Declaración de consenso de la American Diabetes Association sobre la hipertensión arterial en el paciente con diabetes mellitus

Declaración de consenso de la American Diabetes Association sobre la hipertensión arterial en el paciente con diabetes mellitus

Un documento interesante que resume las evidencias que los grandes estudios sobre el manejo de la hipertensión arterial (HTA) en el paciente con diabetes (DM) nos aportan. Nada nuevo, nada distinto a lo conocido y recomendado en los Standards of Medical Care in Diabetes de este año -2017- pero interesante por su concisión y recomendaciones según gradación de la evidencia.
Plantean a la HTA como un importante factor de enfermedad cardiovascular (ECV) arteriosclerótica en el paciente con DM2 (que incluye a la insuficiencia cardíaca (IC), el síndrome coronario agudo (SCA), el infarto agudo de miocardio (IAM), la angina de pecho, revascularización coronaria o arterial, el accidente vásculo cerebral (AVC) o el ataque isquémico transitorio (AIT));  y en las  complicaciones microvasculares. Está demostrado que el tratamiento de la HTA reduce la ECV y la morbimortalidad debida a esta causa.
Se trata de una conferencia de consenso en la que actualizan los conceptos que sobre este tema habían publicado en el 2003  la American Diabetes Association (ADA), y que no hace más que refrendar lo publicado en los Standards del ADA de este último año.
Recomiendan tomar la presión arterial (PA) en cada visita rutinaria al paciente con DM. Inicialmente en ambos brazos con las que descartar anormalidades (estenosis...), y confirmarlo en días distintos dentro del mes si su PA es ≥140/90 mmHg para llegar al diagnóstico (A) y tras ello consolidar el objetivo (B).
El MAPA (Automated office blood pressure) ha sido utilizado en dos de los grandes estudios como el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)  y el Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) y es muy útil para descarta la HTA de bata blanca (alta en la consulta pero normal en el domicilio) y la HTA enmascarada (normal en la consulta pero HTA en el domicilio), aunque determina una PA entre 5-10 mmHg inferior a las detectadas en la consulta. Sin embargo, la mayoría de estudios sobre los que se basan la recomendaciones se ha realizado sobre valores de PA detectados a nivel ambulatorio. El umbral del ≥ 140/90 mmHg (A) es el que se ha determinado a partir del cual se asocia de forma importante con los ECV, muerte y complicaciones microvasculares.
La monitorización domiciliar de la PA (AMPA) debe ofrecerse a todos los pacientes con HTA pues  ayuda a identificar la HTA de bata blanca (B), y a su vez si existe tratamiento antihipertensivo ayuda al cumplimiento y la adherencia terapéutica (B)
En el paciente con DM no se debe olvidar a la hipotensión ortostática, debida a la neuropatía autonómica  o a la depleción de volumen generada o exacerbada por los fármacos antihipertensivos o antidiabéticos (inh SGLT-2) o al mal control metabólico (hiperglucemia). Por definición es cuando la PA sistólica (PAS) se reduce 20 mmHg y/o la PA diastólica (PAD) en 10 mmHg en posición de bipedestación dentro  los 3 minutos siguientes al estado sedente o supino. Una situación corriente en el paciente con DM2 con HTA y que se asocia con un aumento de la mortalidad y de IC. En este sentido, es importante seleccionar cuidadosamente el tipo de fármaco antihipertensivo (valorar los betabloqueantes y diuréticos)  y el horario en el  que se prescribe (dosis nocturnas que requieran ajustes).
Si bien es cierto que ≥140/90 mmHg es útil para el diagnóstico, objetivos más ajustados 130/80 mmHg (B) o 120/80 mmHg podrían ser beneficiosos en determinado grupo de pacientes, por ejemplo en aquellos con antecedentes de AVC o albuminuria, siempre y cuando los efectos secundarios fueran asumibles. No obstante, el ACCORD-BP (efectos de un control intensivo de la PA por debajo de 120 mmHg frente a convencional 140 mmHg), el estudio Hypertension Optimal Treatment (HOT), o el más reciente estudio SPRINT (que ya comentamos) no permiten afirmar que el control intensivo mejore los resultados cardiovasculares en pacientes con DM2. En el ACCORD-BP se mejoró el riesgo de padecer AVC.
En sentido contrario, deberíamos ser menos estrictos en los objetivos de PA en las personas mayores con limitaciones funcionales, polifarmacia, y/o comorbilidad… 
Si bien el umbral de ≥140/90 mmHg es útil para el tratamiento farmacológico, valores de 120/80 mmHg ya serían indicativos de iniciar consejos del cambios de los estilos de vida (pérdida de peso, reducción calórica, incremento actividad física, restricción ingesta de sodio, incremento ingesta frutas y verduras, consumo de productos lácteos desgrasados, evitar el hábito tabáquico y reducción de la ingesta de alcohol)  que puedan evitar o retrasar el tratamiento farmacológico.(B)
El control de los fármacos que utilizados de forma marginal y pueden elevar la presión como los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) que incrementan la PAS en una media de 5 mmHg. El control de la apnea del sueño (SOAS) también reduce la PA según diversos estudios en pacientes con DM2.
El tratamiento farmacológico inicial de los pacientes con DM y HTA depende de la gravedad de ésta, de modo que si se encuentra entre 140/90 y 159/99 mmHg se empezaría con modificación de los estilos de vida y  con un solo fármaco (A), pero en presiones superiores a 160/100 mm Hg con una combinación de dos fármacos (A). Los fármacos antihipertensivos que han demostrado ser útiles al inicio del tratamiento en prevención de ECV se encuentran los IECA, ARA2, los diuréticos tiacídicos, y los calcioantagonistas dihidropiridínicos (A). En pacientes con albuminuria (albuminuria/creatinina ≥  30 mg/g) el tratamiento inicial debería ser un IECA o un ARA2 con el objetivo de reducir el riesgo de daño renal progresivo (B).
Los betabloqueantes son útiles si existe el trasfondo de una SCA o IC pero no han demostrado reducir la mortalidad en ausencia de éstas dos situaciones. Por otro lado no se recomienda la combinación de IECA y ARA2 pues al margen de no aportar beneficios a nivel ECV aumenta los efectos secundarios del tipo hiperpotasemia, síncope y daño renal agudo.
En el caso que se utilicen IECA, ARA2 o diuréticos deberá determinarse la creatinina y la tasa de filtración estimada (e FG) y evaluar los niveles de potasio (B).
En el caso que el paciente no responda a tres fármacos (hipertensión resistente o refractaria) en los que se incluyan un diurético debe ser remitido a un especialista (E)
Un documento interesante para conservar y consultar.

de Boer IH, Bangalore S, Benetos A, Davis AM, Michos ED, Muntner P, Rossing P, Zoungas S, Bakris G.Diabetes and Hypertension: A Position Statement by the American Diabetes Association.
Diabetes Care. 2017 Sep;40(9):1273-1284.

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2017
Diabetes Care Volume 40, Supplement 1, January 2017

Aumentan las hipoglucemias graves independientemente del cambio en la medicación en Alemania

Aumentan las hipoglucemias graves independientemente del cambio en la medicación en Alemania

Una de las preguntas que nos hacemos constantemente es ¿cuál es la influencia del cambio en la prescripción en las tasas de hipoglucemias?. Como vimos en un estudio anterior en EEUU (Lipska et al), el cambio en las tasas de hipoglucemias entre el 2006–2013 en EEUU no eran apreciables. Sin embargo las  modificaciones prescriptoras tampoco habían sido importantes. Según este análisis, entre el 2006 y el 2013 la metformina (MET) aumentó del 47,6 al 53,5%, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa -4  (inh DPP-4) del 0,5 al 14,9%, y  la insulina (INS) del 17,1 al 23,0%. Concomitantemente  las sulfonilureas (SU) pasaban del 38,8 al 30,8% y las glitazonas del 28,5 al 5,6% (p inferior a 0,001). En este análisis, la tasa global de hipoglucemia grave (que requirió asistencia en el hospital) no se movió manteniéndose en el 1,3 por 100 personas y año (p por tendencia = 0,72) desde el 2006 al 2013, aunque disminuyendo en las personas de más edad  (de 2,9 al 2,3%, p inferior a 0,001)  pero manteniéndose alta entre los paciente que presentaban dos o más comorbilidades, del 3,2 al 3,5 (p = 0,36).
La hipoglucemia es un asunto importante sobre todo en las personas ancianas pues es causa de caídas, alteraciones cognitivas, problemas cardiovasculares, aumento de la mortalidad y alteración de la calidad de vida. De ahí que esta complicación sea el factor limitante más importante para intensificar el objetivo glucémico, sobre todo en estas edades. La irrupción de nuevos antidiabéticos no insulínicos (ANDI) sin riesgos hipoglucémicos han generado grandes esperanzas en este aspecto.
En general, los ANDI orales son hasta el momento la segunda causa, tras los anticoagulantes, de atención hospitalaria urgente debida a tratamientos farmacológicos.
Los nuevos ANDI como los inh DPP-4 y los análogos de glucagon-like peptido-1 (GLP-1) han demostrado unas bajas tasas de hipoglucemias graves, de ahí que los cambios en los patrones de prescripción deberían haber producido algún cambio en las tasas de hipoglucemias. Para ello traemos a colación aquí un trabajo que compara la incidencia de hipoglucemia grave entre los años 2006 y 2011 en Alemania y valora cual fue la prescripción de fármacos antidiabéticos y sus dosis durante 3 meses y los eventos hipoglucémicos graves detectados.
Se trata de un estudio poblacional transversal en base a los datos aportados por la más grande  aseguradora  sanitaria de Alemania la Allgemeine Ortskrankenkasse (AOK). Se identificaron a los adultos con DM2 (6,35 millones en el 2006 y 7,52 millones en el 2011) y los episodios de hipoglucemia grave. Los ADNI se identificaron por el código farmacológico (“Anatomical Therapeutic Chemical code”) definiendo la dosis diaria de cada medicación utilizada.
Según este análisis las tasas de hipoglucemias graves fue de 460 por cada 100.000 personas y año en el 2006 y de 490 por cada 100.000 personas y año en el 2011.
Según los fármacos utilizados y las hipoglucemias, el 10,9% en el 2006  y el 7,3% en el 2011 de las hipoglucemias graves se debieron a las sulfonilureas (SU), mientras que en dichos períodos temporales el 12,7% y 9,3% respectivamente correspondió a la combinación de metformina (MET) y SU.
Sin embargo, en el 2006 no hubo prescripciones de inh DPP-4 o de análogos GLP-1 implicadas en las hipoglucemias, aunque sí en el 2011, 1,55% con inh DPP-4 y un 0,17% con análogos GLP-1.
En cuanto a la insulinoterapia, la INS estuvo implicada en el 11,3% en el 2006 y en el 10,3% en el 2011 de las hipoglucemias graves detectadas, al tiempo que los análogos de la  INS aumentaron en su prescripción del 5,4% al 8,1% y las INS mezcladas disminuyeron del 19,7% al 14,0% en los pacientes que habían padecido una hipoglucemia.
Si se comparaba con la MET los pacientes que recibían un análogo de INS tuvieron mayor riesgo de hipoglucemia grave tras ajustarlo por edad, sexo, diagnóstico de nefropatía y año de extracción de los datos, el odds ratio fue de  14,6 (IC 95% 13,3 –15,9).
Como en el estudio ADVANCE, el prototipo de individuo que presentó hipoglucemias graves fue un paciente mayor con nefropatía.
Concluyen que la incidencia de hipoglucemia grave en Alemania se ha incrementado entre el 2006 y el 2011 a pesar del aumento en la utilización de los nuevos fármacos y el descenso de la utilización de las insulinas. 
 En el sentido del análisis de Lipska et al en EEUU, en Alemania los cambios prescriptores no han sido suficientes para invertir la tendencia en hipoglucemias graves, si bien es cierto que los cambios  en la medicación son lentos y no drásticos. La disminución en la prescripción de SU  y de INS humana con el incremento de los inh DPP-4 y de los análogos de INS no han podido controlar a nivel poblacional las tasas de hipoglucemias graves. Sin embargo, lo sorprendente es que aumenten. La explicación, según mi opinión, es que el aumento de la preocupación en el control glucémico haya ajustado más los objetivos con ello haya generado un sobretratamiento sobre todo en personas mayores y con ello aumentado el riesgo de hipoglucemias; de ahí que, incluso con los inh DPP-4 en el 2011 se detectaran hipoglucemias graves. En el estudio de Lipska et al que comentamos, el 62% de las personas mayores en EEUU tenían una HbA1c inferior a 7% y alrededor del 60% de éstos estaban siendo tratados con SU o INS. Una HbA1c inferior a 7% en estas edades es indicativo de sobretratamiento, y en este sentido la HbA1c media entre los pacientes que estaban en tratamiento con INS (media de 68 años) era de 6,6%, lo que indicaría sobretratamiento en esta población.

Müller N, Lehmann T, Gerste B, Adler JB, Kloos C, Hartmann M, Kramer G, Kuniss N, Müller UA. Increase in the incidence of severe hypoglycaemia in people with Type 2 diabetes in spite of new drugs: analysis based on health insurance data from Germany. Diabet Med. 2017 Jun 6. doi: 10.1111/dme.13397. [Epub ahead of print]


Lipska KJ, Yao X, Herrin J, McCoy RG, Ross JS, Steinman MA, Inzucchi SE, Gill TM,  Krumholz HM, Nilay, Shah ND. Trends in Drug Utilization, Glycemic Control, and Rates of Severe Hypoglycemia, 2006–2013
Diabetes Care 2016 Sep; dc160985. http://dx.doi.org/10.2337/dc16-0985

El paciente con diabetes sin enfermedad coronaria tendría el mismo riesgo que los pacientes sin diabetes sin esta condición

El paciente con diabetes sin enfermedad coronaria tendría el mismo riesgo que los pacientes sin diabetes sin esta condición

El paciente con diabetes tipo 2 (DM2) ha sido considerado un paciente con un riesgo equivalente a aquel sin DM2 pero con antecedentes de enfermedad coronaria (CAD), o sea a grandes rasgos, con todas las matizaciones al estudio de Haffner el al,  sería considerado como un “equivalente coronario”. Sin embargo, aun admitiéndose que este riesgo estaría sobreestimado (Evans JM et al) no cabe duda que este riesgo es netamente superior a los pacientes sin DM2. De ahí  que sea conveniente evaluar el riesgo de CAD en los pacientes con DM2 habida cuenta que la mayoría de éstos deberán hacer un tratamiento preventivo con estatinas, aspirinas y antihipertensivos con las que prevenir o evitar el infarto agudo de miocardio (IAM). En general cualquier paciente con DM2 y uno o más factores de riesgo cardiovascular (FRCV) debería hacer un tratamiento preventivo de la CAD. Dentro de éstos se encontrarían factores no modificables como la edad, sexo, historia familiar prematura de CAD, o modificables como el hábito tabáquico, la hipertensión arterial (HTA), la hipercolesteronemia...
El tema, aún hoy, se encuentra en distinguir los pacientes con DM2 con alto o bajo riesgo de presentar un evento CAD, lo que no es fácil.
El estudio que comentamos desarrolla esta idea determinando el riesgo de eventos cardiovasculares (ECV) a partir de los resultados clínicos a largo plazo en pacientes con o sin DM y con o sin CAD obstructivo determinado por angiografía coronaria (AGC).
Se trata de una cohorte de pacientes registrados en el Western Denmark Heart a los que se les había practicado una AGC entre enero del 2003 y diciembre del 2012 que fueron estratificados según la presencia de CAD obstructiva y DM (tanto tipo 1 como tipo 2).
Los objetivo fue determinar la mortalidad por cualquier causa (MCC), mortalidad cardiovascular (MCV), e IAM calculando el riesgo en forma  de  “rate ratios” (RR) ajustados y no ajustados  en pacientes con DM2 y sin DM2.
Se incluyeron a 93.866 pacientes de los cuales 12.544 (13,4%) tenían DM al mismo tiempo que una AGC realizada. El seguimiento medio fue de 4,1 años.
Según este análisis los pacientes con o sin DM y sin CAD obstructivo por AGC  tuvieron el mismo riesgo ajustado de MCC RR 1,03 (IC 95% 0,92–1,15), de MCV  RR 1,21 (IC 95% 0,90–1,64) y de IAM RR 0,88 (IC 95% 0,65–1,17). Sin embargo, aquellos pacientes con DM sin CAD estaban tratados con más frecuencia con estatinas (75,3% frente a 46,0%) y aspirina (65,7% frente al 52,7%) que los pacientes sin DM y CAD.
En general, se admite que los pacientes con DM tienen el doble de riesgo de IAM o de MCC que los no DM cuando presentan CAD. Sin embargo, en este estudio señalan que en el mundo real  los pacientes con DM en ausencia de CAD determinado por  AGC suelen presentar altas tasas de tratamientos con estatinas y aspirina pero tendrían el mismo RCV (fuera MCC, MCV, o IAM) que los pacientes sin DM en ausencia de CAD determinado por  AGC.
Tal vez sea que desde el estudio de  Haffner se haya modificado el tratamiento preventivo de nuestros pacientes con DM y con ello rebajado el RCV asemejándolo al no DM sin CAD. 
Hay que decir que en esta cohorte, frente a la Haffner, los pacientes eran más jóvenes (45-65 años) y fueron clasificados según la historia previa de IAM (de ahí la AGC) . Con todo, los estudio posteriores a Haffner, como Evans JM et al, o metaanálisis al respecto (Bulugahapitiya U et al) ya mostraron que los pacientes con DM sin historia de IAM frente a pacientes sin DM pero con IAM previo su riesgo de presentar un IAM era un 44% inferior. Sin embargo, ninguno de estos estudios evaluó el impacto de la CAD determinada por  AGC y el incremento de la conciencia de la medicación profiláctica, estatinas incluidas, en la modificación del riesgo de ECV.

Olesen KKW, Madsen M, Egholm G, Thim T, Jensen LO, Raungaard B, Bøtker HE, Sørensen HT, Maeng M. Patients With Diabetes Without Significant Angiographic Coronary Artery Disease Have the Same Risk of Myocardial Infarction as Patients Without Diabetes in a Real-World Population Receiving Appropriate Prophylactic Treatment. Diabetes Care. 2017 Aug;40(8):1103-1110. doi: 10.2337/dc16-2388. Epub 2017 Jun 8.


Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, Pÿoral¨a K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease
in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial
infarction. N Engl J Med 1998;339:229–234

Evans JM, Wang J, Morris AD. Comparison of cardiovascular risk between patients with type 2
diabetes and those who had had a myocardialinfarction: cross sectional and cohort studies.
BMJ 2002;324:939–942

Lee CD, Folsom AR, Pankow JS, Brancati FL;Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study
Investigators. Cardiovascular events in diabetic and nondiabetic adults with or without history
of myocardial infarction. Circulation 2004;109:855–860


Bulugahapitiya U, Siyambalapitiya S, Sithole J, Idris I. Is diabetes a coronary risk equivalent? Systematic review and meta-analysis. Diabet Med 2009;26:142–148

La terapia insulínica basal-plus tiene una efectividad semejante a la basal-bolus

La terapia insulínica basal-plus tiene una efectividad semejante a la basal-bolus

La terapia insulínica puede instaurarse al diagnóstico de la enfermedad diabética (DM) o como parte de un proceso de “fallo secundario” de la célula beta pancreática en la diabetes tipo 2 (DM2). Su adición al tratamiento tiene que ver con alcanzar unos objetivos metabólicos y así prevenir las complicaciones que esta enfermedad pueda producir.
El inicio temprano puede ser necesario, pero su retraso suele ser la norma, con demoras en su introducción que pueden sobrepasar los 7 años (en UK) con HbA1c entre 9,4-9,8% , o de 3 años  (USA) tras la introducción de los fármacos orales no insulínicos (ADNI) con medias de HbA1c de 9,6%, o, 9,2% en Francia....
La intensificación del tratamiento insulínico sigue un comportamiento parecido tras la introducción de la insulina basal, pasando de los 3,7 años en UK en pacientes con DM2 y HbA1c superiores a 7,5%. Solo el 30% de los que tendrían que intensificar el tratamiento insulínico lo hacen y de aquellos que intensifican el 47% reciben terapia basal-bolus, 43% insulina mezclada y el 10% añaden un agonista de los glucagon-like peptide-1 (GLP-1), siguiendo el esquema propuesto por los Standards Medical Care del American Diabetes Association (ADA) de este año.
En Europa, el estudio PANORAMA mostró como son muchos los factores que influyen en el escaso control glucémico, factores como la escasa adherencia a la medicación y a las recomendaciones sobre los estilos de vida, complejidad del tratamiento médico...y en los médicos el rechazo o renuencia a iniciar o intensificar el tratamiento insulínico, debidos a la falta de experiencia, falta de motivación, efectos secundarios (ganancia ponderal e hipoglucemias)...
Tanto la ADA como la European Association for the Study of Diabetes (EASD) como la  American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE) recomiendan empezar con la insulina basal al inicio del tratamiento insulínico; la International Diabetes Federation (IDF), por su parte, señala también a las mezclas de insulinas, y la National Institute for Health and Care Excellence (NICE)  tanto la insulina basal, la pauta basal-bolus como las insulinas mezcladas. En la intensificación difieren poco según las Guía de Práctica Clínica  (GPC), sean  ADA, EASD, AACE,  ACE, IDF o  NICE.
Tras ajustar la insulina basal se recomienda para la intensificación del tratamiento añadir o una insulina en las comidas (de una a tres insulinas de acción rápida), o un tránsito a dos o tres insulinas premezcladas, o la adición de un agonista de los GLP-1. El término “basal-bolus” comprende la terapia insulínica con una insulina basal y tres inyecciones de insulina rápida diaria, en cambio el término “basal -plus” generalmente se utiliza cuando a la insulina basal se le añade de una a tres inyecciones insulina de rápida por día. 
Los últimos metaanálisis al respecto muestran, al contrario de lo que se supone, que las terapias basal-plus y basal-bolus son tan efectivas como los regímenes con insulinas mezcladas, sin existir diferencias significativas en ganancia ponderal e hipoglucemias.
La revisión sistemática con metaanálisis sobre ensayos clínicos aleatorizados identificados a partir de PubMed,  que comentamos relaciona la intensificación progresiva a partir de la insulina basal, a regímenes basal-plus, frente a basal-bolus en pacientes con DM2, valorando los enfoques que se utilizan para definir a la comida principal como la iniciadora de la pauta basal-plus, las diferencias entre los algoritmos de dosificación de la insulina y la importancia de la automotivación y autonomía del paciente para alcanzar el control glucémico óptimo.
En el esquema de intensificación del tratamiento insulínico el primer paso es optimizar las dosis de insulina basal con las que alcanzar una glucemia basal en ayuna de alrededor de 6,7 mmol/l, algo que se consigue en alrededor del 40% de los pacientes con HbA1c al inicio de 9% y permite utilizar una sola dosis de insulina al día. 
Encuentran que el régimen basal-plus puede generar un control glucémico equivalente (pocas diferencias) al que se obtiene con un régimen basal-bolus y con menos inyecciones prandiales.  Por lo que concluyen que siendo ambos regímenes efectivos, el basal-plus es más simple, más  práctico y, por tanto, más fácil de aceptar, lo que le haría más útil al inicio de la intensificación insulínica.
Concluyen que el esquema de intensificación insulínica debe ser lo más simple posible dando la mayor importancia a la capacitación del paciente (empowerment) y  a la autonomía del individuo a la hora de modificar las dosis, lo que es más fácil de conseguir con pautas más sencillas como la basal-plus. 

Raccah D, Huet D, Dib A, Joseph F, Landers B, Escalada J, Schmitt H. Review of basal-plus insulin regimen options for simpler insulin intensification in people with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2017 Jun 2. doi: 10.1111/dme.13390. [Epub ahead of print]

de Pablos-Velasco P, Parhofer KG, Bradley C, Eschwège E, Gönder-Frederick L, Maheux P et al. Current level of glycaemic control and its associated factors in patients with type 2 diabetes across Europe: data from the PANORAMA study. Clin Endocrinol 2014; 80: 47–56.

Giugliano D, Chiodini P, Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K. Intensification of insulin therapy with basal-bolus or premixed insulin regimens in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Endocrine 2016; 51: 417–428.

Wang C, Mamza J, Idris I. Biphasic vs basal bolus insulin regimen in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med 2015; 32: 585–594.

Los nuevos fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular.

Los nuevos fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular.

Es interesante leer un artículo que haga una puesta a punto de las evidencias actuales sobre el riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) que toma fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI).
Clásicamente la metformina (MET) ha sido el único fármaco al que se le han achacado estas propiedades, en buena medida inmerecidas pues los resultados provenían del estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study  (UKPDS) de un pequeño subgrupo de pacientes obesos o con sobrepeso. La reducción de eventos cardiovasculares (ECV) en el UKPDS hubiera sido demasiado reducidos para los estándares actuales en el diseño de ensayos clínicos (ECA) que en este aspecto propugna la American Diabetes Association (ADA). Si bien, es cierto que este estudio como el del Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) debieron transcurrir hasta 10 años para poder observar beneficios cardiovasculare (CV) relacionados con el control glucémico.
En general, la DM2 duplica el RCV de presentar infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC) o enfermedad arterial periférica (EAP), siendo la enfermedad cardiovascular (ECV) la principal causa de muerte (80%) en los pacientes con DM2. Sin embargo, la contribución del control metabólico en forma  HbA1c contribuye de forma muy modesta en este riesgo, no así, sin embargo, otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) como la presión arterial (PA), o el colesterol que su reducción se traduce en disminuciones en la mortalidad por esta causa en estos pacientes.
Al margen de la MET, el PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) con la pioglitazona,  mostró ya hace algunos años, una reducción del 16%  en los ECV en un objetivo compuesto  cardiovascular (IAM, AVC, muerte cardiovascular -MCV).
Sin embargo, no ha sido hasta hace poco tiempo en que estudios, que ya hemos comentado, como el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) o el  SUSTAIN (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) hayan mostrado como el grupo de los agonistas de los receptores  glucagon-like peptide 1(GLP-1) se reducía el RCV al tiempo que mejoraban otros FRCV al margen de la glucemia en pacientes con ECV ya establecida. 
En el  LEADER, el liraglutide redujo un 13% los ECV y un 22% de la MCV (p 0,007). El IAM se redujo un 12% y el AVC un 11%.
En el  SUSTAIN la semaglutida   redujo el objetivo primario un 26%, fundamentalmente por disminución del AVC un 39% y un 26% del IAM, aunque la MCV apenas se modificó (HR 0,98).
El EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), como el   PROactive o el IRIS (Insulin Resistance Intervention After Stroke Trial)  inaguraron una nueva era en donde, independientemente de los niveles de glucemia y de otros FRCV, la utilización de ADNI eran capaces de reducir el RCV. En estos últimos, el mecanismo subyacente, la insulinorresistencia, se identificó como la causa de diversos FRCV, fueran dislipemia, HTA, disfunción endotelial o estado procoagulante. En el IRIS la pioglitazona redujo la incidencia de AVC recurrente y del IAM en un 24% en pacientes con insulinoresistencia pero sin DM2, aunque con antecedentes de AVC o AIT.
En el estudio  PROactive el objetivo principal secundario se redujo significativamente HR 0,84 (p  = 0,027), previniendo el IAM, AVC y la mortalidad. La pioglitazona en el IRIS a los 4,8 años en individuos resistentes a la insulina, pero no DM2,  y AIT reciente redujo en un 24% el AVC junto con el IAM -HR 0,76 (p= 0,007)- con una ligera reducción de la mortalidad (7%), no significativa.
En el  EMPA-REG OUTCOME, como comentamos, la empagliflozina produjo una reducción del 14% (p = 0,004 para superioridad) en los tres ECV incluidos en el objetivo primario en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida  durante 3,1 años.  Sus beneficios tempranos en la reducción de la mortalidad se debieron a la disminución en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
Sí que es cierto, sin embargo, que las diferencias entre  LEADER, SUSTAIN, y el PROactive con respecto al  EMPA-REG OUTCOME se debieron a que la separación de las curvas de la empagliflozina frente al placebo se produjo muy precozmente (a los tres meses) en la reducción de los objetivos primarios. 
Si se busca una explicación metabólica todos estos estudios generaron  beneficios glucémicos dispares, reducciones de un 0,3% en el EMPA-REG OUTCOME, del 1,0% en el SUSTAIN-
del 0,4% en el  LEADER, y de 0,5% en el  PROactive, por lo que no sería una explicación de los resultados CV. Y por otro lado, los beneficios CV del buen control glucémico, aunque pequeños, no se manifestaron hasta muchos años como se vio en el UKPDS y el VADT. La misma razón (escaso tiempo en alcanzarse los objetivos) sería la que rechazaría la explicación de la prevención de la arteriosclerosis en estos ECA.
En este documento, se muestran los efectos cardioprotectores de los GLP-1 en animales y en seres humanos, que aunque no del todo comprendidos, sus mecanismos a nivel molecular serían parecidos en todo el grupo.
En los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa  (inh SGLT-2)  la rápida reducción de la PA (postcarga), del volumen intravascular (precarga) y de la rigidez arterial, y otros efectos hemodinámicos explicarían la reducción de la mortalidad y de la IC. La empagliflocina ha demostrado que a los 3 meses ya actúa sobre el ventrículo izquierdo y mejora la función diastólica. Otros factores para explicar estos resultados se han relacionado con el incremento en la circulación de cuerpos cetónicos, reducciones del ácido úrico, aumentos de la angiotensina y de la actividad del receptor 2 de la angiotensina...
En fin, un tema de rabiosa actualidad en un documento que resume perfectamente el estado de la cuestión.


Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.