado renal o la albuminuria. Estamos acostumbrados a conocer los datos de primera mano de países del primer mundo como Estados Unidos, Canadá, Reino Unido o España. Estamos acostumbrados a pautar fármacos sin recaer especialmente en las posibilidades del paciente para costearlo. Estamos acostumbrados… Estamos acostumbrados…

Pero la realidad en el resto de países es diferente.  Los datos del "mundo real" sobre el tratamiento de la DM2 son escasos en muchos países con bajos y medios ingresos, los mismos en los que el aumento de la prevalencia es preocupante en los últimos años.

El estudio que hoy trabajamos es un análisis del estudio DISCOVERing Treatment Reality of Type 2 Diabetes in Real World Settings (DISCOVER) sobre el control glucémico al comenzar una segunda línea de tratamiento en pacientes con DM2 distribuidos por 38 países de 5 continentes distintos. Para ellos, los autores han realizado un estudio prospectivo y observacional con más de 3 años de duración, sobre 15.992 pacientes, en el que describen el manejo, el control glucémico y las tendencias terapéuticas en el momento de iniciar la segunda línea de tratamiento (definida como la adición de un antidiabético o un cambio sobre su terapia inicial). Excluyeron a los pacientes con menos de 18 años, a las embarazadas, a pacientes en diálisis y a pacientes que en la primera línea tuvieran pautado un fármaco inyectable, un medicamento tradicional a base de plantas (MTP) o "remedios naturales".

 El paciente tipo fue un varón blanco de 57 años, con estudios al menos hasta los 13 años, con una HbA1c de 8,3%, con 5,7 años de evolución de la DM2 y con un índice de masa corporal (IMC) que roza la obesidad. Destaca, además, que un 25% de ellos no recibieron ningún tipo de educación diabetológica en el último año. De los casi dieciséis mil pacientes incluidos, sólo 11.891 contaban con una HbA1c en sus análisis realizados. 

Al  momento de comenzar la segunda línea, el fármaco más empleado era la metformina (MET) en monoterapia (58,5%), seguido de MET +sulfonilureas (SU) (12,8%). Cabe destacar que un 6,8% de los paciente estaba en tratamiento con una SU en monoterapia, y que el grupo conformado por inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y de los análogos o agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1) supusieron menos del 4% de los fármacos empleados. La terapia de segunda línea más comúnmente empleada fue la adición de un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4) a la MET previa (27,3%) seguido de la adición de SU a la MET que ya tomaban (18,7%). La principal razón para el cambio o la intensificación en el tratamiento fue la eficacia terapéutica, el coste y la tolerabilidad; tanto si contaban con el dato de HbA1c o de glucemia basal (GB) como si no. 

Los datos arrojados respecto al control glucémico reflejan una variabilidad sustancial  entre países, tal y como cabría esperar. Regiones como el Sudeste asiático o el Este del Mediterráneo presentaban un control glucémico peor (con Hb1c de 8,6 y 8,7% respectivamente) que otras regiones del Pacífico Occidental (7,9%). La prevalencia de pacientes con HbA1c superiores a 9% fue mayor en países con una tasa de ingresos media-baja que en países con altos ingresos. Y es que vivir en un país con bajos ingresos se asoció a peores cifras de HbA1c al inicio de la segunda línea terapéutica.

En líneas generales y casi coincidentes en todas las regiones, existen ciertos factores que empeoran el control glucémico (HbA1c mayor de 8%) al momento de inclusión en el estudio. Entre ellas encontramos, la juventud, una larga evolución de la DM2, el sexo masculino, escasos niveles de estudio (frente a estudiar más allá de los 13 años), y estar en tratamiento con SU en monoterapia, con MET + SU, o con MET + iDPP4. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre haber recibido educación diabetológica en el último año y no haberla recibido.

Un hallazgo interesante en el presente estudio fue que cerca del 20% de los pacientes de la cohorte del estudio tenían una HbA1c menor que 7%. Para los autores este dato fue inesperado, dado que se trata de una población de pacientes que están iniciando terapia hipoglucemiante de segunda línea. El hallazgo de que la mayoría de estos pacientes citaron la eficacia como la razón para cambiar de tratamiento también fue sorprendente para los autores. Aun así, es destacable que esta proporción de pacientes fue menor que en la población general de pacientes con mediciones de HbA1c disponibles.

Otro dato interesante a destacar por los autores es la carencia de HbA1c en muchos de los pacientes incluidos en el estudio. Lo que sugiere que las GB pueden usarse como una alternativa real a la HbA1c para controlar la DM2, y apoyar así las decisiones de cambio de tratamiento en algunos países con dificultades para el acceso analítico. 

En conclusión el estudio DISCOVER nos viene a confirmar que la inercia terapéutica es un fenómeno global, particularmente en países con bajos y medios ingresos. Además, a nivel mundial existe un gran número de pacientes con controles glucémicos muy mejorables al inicio de la segunda línea de tratamiento, lo que sugiere que no se intensifica de acuerdo con lo recomendado por las Guías de Práctica Clínica (GPC). Sorprende que, pese a las recomendaciones, la HbA1c no se emplea de forma rutinaria en algunos países, en parte debido al coste de las mediciones. Todos estos hallazgos revelan la necesidad de un mejor seguimiento del control glucémico en pacientes con DM2 de todo el mundo.

Sin duda, un interesante estudio con una cohorte de pacientes muy heterogénea. Tal y como decíamos al inicio del post, "fuera de lo que estamos acostumbrados".

Khunti K, Chen H, Cid-Ruzafa J, Fenici P, Gomes MB, Hammar N, Ji L, Kosiborod M, Pocock S; DISCOVER investigators. Glycaemic control in patients with type 2 diabetes initiating second-line therapy: Results from the global DISCOVER study programme. Diabetes Obes Metab. 2020 Jan;22(1):66-78. DOI: 10.1111/dom.13866. 

Blonde L, Aschner P, Bailey C, Ji L, Leiter LA, Matthaei S; Global Partnership for Effective Diabetes Management. Gaps and barriers in the control of blood glucose in people with type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2017 May;14(3):172-183. DOI: 10.1177/1479164116679775

COVID-19: Las estatinas mejoran la supervivencia de los pacientes con diabetes y COVID-19

COVID-19: Las estatinas mejoran la supervivencia de los pacientes con diabetes y COVID-19

La epidemia por el Coronavirus disease 2019 (COVID-19) cuyo acrónimo inicial Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) tiene que ver con la principal complicación  que produce tiene una gran contagiosidad y gravedad entre los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). La gravedad de la enfermedad se relaciona con un estado inflamatorio (tormenta de citoquinas) que se manifiesta con la elevación de marcadores serológicos de inflamación general del tipo proteína C reactiva, interleuquina -6, ferritina…unos marcadores que son predictivos de la gravedad e incluso del riesgo de fallecimiento. En este sentido, está recomendado para los pacientes con DM2 dado su riesgo cardiovascular (RCV) unos fármacos con propiedades antiinflamatorias, pleiotrópicas, antioxidantes, y que reducen la actividad plaquetar como son las estatinas; propiedades que ha sido demostradas en situaciones agudas como en el infarto agudo de miocardio (IAM), lo que a priori podrían tener un efecto beneficioso en la infección por la COVID-19. A su vez, al parecer las estatinas limitan la actividad vírica sobre el endotelio reduciendo la endotelitis.
En sentido contrario, las estatinas incrementarían en modelos animales los receptores de membrana plasmática, los ACE1 (angiotensin-converting enzyme) pudiendo facilitar la entrada de la COVID-19 en las células.  Lo que hace su papel controvertido.

De ahí que el estudio del comportamiento de estos fármacos en los DM2 con COVID-19 es importante , pues  a la vez que tienen más riesgo de infección y evolución adversa con la COVID-19, la utilización de los mismos en estos pacientes está recomendado por las Guías de Práctica Clínica (GPC) y por tanto muy extendido en nuestro medio. Sin embargo, en EEUU, según leemos, aunque existe la recomendación de su prescripción (Standards de la American Diabetes Association) en adultos entre 40-75 años con DM, solo se utilizan entre el 40-50% de los pacientes.

El objetivo de este estudio es determinar si la utilización de las estatinas estaría asociada con la supervivencia durante la infección por la COVID-19, determinando la asociación de la mortalidad intrahospitalaria con el tratamiento con estos fármacos.

Se trata de un estudio observacional retrospectivo realizado en un solo centro, sobre todos los pacientes ingresados en el Montefiore Medical Centerin del Bronx (Nueva York) con el diagnóstico de infección de COVID-19 entre marzo y mayo del 2020. Todos los pacientes habían sido confirmados en su infección mediante la RT-PCR (Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction) ad hoc tomada por mediante hisopo nasofaríngeo u orofaríngeo.

Los pacientes fueron distribuidos entre aquellos que recibieron estatinas y aquellos que no durante su hospitalización en el centro sanitario, determinando de ambos grupos la mortalidad durante dicho período. Se calculó mediante un sistema de variables continuas la media con su desviación estándar (DS) y mediana con su rango intercuartil (IQR) 25-75% entre aquellos que utilizaban las estatinas y los que no utilizando el test de Students o el test de suma de rangos de Wilcoxon. En  los datos categóricos se compararon los porcentajes mediante el test de Chicuadrado. Las diferencias entre las incidencias acumuladas de mortalidad se compararon separadamente entre aquellos con DM y los que no utilizando un método de Fine y Gray.

Asi mismo se utilizó un sistema de emparejamiento por propensión (“propensity score matching”) y un sistema de ponderamiento de la posibilidad tratamiento inverso (IPTW) con los que evaluar la asociación entre la utilización de estatinas y el fallecimiento durante el período de ingreso.

Se introdujeron a 4.252 pacientes (un número considerable para un solo hospital) con COVID-19, de éstos 983 tenían DM2 y utilizaban estatinas y 1283 no. Eran algo más viejos que el grupo control (69±11 frente a 67±14 años, p inferior a 0,01) y tenía los marcadores de inflamación más bajos; así la proteína C reactiva fue de 10,2, IQR 4,5-18,4 frente a 12,9, IQR 5,9-21,4 mg/dl del grupo control (p inferior a 0,01)  y una menor mortalidad hospitalaria acumulada (24% frente a  39% del grupo sin estatinas, p inferior a 0,01).

Utilizando el sistema de emparejamiento por propensión el hazard ratio (HR) fue de 0,88 (IC 95% 0,83-0,94, p 0,01) y el IPTW de HR 0,88 (IC 95% 0,84-0,92, p inferior a 0,01). Esto muestra un 12% menor riesgo de muerte en ingreso de los pacientes con DM y COVID-19 de aquellos que utilizaban estatinas frente a los que no.

Sorprendentemente la mortalidad hospitalaria no se diferenció en aquellos con COVID-19 sin DM, siendo del 20% frente a  21%, (p 0,82).

Se concluye que el tratamiento mediante estatinas en pacientes con DM sugeriría que reduce la mortalidad intrahospitalaria, pero no en aquellos sin DM. Con todo, para mantener unas  conclusiones firmes al respecto, se debería realizar un ensayo clínico aleatorizado (ECA)

Estos datos tienen la fuerza de una cohorte importante en un solo hospital y diferenciar entre pacientes con y sin DM, al margen de tratarse de un estudio observacional y retrospectivo. La metodología con emparejamiento por propensión redujo variables confusoras aunque no las eliminó, de modo que la diferencia en las conclusiones entre pacientes con o sin DM reforzarían la fiabilidad de las conclusiones.*

Los marcadores de inflamación, aunque ya más bajos al ingreso, serían congruentes con la mortalidad lo que sería un punto a su favor, además de que la población estudiada eran más vieja y con más comorbilidad (hipertensión arterial –HTA-, enfermedad cardiovascular –ECV- previa…)

Omar Saeed , Francesco Castagna , Ilir Agalliu , Xiaonan Xue , Snehal R Patel , Yogita Rochlani , et al. Statin Use and In-Hospital Mortality in Diabetics with COVID-19. J Am Heart Assoc . 2020 Oct 23;e018475. doi: 10.1161/JAHA.120.018475. Online ahead of print.

* Tras la publicación de este comentario nos hemos percatado que concomitantemente ha salido publicado otro estudio (Cariou et al), en este caso francés y multicéntrico, con resultados completamente distintos.
Por ello, nos vemos obligados a hacer un análisis y comentario de éste esta semana.

Bertrand Cariou , Thomas Goronflot, Antoine Rimbert, Sandrine Boullu, Cédric Le May, Philippe Moulin. Routine use of statins and increased mortality related to COVID-19 in inpatients with type 2 diabetes: Results from the CORONADO study. Diabetes Metab . 2020 Oct 19;S1262-3636(20)30153-1. doi: 10.1016/j.diabet.2020.10.001. Online ahead of print.

COVID-19: El tratamiento con sitagliptina reduce la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 y COVID-19

COVID-19: El tratamiento con sitagliptina reduce la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 y COVID-19

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Se ha detectado que los pacientes con diabetes de tipo 2 (DM2) e infectados por el virus SARS-CoV-2 (en adelante COVID-19) presentan peor pronóstico que el resto de la población. Dada la gravedad de este dato en el norte de Italia se plantearon estudiar terapias que pudieran mejorarlo. Para ello realizaron un estudio retrospectivo, multicéntrico, casos control, valorando si añadir sitagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4), al tratamiento estándar en el momento de la hospitalización en pacientes DM2 hospitalizados con COVID-19 mejoraba el pronóstico. 

Todos los pacientes, tanto los casos como los controles, sufrían neumonía y una saturación de oxígeno inferior al 95%. Los objetivos finales primarios fueron el alta hospitalaria o muerte y la mejora de los resultados clínicos (definidos como un aumento de al menos dos puntos en una escala ordinal modificada de siete categorías). Los datos se recogieron retrospectivamente desde el 1 de marzo hasta el 30 de abril de 2020.

De los 338 pacientes con DM2 y COVID-19 ingresados en los hospitales del norte de Italia incluidos en este estudio, 169 estaban recibiendo sitagliptina frente a otros 169 que recibían solo el tratamiento estándar. El tratamiento con sitagliptina en el momento de la hospitalización se asoció a una reducción de la mortalidad (18% vs 37% de los pacientes fallecidos; hazard ratio  (HR) 0,44 (IC 95% 0,29-0,66; p = 0,0001), a una mejora de los resultados clínicos (60% vs 38% de los pacientes mejorados; p = 0,0001) y a un mayor número de altas hospitalarias (120 vs 89 de los pacientes dados de alta; p = 0,0008) en comparación con los pacientes que recibían el tratamiento estándar.

Los autores ofrecen diversas teorías que pueden explicar los beneficios de los iDPPA-4:

Primero, el uso de los iDPP-4 puede limitar la entrada celular del SARS-CoV-2 reduciendo la virulencia del virus, previniendo así el consiguiente fallo de múltiples órganos y especialmente las lesiones pulmonares. 

En segundo lugar, los iDPP-4 pueden inducir efectos antiinflamatorios e inmunorreguladores sobre la tormenta de citoquinas que sigue a la tormenta viral. La sitagliptina puede específicamente reducir la excesiva y prolongada respuesta a las citoquinas observadas con el COVID-19. El DPP-4 es un mediador de inflamatorio, la sitagliptina al inhibir el DPP-4 puede antagonizar eficazmente la inflamación asociada con el SARS-CoV-2.

En tercer y último lugar, es sabido que el mal control glucémico se ha asociado con peores resultados en pacientes con DM2 y COVID-19, la sitagliptina al mejorar el control metabólico favorece un mejor pronóstico. 

Un dato a resaltar es que el uso de sitagliptina en el momento de la hospitalización se asoció con una reducción de la mortalidad que se acercó a la de los individuos sin DM2, y fue consistente en todos los centros involucrados. Es decir, el pronóstico mejoraba tanto que lo equiparaba al que presentan las personas no DM2.

En conclusión, en los pacientes con DM2 y COVID-19, el tratamiento de sitagliptina como terapia complementaria al tratamiento estándar presentó una reducción de la tasa de mortalidad y mejora de los resultados clínicos. Dadas las limitaciones de este estudio sería recomendable realizar un ensayo aleatorizado controlado (ECA) por placebo para ratificar estos efectos beneficiosos.

Sebastiano Bruno Solerte, Francesca D'Addio, Roberto Trevisan, Elisabetta Lovati, Antonio Rossi, Ida Pastore , et al. Sitagliptin Treatment at the Time of Hospitalization Was Associated With Reduced Mortality in Patients With Type 2 Diabetes and COVID-19: A Multicenter, Case-Control, Retrospective, Observational Study. Diabetes Care . 2020 Sep 29;dc201521. doi: 10.2337/dc20-1521. Online ahead of print.

Declaración de la American Heart Association sobre los nuevos fármacos antidiabéticos y su beneficio cardiovascular

Declaración de la American Heart Association sobre los nuevos fármacos antidiabéticos y su beneficio cardiovascular 

Ciertamente los requerimientos de la US Food and Drug Administration (FDA) en el 2008 a la industria farmacéutica sobre la necesidad de estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) de los fármacos antidiabéticos en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV), para poder ser aprobados por este organismo, ha generado gran cantidad conocimiento al respecto y la posibilidad de generar indicaciones no contempladas a priori en un fármaco diseñado para reducir la glucemia.

Dentro de éstos tanto los de la familia de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) como de los análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) son los que ha fundamentado una revolución en este aspecto. Este documento no hace más que una puesta a punto del tema con las evidencias hasta el momento que fue escrito, dado la multitud de estudios en marcha y que van finalizando.

El documento que presentamos es un consenso sobre las evidencias que al respecto existen de la  American Heart Association y publicado en Circulation a final del mes pasado; sin embargo, y dado la lentitud de las publicaciones y de la rapidez como se produce la evidencia, que los resultados del último estudio en este aspecto la ertugliflozina con el estudio VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular) no los vemos reflejados en el texto. Y es que este aun manteniendo un efecto de clase frente al resto de la familia de los iSGLT-2 en su no inferioridad CV frente a placebo en la reducción de los eventos CV  (EvCV) de pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) evolucionados con enfermedad CV arteriosclerotica (ECVa) y de reducir la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC),  no modificó el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), de accidente vásculo-cerebral (AVC) o de mortalidad CV (MCV) al tiempo que sus  efectos beneficiosos a nivel renal no alcanzaban a la significación estadística. 

En la actualidad la FDA tiene aprobados 4 iSGLT2, la canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, y la ertugliflozina, ya comentada. Los tres primeros con sus respectivos estudios el   EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose), el  CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), y el DECLARE-TIMI 58  (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial) demostraron beneficios CV en pacientes con diversos grados de RCV.

El CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes With Established Nephropathy Clinical Evaluation) por su parte diseñado para evaluar el comportamiento CV y renal de la canagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) mostró sus beneficios por lo que fue precozmente concluido. Otros, como hemos visto el DAPA-HF (Dapagliflozin in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) comparando la dapagliflozina frente a placebo mostró sus beneficios en pacientes con IC con fracción de eyección reduccida (ICFER) tuvieran o no la DM2. Los resultados de todos estos estudios están desglosados en diversas tablas mostrando sus tasas de riesgo en forma de hazard ratio (HR) en los resultados CV y renales.

Estos datos a nivel CV y renal han supuesto cambios en el etiquetado de estos productos por la FDA, de los que hemos dado buena cuenta en post anteriores que se pueden consultar. La preocupación de este consenso es que vistos los buenos resultados CV y renales no puedan beneficiarse de ellos todos nuestros pacientes, sea por que no están identificados o porque habida cuenta su coste no son accesibles justamente en aquellos que serían más necesarios.

Del mismo modo los aGLP-1, grupo más vasto, con más estudios al respecto y por ello más heterogéneo en sus conclusiones, el FDA ha destacado al liraglutide (2017) y posteriormente al semaglutide (2020) con cambios específicos en su etiquetado por demostrar reducciones significativas en EvCV .

Con respecto al primero el estudio  LEADER (Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes), produjo reducciones en el objetivo primario CV (MCV, IAM, AVC), HR 0,87 (IC 95% 0,78–0,97), y en pacientes con ERC (filtrado glomerular estimado -FGe- inferior a 60 ml/min/1,73) aumentó su beneficio (HR 0.69) más que en aquellos con FGe superior a este umbral (HR 0,94).

Y por otro lado, el estudio SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes con semaglutide también redujo significativamene el objetivo compuesto primario (MCV, IAM, AVC) con un HR 0,74 (IC 95% 0,58–0,95), si bien es cierto que debió a la redución significativa de las tasas (39%) de AVC y no significativas de IAM, y ninguna diferencia en la MCV.  La pega, que ya comentamos, es que el semaglutide incrementó el riesgo de retinopatía (HR 1,76).

El estudio  EXSCEL (Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes) demostro que el exenatide semanal no era inferior que el placebo a nivel CV pero no demostró su superioridad.

El estudio ELIXA (Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome), en pacientes tras un sindrome coronario agudo, el lixisenatide no modificó las tasas de EvCV.

El estudio REWIND (Dulaglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes), mostró diferencias de incidencia en  el grupo de dulaglutide frente al placebo en el objetivo primario (IAM, AVC y MCV) HR 0,88 (IC 95% 0,79–0,99), sin embargo la MCC no difirió entre los grupos.

Caso distinto es el estudio HARMONY Outcomes (Effects of Albiglutide on Major Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus) que mostrando una superioridad CV en el estudio la albiglutida fue retirada del Mercado.

Comentan como el semaglutide oral en el estudio PIONEER-6 (Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes), ya comentado,  demostró su no inferioridad CV en una formulación oral frente a un objetivo compuesto por  EvCV. En este sentido, se esta esperando los resultados CV específico del SOUL (A Heart Disease Study of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes).

Según esto la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la European Society of Cardiology en el 2019 recomendó a los aGLP-1 en pacientes con DM2 con ECVa establecida o con alto o  muy alto RCV (daño órgano diana o múltiples FRCV).  Y han sido respaldados por los Standards of Medical Care in Diabetes  del 2020 de la American Diabetes Association para pacientes con DM2 y alto riesgo de ECVa. En este sentido el liraglutide se encuentra en el nivel 1 B en la reducción del riesgo de muerte en pacientes con DM2 y alto RCV.

En cuanto a los aGLP-1 y sus resultados a nivel renal el estudio AWARD-7 (Dulaglutide Versus Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes and CKD) del dulaglutide frente a insulin (INS) glargina (INSG) en ERC (FGe media de 38 ml/ min/1,73 m2) moderada o grave permitió reducir el declinar del FGe de -3,3 ml en el grupo de la INSG al -0,7 ml del dulaglutide. Incluso en el grupo de pacientes con albuminuria superior a 300 mg/g) y alto riesgo de progresión de ERC. Sin embargo, no todos los pacientes a dosis alta de dulaglutide alcanzaron el objetivo de reducción de más de un 40% en la reducción de la FGe.

Tanto en el estudio LEADER como en el SUSTAIN-6 tanto la liraglutida como el semaglutide al existir pocos pacientes en dicha situación los resultados se basaron principalmente en la reducción en el inicio de la macroalbuminuria.

Se está en espera del estudio FLOW (Semaglutide Compared to Placebo in People With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease) un importante ECA sobre 3160 pacientes con objetivos primarios renales en ERC y DM2 con semaglutide. 

Teniendo en cuenta los aGLP-1 son fundamentalmente efectivos en reducir los EvCV frente a los iSGLT2 cuyo mayor acción sería la reducción del riesgo de IC, no sería raro pensar en tratamientos duales con ambos tipos de fármacos, por lo que se abre un gran futuro.

En este sentido el estudio DURATION 8 (Safety and Efficacy of Exenatide Once Weekly Plus Dapagliflozin Once Daily Versus Exenatide or Dapagliflozin Alone in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Metformin Monotherapy) con exenatide además de dapagliflozina mejora los objetivos glucémicos al tiempo que los FRCV en pacientes con DM2 tratado subóptimamente con MET.

En el mismo sentido, el estudio AWARD-10 (Study of Dulaglutide in Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) con dulaglutide añadió al tratamiento con iSGLT2 ( con o sin MET) tendría resultados satisfactorios a nivel de efectividad, tolerabilidad y seguridad. O el SUSTAIN-9  (Efficacy and Safety of Semaglutide Once-weekly Versus Placebo as Add-On to SGLT-2i in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus) con semaglutide y iSGLT2 sobre el control glucémico y la pérdida de peso .

Se esperan los resultados del EmpaSema (Renal Effects of Treatment With Empagliflozin Alone or in Combination With Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes and Albuminuria) con empagliflozina sola frente a empagliflozina con semaglutide sobre los resultados renales en pacientes con DM2 y albuminuria.

Vistas las evidencias la declaración de la AHA iría en utilizar estos fármacos en aquel importante porcentaje de pacientes con DM2 que podrían beneficiarse y que no lo hacen, pues en el momento actual solo el 7% de los pacientes con DM2 en EEUU los utilizan. Para ello plantean una serie de pasos:

1. Identificar a los pacientes de alto riesgo

2. Seleccionar los fármacos a utilizar según sus características, sean aGLP-1 o iSGLT2 frente a otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI).

3. Ajustar los fármacos que se están utilizando y desprescribir (ADNI, INS, diuréticos) con el fin de evitar hipoglucemias, hipotensiones…

4. Aconsejar sobre los efectos secundarios, sean cetoacidosis, higiene perineal, pie diabético con los iSGLT2,…(apuntan, al contrario de lo afirmado en post anteriores, que la FDA ha retirado la advertencia de riesgo de amputación en la canagliflozina)

5. Seguimiento

Janani Rangaswami, Vivek Bhalla, Ian H de Boer, Alexander Staruschenko, Johanna A Sharp, Radhika Rajgopal Singh, et al , American Heart Association Council on the Kidney in Cardiovascular Disease; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; and Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. Cardiorenal Protection With the Newer Antidiabetic Agents in Patients With Diabetes and Chronic Kidney Disease:. 2020 Sep 28;CIR0000000000000920. doi: 10.1161/CIR.0000000000000920. Online ahead of print.