Las sulfonilureas de segunda y tercera generación serían seguras a nivel cardiovascular

Las sulfonilureas de segunda y tercera generación serían seguras a nivel cardiovascular

Sobre las sulfonilureas (SU) y la mortalidad cardiovascular (MCV) y por cualquier causa (MCC) hemos hablado ampliamente (se puede pulsar el término sulfonilurea en el margen del blog para conocer los post dedicados a este tema), en general, con sus ventajas (coste y eficacia) y riesgos (hipoglucemias/ aumento de peso) son fármacos que van siendo arrinconados por las nuevas familias de antidiabéticos orales (ADO). Sin embargo, son fármacos útiles en general e imprescindibles en entidades como las diabetes monogénicas. 
Por otro lado, si bien es cierto que algunos trabajos y revisiones apuntan que  existe relación entre las SU y los eventos cardiovasculares (ECV), las diferencias entre estas moléculas hace que las conclusiones de los estudios puedan ser variopintas, según el peso de las SU de primera generación en estos. En el clásico Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD) la glibenclamida (glyburide) no mostró diferencias frente a la rosiglitazona en los ECV, por ejemplo. La rosiglitazona fue retirada del mercado en Europa por justamente aumentar el riesgo de ECV. Las explicaciones que se dan para justificar estos datos son que las SU actuarían sobre los canales de potasio dependientes del ATP del miocardio en los pacientes con alto riesgo cardiovascular empeorando la capacidad de los miocardiocitos a adaptarse a la isquemia (alteran el preacondicionamiento isquémico). Y otro, que su mayor riesgo de  hipoglucemia podría relacionarse con más cantidad de arritmias cardíacas. De todo ello hicimos un post comentando los pros y contras de su utilización.
Sin embargo, en la actualidad las SU prescritas suelen ser de segunda o tercera generación, y los estudios hechos en estas últimas no incrementarían el riesgo de MCV. Por otro lado se apunta que gran cantidad de los estudios son observacionales en los que se acusan sesgos de selección que pudieran hacer dudar de las conclusiones (asociación frente a causalidad).
En un metaanálisis anterior (Monami M et al), 20 885 pacientes con SU y 24 603 con comparadores y una duración media de 70 semanas, que comentamos, calculando la incidencia de ECV mayores que incluía, muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente vásculocerebral (AVC), síndrome coronario agudo e insuficiencia cardíaca mostró que las SU se asociarían a mayor mortalidad (OR 1,22) y mayor riesgo de AVC pero globalmente no a mayor incidencia de ECV mayores. Por su lado, Phung OJ et al con otro metanálisis señaló que la utilización de las SU se asociaría a un incremento significativo de la MCV (RR) 1,27 y de un objetivo compuesto de ECV (IAM, AVC, hospitalización, y muerte CV) RR 1,10 (IC 95%  1,04-1,16, n = 43).
Algo que no era conocido era el distinto riesgo de MCC y MCV entre distintas moléculas de SU. Sin embargo una revisión sistemática (Simpson SH et al) que comentamos sobre 18 ECA y en comparación con la glibenclamida (comparador) el RR de  MCV fue de 0,60 (IC 95% 0,45-0,84) para la gliclazida; de 0,79 (0,57-1,11) para la glimepirida, de 1,01 (0,72-1,43) para la glipizida, de 1,11 (0,79-1,55) para la tolbutamida, y de  1,45 (0,88-2,44) para la clorpropamida. Según este la gliclazida sería la SU con menor riesgo de MCC y de MCV.
Hoy traemos aquí otro metaanálisis sobre el particular que intenta dar otra visión sobre la seguridad de las SU en relación con la MCV y los ECV.  El análisis en este caso se hace con una metodología estadística en forma de análisis secuencial (TSA) de los ensayos clínicos (ECA) con la que demostrar si las muestras utilizadas tendrían la suficiente fuerza estadística para avalar los resultados (si existirían diferencias clínicamente significativas). Se recabó información desde 1946 en Embase y entre 1966 hasta final del 2014 en MEDLINE sobre ECA de al menos 52 semanas de duración y evaluando las SU de segunda y tercera generación en el tratamiento de pacientes adultos con DM2. El objetivo primario fue la MCV y MCC, así como el IAM y el AVC.  Los datos se analizaron utilizando las tasas de probabilidad de Peto (odds ratios) y la fiabilidad de los resultados el sistema TSA. 
De 5.572 estudios identificados, se seleccionaron 192 referencias que tras criterios de exclusión quedaron 47 ECA analizados con 37.650 pacientes y 890 fallecimientos en el tiempo estudiado. 
La edad media de los pacientes fue de 57,3 años con una HbA1c al inicio de 7,2 (6,8-12,2%). La mayoría de ECA compararon las SU con grupo control con tratamiento activo. 
Según este análisis la utilización de las SU de segunda o tercera generación no se asociaría con mayor riesgo de MCC OR 1,12 (IC 95% 0,96-1,30) o de MCV OR 1,12 (IC 95% 0,87 -1,42). Tampoco las SU de segunda y tercera generación se asociaron a mayor riesgo de IAM OR 0,92 (IC 95% 0,76 – 1,12) o de AVC OR 1,16 (IC 95% 0,81 -1,66]). 
La limitación más importante que señalan es la inclusión de estudios que no estuvieron diseñados para evaluar los resultados de seguridad.
Según este análisis las sulfonilureas (de segunda y tercera generación) no incrementarían el riesgo de MCC, MCV, IAM o AVC, o sea que serían seguras.

Varvaki Rados D1, Catani Pinto L1, Reck Remonti L1, Bauermann Leitão C1, Gross JL1. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Monami M, Genovese S, Mannucci E. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr 17. doi: 10.1111/dom.12116. [Epub ahead of print]

Phung OJ, Schwartzman E, Allen RW, Engel SS, Rajpathak SN.  Sulphonylureas and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. Diabet Med. 2013 Oct;30(10):1160-71. doi: 10.1111/dme.12232.

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.

La cirugía metabólica o bariátrica como tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con obesidad

La cirugía metabólica o bariátrica como tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con obesidad

La cirugía metabólica o cirugía bariátrica (CB) también llamada gastrointestinal (GI), ha demostrado ampliamente ser un método eficaz en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), no solo por la reducción de peso, si no por mejorar el control metabólico e incluso revertir la DM2 y los diversos factores de riesgo cardiovascular (FRCV) acompañantes, sean hipertensión arterial (HTA), dislipemia, o síndrome metabólico (SM), de tal manera que la CB se ha considerado como un tratamiento válido de la DM2 resistente al tratamiento. Estas operaciones incluyen desde gastrectomías parciales a procedimientos bariátricos.
La utilización de la cirugía gastrointestinal (GI) fue considerada como una alternativa válida en el consenso del  Diabetes Surgery Summit (DSS-I) en el 2007, instando a utilizar estas técnicas para el tratamiento de la DM2 en pacientes con obesidad moderada. Desde entonces se ha acumulado gran cantidad de evidencia científica que avalan estas técnicas y muchas de ellas han sido comentadas en este blog desde su inicio.
Las explicaciones fisiopatológicas de las intervenciones GI sobre la homeostasis glucémica no se circunscriben únicamente a la pérdida de peso si no porque el tracto GI interviene de alguna manera (sistema incretínico...) en la homeostasis glucémica.
Existen estudios que muestran que la cirugía GI es altamente coste-efectiva en los pacientes con DM2, de tal modo que gran cantidad de agencias internacionales han apostado por expandir las indicaciones a pacientes con DM2 con dificultad de control metabólico incluso con índices de masa corporal (IMC) inferior a 30 Kg/m2, o de 27,5 Kg/m2 en la raza asiática. A pesar de esto la cirugía GI no se la incluye, de una manera prioritaria o rutinaria,  en los algoritmos de decisión terapéutica de las principales Guías de Práctica Clínica en la DM2. 
En la segunda conferencia del DSS-II se propuso colaborar con diversas organizaciones sanitarias dedicadas a la DM2, entre las que se encuentran la American Diabetes Association (ADA), International Diabetes Federation (IDF),...para llegar a una posición común.
El documento de consenso que comentamos revisa la evidencia disponible y las recomendaciones referentes a la utilización de la cirugía GI  para que puedan incorporarse a los algoritmos terapéuticos de la DM2.
Los objetivos de esta revisión son los de dar indicaciones para seleccionar a los candidatos para estas intervenciones quirúrgicas y recomendaciones para su seguimiento posterior.
Un grupo de 48 expertos (75% no cirujanos) entre los que se encontraban expertos de diferentes organizaciones relacionadas con la DM participaron en el  DSS-II, a los que tras revisar la evidencia entre 1 de enero del 2005 a 30 de septiembre del 2015 se les pasaron tres cuestionarios tipo Delphi para llegar a un consenso, llegando a 32 conclusiones.  Estas fueron presentadas en el World Congress on Interventional Therapies for Type 2 Diabetes (Londres 2015) introduciendo los comentarios de otros profesionales.
Según este procedimiento de consenso concluyeron que según los diferentes ensayos clínicos (ECA) en corto, medio o largo plazo la cirugía GI permite alcanzar un grado de control glucémico óptimo y reduce los FRCV.
Se recomienda la cirugía metabólica en pacientes con DM2 con obesidad con clase III (IMC > 40 Kg/m2) y en aquellos con clase II (IMC 35-39,9 Kg/m2) cuando existen una dificultad para controlar adecuadamente la hiperglucemia con la modificación de los estilos de vida y la terapia farmacológica.
También la cirugía debería ser considerada en pacientes con DM2 con un IMC entre 30-34,9 Kg/m2 si la hiperglucemia no se controla a pesar de los tratamiento precisos al respecto, fueran terapia oral o inyectable.
Los umbrales en la IMC deberían ser reducidos en un 2,5 kg/m2 en pacientes asiáticos.
Concluyen en este documento de consenso que aunque se necesitan más estudios para demostrar los beneficios a largo plazo, existe suficiente evidencia que apoye la inclusión de la cirugía gastrointestinal o metabólica entre las intervenciones para la lucha contra  la DM2 en el paciente con obesidad.


Rubino F, Nathan DM, Eckel RH, Schauer PR, Alberti KG, Zimmet PZ, Del Prato S, et al; Delegates of the 2nd Diabetes Surgery Summit. Metabolic Surgery in the Treatment Algorithm for Type 2 Diabetes: A Joint Statement by International Diabetes Organizations. Diabetes Care. 2016 Jun;39(6):861-77. doi: 10.2337/dc16-0236.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27222544

Diferencias entre el tratamiento con insulina sola frente a hacerlo junto con la metformina

Diferencias entre el tratamiento con insulina sola frente a hacerlo junto con la metformina

El tratamiento con insulina (INS) en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) es frecuente y se ha incrementado en los últimos años,  multiplicándose por 6 en UK entre el 1991 y el 2010. La diferencia estriba que mientras años atrás el tratamiento con INS se hacía como monoterapia, en la actualidad suele estar combinado con tratamiento oral (ADO) y básicamente con la metformina (MET). En ese país (2010), el 42% de los pacientes en tratamiento con INS lo hacen concomitantemente con MET frente al 37% con solo monoterapia.
En EEUU, sin embargo, según el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) el porcentaje de pacientes con DM2 que reciben INS sola fue del 26% en el 1997 reduciéndose al 17,8% en el 2011, al tiempo que los que utilizan INS+ADO pasó del 9,1% al 13%. Desconozco en este momento los datos de nuestro país.
La adición de MET a la INS en pacientes con DM2 se encuentra como recomendación en la mayoría de Guías de Práctica Clínica, habida cuenta como ha mostrado alguna revisión  (Cochrane review 2004), el mantenimiento de los ADO al iniciar el tratamiento con INS permite reducir las dosis que se administran de ésta, manteniendo el mismo control glucémico. La adición de la MET a la INS a priori cabría pensar que sería beneficioso a nivel cardiovascular incidiendo sobre la morbimortalidad. Algo por otra parte que se ha demostrado en el cáncer, como señalamos en un post en el 2010 sobre un estudio de Monami et al. Un estudio caso-control sobre 1340 personas con DM2 mostró una reducción del riesgo de cáncer del (odds ratio) OR 0,46 ( IC 95% 0,25-0,85, p=0,014) independiente de las dosis de INS. Por otro lado, existen evidencias que relacionan el tratamiento con INS y la mortalidad (Roumie et al). 
El objetivo de este estudio que comentamos es determinar si la combinación de INS+MET reduce el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC), los eventos cardíacos mayores (MACE) o el cáncer en comparación con la utilización de la INS en monoterapia.
Se trata de un análisis retrospectivo de pacientes con DM2 que fruto de la progresión de su  terapia habían alcanzado el tratamiento con INS, unos con INS sola, y otros con INS+MET a partir del año 2000 hasta enero del 2013,  identificadas de la base de datos del the UK Clinical Practice Research Datalink de United Kingdom (UK). Para evaluar el riesgo de MCC, de MACE y de la incidencia del cáncer se utilizó una modelo Cox multivariante que comparara ambos tipos de tratamiento. Se tuvieron en cuenta las dosis de insulina.
De 660 consultas de atención primaria de UK se identificaron 12.020 pacientes en tratamiento con INS, 6484 estaban siendo tratados con monoterapia y 5.536 con MET+INS. Se hizo un seguimiento medio de 2,5 años.
Hay que resaltar que los pacientes del grupo de INS+MET era más jóvenes (media de 61 años) frente a los del grupo de INS sola (media de 67 años, p inferior a 0,001) y tenían un índice de masa corporal (IMC) mayor (31,2 kg/m2 frente a 28,2 kg/m2; p inferior a 0,001) y una historia de enfermedad vascular distinta (14% frente a 27%; p inferior a 0,001) y de cáncer (8% frente a 12%; p inferior a 0,001). 
En este período de tiempo se identificaron 1.486 muertes, 579 MACE y 680 cánceres incidentes (se excluyeron aquellos con historia de cáncer anterior). Las tasas correspondieron a 41,5 (IC 95% 39,4–43,6) MCC,  20,8 (IC 95% 19,2–22,5) MACE y de 21,6 (IC 95% 20,0–23,3) cánceres incidentes por 1.000 personas y año. Según el riesgo, los hazard ratios ajustados (HR) de aquellos que recibieron INS+MET frente a la INS en monoterapia fue de 0,60 (IC 95% 0,52–0,68) para MCC de 0,75 (IC 95% 0,62–0,91) para MACE, y de 0,96 (IC 95% 0,80–1,15) para el cáncer. Según los pacientes de los diferentes grupos apareados según sus características evolutivas los HR fueron de 0,62 (IC 95% 0,52–0,75) para MCC y de 0,99 (IC 95% 0,78–1,26) para el cáncer. Para MACE  el HR fue de 1,06 (IC 95% 0,75–1,49) antes de los 1275 días de tratamiento y de 1,87 (IC 95% 1,22–2,86) tras ellos. En el grupo de INS sola aquellos con altas dosis tuvieron un riesgo de MCC incrementado un 28% frente a los que recibían bajas dosis, algo que no se observó en el riesgo de MACE.
Concluyen que los pacientes con DM2 en tratamiento con INS+MET tienen menor riesgo (un 40% menos) de MCC y un 25% menos de  MACE en comparación con aquellos con INS en monoterapia. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el cáncer.
Una explicación que se apunta es que los del grupo de la INS+MET estarían primariamente más sanos y serían más jóvenes, un dato sería, por ejemplo,  el de la insuficiencia renal grave, un 28% en el grupo de la INS en monoterapia frente a un 18% del grupo MET+INS. Y es que los estudios retrospectivos no pueden sustraerse de los sesgos de selección poblacional. Unos sesgos que quiérase o no influyen en los resultados.  

Holden SE, Jenkins-Jones S, Currie CJ. Association between Insulin Monotherapy versus Insulin plus Metformin and the Risk of All-Cause Mortality and Other Serious Outcomes: A Retrospective Cohort Study. PLoS One. 2016 May 6;11(5):e0153594. doi: 10.1371/journal.pone.0153594. eCollection 2016.

Goudswaard AN, Furlong NJ, Valk GD, Stolk RP, Rutten GEHM. Insulin monotherapy versus combinations of insulin with oral hypoglycaemic agents in patients with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2004: CD003418.

Monami M, Colombi C, Balzi D, Dicembrini I, Giannini S, Melani C, et al .Metformin and cancer occurrence in insulin-treated type 2 diabetic patients. Diabetes Care Published online before print October 27, 2010, doi: 10.2337/dc10-1287

Roumie CL, Greevy RA, Grijalva CG, Hung AM, Liu X, Murff HJ, et al. Association between intensification of metformin treatment with insulin vs sulfonylureas and cardiovascular events and all-cause mortality among patients with diabetes. JAMA. 2014; 311: 2288–96.

Pocas diferencias entre los inhibidores del sistema de renina-angiotensina en el tratamiento del paciente con diabetes

Pocas diferencias entre los inhibidores del sistema de renina-angiotensina en el tratamiento del paciente con diabetes

Los inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRA) son utilizados ampliamente en los pacientes con diabetes (DM) que presentan hipertensión arterial (HTA). Su utilización se recomienda no solo por sus escasos efectos secundarios y neutra acción glucémica como por sus efectos preventivos a nivel renal. En este aspecto, se admite que la supresión de la actividad del eje renina-angiotensina-aldosterona podría relacionarse con la reducción de la morbimortalidad. En la actualidad tenemos tres clases de fármacos que actúan a este nivel, los que inhiben los efectos de la angiotensina II,  los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), los bloqueadores de los receptores II de la angiotensina (ARA 2), y los que actúan directamente sobre la renina (Inh R). Entre todas estas familias existen diferencias, recomendándose con preferencia los IECAs o los ARA2.
Sin embargo, los trabajos que estudian los efectos de los fármacos que inhiben el SRA son limitados en los pacientes con DM, aunque existen algunos metaanálisis al respecto que han detectado algunas diferencias entre estas familias de antihipertensivos.
En un metaanálisis de Cheng J et al que comentamos en un post anterior,  ni IECA ni ARA2 redujeron el riesgo de accidente vasculo-cerebral (AVC) en DM2. Concluyendo que los IECA reducirían la mortalidad por cualquier causa (MCC), por causa CV (MCV) y los eventos CV en pacientes con DM, algo, que según dicho metaanálisis no conseguirían los ARA2. La crítica que se hizo a dicho análisis es que no se compararon  directamente ambas moléculas.
El metaanálisis que comentamos compara los efectos de las diferentes familias de inh de  SRA en términos de resultados cardiovasculares y renales en el tratamiento del paciente con DM2 adultos. 
Los ECA fueron identificados a partir de las bases de datos médicas de  PubMed/MEDLINE  y de la  Cochrane Database of Systematic Reviews entre el 1 de enero del 2004 y el 17 de julio 2014.
Los objetivos primarios fueron MCV, infarto de miocardio (IAM), AVC (unitariamente o como objetivo compuesto como objetivo cardiovascular mayor), enfermedad renal terminal (ERT), duplicación de la creatinina sérica, y cualquier causa de mortalidad (MCC), simple o como objetivo compuesto (riesgo de progresión de enfermedad renal).
Como objetivo compuesto se incluyó a la angina de pecho y a la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC).
En total se introdujeron 71 ECA (103.120 individuos) con un total de 14 regímenes terapéuticos distintos que se combinaron dentro de la estructura del metaanálisis.
Cuando se comparaban con IECA (sin otros inhibidores de la SRA  utilizados en monoterapia), la combinación en relación con la reducción de objetivos cardiovasculares mayores, mostró con ARA2 un odds ratio (OR) de 1,02 (IC 95% IC  0,90–1,18), con IECA+ARA2 un OR 0,97 (IC 95% IC 0,79–1,19), con IECA+ Inh R un OR 1.32 (IC 95% 0,96–1,81), y con  Inh R+ARA2 un OR 1,00 (IC 95%  0,73–1,38).
En cuanto al riesgo de progresión de enfermedad renal no se encontraron excesivas diferencias entre los IECA y cada una de las terapias alternativas, fueran ARA2 OR 1,10 (IC 95% 0,90–1,40), IECA+ARA2  OR 0,97 (IC 95% 0,72–1,29), IECA+ Inh R OR 0,99 (IC 95% 0,65–1,57), o  Inh R+ARA2 OR 1,18 (IC 95% 0,78–1,84).
No se encontraron diferencias significativas entre los IECA y los ARA2 con respecto a la MCC, MCV, IAM, AVC, angina de pecho u hospitalización por IC, ERT, o en la duplicación de la creatinina plasmática.
Todos estos resultados son teniendo en cuenta las limitaciones metodológicas de cada uno de los ECA y de la heterogeneidad de los mismos en el análisis aplicado. Identificando una potencial inconsistencia para AVC y la angina de pecho, limitando los resultados.
Concluyen que en pacientes adultos con DM la comparación de los diferentes inhibidores de los  SRA muestra unos resultados parecidos entre los IECA y ARA2 en objetivos cardiovasculares mayores y renales. Así mismo, la comparación de los IECA con monoterapias y combinación de IECA y ARA2 fallan en la pretensión de alcanzar mayores beneficios en objetivos mayores.
Recomiendan que los médicos deberían valorar los beneficios, costes, y los potenciales efectos secundarios en los pacientes con DM antes de iniciar un tratamiento.

Catalá-López F, Macías Saint-Gerons D, González-Bermejo D, Rosano GM, Davis BR, Ridao M7,, Zaragoza A, Montero-Corominas D, Tobías A, de la Fuente-Honrubia C, Tabarés-Seisdedos R, Hutton B. Cardiovascular and Renal Outcomes of Renin-Angiotensin System Blockade in Adult Patients with Diabetes Mellitus: A Systematic Review with Network Meta-Analyses. PLoS Med. 2016 Mar 8;13(3):e1001971. doi: 10.1371/journal.pmed.1001971. eCollection 2016.

Cheng J, Zhang W, Zhang X, Han F, Li X, He X, Li Q, Chen J Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers on All-Cause Mortality, Cardiovascular Deaths, and Cardiovascular Events in Patients With Diabetes Mellitus: A Meta-analysis. JAMA Intern Med. 2014 Mar 31. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.348. [Epub ahead of print] 

van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: ameta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensinaldosterone system inhibitors involving 158,998 patients. Eur Heart J. 2012;33(16):2088-2097.

Manejo de la diabetes durante el Ramadán

Manejo de la diabetes durante el Ramadán

Últimamente nos hacemos eco de lo que se va publicando sobre el manejo del paciente musulmán con diabetes tipo 2 en el Ramadán. Este período de tiempo corresponde al 9º mes del calendario musulmán en el que el creyente ayuna las horas de  luz. Un ayuno obligatorio para los musulmanes con excepciones derivadas de enfermedades médicas, entre las que se incluye la diabetes (DM). Sin embargo, la mayoría de personas musulmanas con DM siguen este ayuno, incluso en ciertos casos de contraindicación médica. El problema es que el número de pacientes musulmanes con DM2 que siguen el ayuno en dicho mes ha ido aumentando, por ello la  International Diabetes Federation (IDF) y la Diabetes and Ramadan (DAR) creyeron conveniente hacer una Guía de Práctica Clínica (GPC), la IDF-DAR Practical Guidelines,  al respecto, que sucintamente comentamos.
En lo primero que hacen hincapié es en la individualización del manejo de la DM2, y en lo segundo, en la educación del paciente enmarcado en un plan para el manejo de esta situación metabólica en este período de ayuno. La estructura educacional incluirá información sobre la dieta, el ejercicio, los ajustes de la medicación, los autocontroles y el reconocimiento de los síntomas de complicaciones que den información sobre cuando romper el ayuno para prevenir daños mayores. Los potenciales riesgos que se deberán prevenir tendrán que ver con:
1.- El riesgo de hipoglucemia
2.- La hiperglucemia grave 
3.- La deshidratación 
4.- El aumento de peso 
5.- Las alteraciones hidroelectrolíticas
6.- La insuficiencia renal debida a la deshidratación grave sobre todo en ancianos o en enfermos renales.
Dentro de los fármacos disponibles que se utilizan en el tratamiento del paciente musulmán con DM2, nos encontramos:
A la metformina (MET) que sería el medicamento indicado en la primera línea de tratamiento en esta situación, pues es potente (reducciones de entre 1-2% de la HbA1c) con bajo riesgo de hipoglucemias graves, por lo que se considera un fármaco seguro.
Los inhibidores de las α-Glucosidasas, la acarbosa,  al actuar sobre la absorción intestinal de glucosa tienen bajo nivel de hipoglucemias. No precisa ajuste de dosis en el Ramadán.
Las glitazonas (GTZ), como la pioglitazona, que como la MET al actuar sobre la sensibilidad a la insulina (no aumentan la insulinemia),  tienen bajo nivel de hipoglucemias, a la vez que son fármacos potentes (1-2% de la HbA1c). No precisan, además, ajuste de dosis. Sin embargo las evidencias para la utilización en el Ramadán son limitadas.
Los fármacos secretagogos de acción corta (metiglinidas) como la repaglinida y la nateglinida, al estimular las células β pancreáticas, de la misma manera que la sulfonilureas (SU), aumentan la secreción de insulina, por ello deben tomarse antes de las comidas. Existen estudios al respecto con resultados encontrados, desde los que no encuentran hipoglucemias con la repaglinida en el Ramadán a aquellos que no muestran diferencias en comparación con insulina glargina o la glimepirida. Pueden utilizarse reduciendo o redistribuyendo las dosis según las ingestas.
Las SU, al ser baratas, son muy utilizadas en el Ramadán al tiempo que tienen un alto riesgo de hipoglucemias en comparación con otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI). En un estudio sobre 1378 pacientes una quinta parte de éstos tuvo hipoglucemias sintomáticas. Sin embargo, este riesgo varía según la molécula, mayor con la glibenclamida (25,6%), luego con la glimepirida (16,8%) y la gliclazida (14%). Por otro lado, existen estudios que equiparan el riesgo de hipoglucemias de la gliclazida con la vildagliptina (+ MET) o la sitagliptina. Por todo ello, recomiendan evitar la glibenclamida, y utilizar si es necesario, la gliclazida o glimepirida.  
Dentro de los inhibidores de los transportadores de la bomba sodio-glucosa renal (inh SGLT-2), la dapagliflozina, canagliflozina y empagliflozina, tienen un buen comportamiento en el control de la glucemia y de la HbA1c con bajo riesgo de hipoglucemia, pero al basarse su acción en incrementar la secreción de glucosa por los riñones, existe riesgo de deshidratación en ciertos pacientes tales como ancianos,  o los sometidos a un sobreesfuezo físico en un clima caluroso, los que toman diuréticos... Así como  también existe el riesgo de cetoacidosis. Además, cabe destacar que solo existe un estudio que aborde la utilización de estos fármacos durante el Ramadán. 
Los inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4 ( inh DPP4) son seguros y con bajo riesgo de hipoglucemia si se utilizan en monoterapia, al actuar inhibiendo la enzima DPP-4 que metaboliza la GLP-1 (receptor1 del glucagon-like peptido ), aumentando los niveles de éste, y estimulando la secreción de insulina pero glucosa dependiente. Se incluyen a la sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina  y la linagliptina. Las evidencias se limitan a 4 ensayos clínicos (ECA) y 5 estudios observacionales que se comparan con las SU. Con sitagliptina en 1066 pacientes se vio como reducía sensiblemente el número de hipoglucemias en comparación con las SU, si bien es cierto que en otros estudios la incidencia de hipoglucemia con sitagliptina o vildagliptina fue similar a la gliclazida. Un metaanálisis que comentamos en una entrada anterior del blog  con 16 ECA  y 13 estudios observacionales sugirió que los inh DPP-4  se asociaban a menor riesgo de hipoglucemias que las SU en el Ramadán. 
Los inhibidores de los DPP-4 no precisan modificaciones de las dosis durante el Ramadan.
Los análogos de los GLP-1 (anal GLP-1) al ser también glucosa dependiente tienen un bajo riesgo de hipoglucemia grave en monoterapia, pero no si se utilizan conjuntamente con SU, glinidas o insulina. Existen estudios con el liraglutide en comparación con las SU o las SU+MET siendo la tasa de hipoglucemias más baja. Hay un estudio con exenatide+MET, pero faltan estudios con lixisenatide, dulaglutide y albiglutide.
Según lo publicado, el liraglutide es seguro en el Ramadan y no precisa modificaciones en la dosis previa a este período temporal.
En el tratamiento con las diferentes clases de insulina dan como resultado de riesgos de hipoglucemia distintos. Las insulinas en general utilizadas en el período de ayuno aumentan el riesgo de hipoglucemia, más en los pacientes con DM1 que en los DM2. En este sentido, se recomiendan más los análogos rápidos que la insulina rápida regular.  La utilización de insulinas basales (glargina o detemir) o análogos rápidos (lispro, aspart o glulisina) en la ingesta serían preferibles a las insulinas rápidas humanas o las insulinas intermedias (NPH).
Algún estudio observacional comparando con el período previo al Ramadan muestran un aumento del riesgo de hipoglucemia, otros pequeños con insulina glargina no se incrementó el riesgo de hipoglucemias, considerando a esta insulina como segura. Las mezclas de insulina están asociadas a mayor riesgo de hipoglucemias que otras pautas glucémicas más clásicas (basal plus, basal bolus), existiendo diferencias entre ellas. Algún estudio ajustando la dosis de  lispro Mix50 antes de la cena mejoró el control glucémico sin aumentar el riesgo de hipoglucemias... Lo que queda claro es que se debe ajustar el tipo de insulina y la dosificación de ésta al ayuno prolongado durante el día para evitar el riesgo de hipoglucemia. 
En pacientes con mal control glucémico y múltiples dosis de insulina, sean pacientes con DM1 o DM2,  pueden beneficiarse de utilizar durante este período de tiempo las bombas de insulina, aunque precisan ser ajustadas durante el día.
 Un buen documento, actualizado, con diversos capítulos, que van desde  la epidemiología, la  perspectiva médico-religiosa, la nutrición, la medicación a la identificación de los obstáculos que dificultan  su aplicación. Además es una monografía de libre acceso en: http://www.idf.org/guidelines/diabetes-in-ramadan

Diabetes and Ramadan: Practical Guidelines International Diabetes Federation (IDF), in collaboration with the Diabetes and Ramadan (DAR) International Alliance. April 2016

Ibrahim M, Abu Al Magd M, Annabi FA, et al on behalf of the International Group for Diabetes and Ramadan (IGDR). Recommendations for management of diabetes during Ramadan: update 2015. BMJ Open Diabetes Research and Care 2015;3: e000108. doi:10.1136/bmjdrc-2015-000108

Hacia una nueva clasificación de la diabetes mellitus

Hacia una nueva clasificación de la diabetes mellitus

La introducción de nuevas familias farmacológicas, de nuevos fármacos, la aparición de nuevas evidencias en el tratamiento tendrían que influir en el sistema de clasificación de la diabetes. La clasificación actual se debate entre la etiología inmune (diabetes tipo 1 -DM1) y la insulinorresistencia (IR) con claudicación pancreática en la diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, no todos los casos son “típicos” y existen pacientes que se podrían considerar a caballo entre ambas etiologías. Paciente con DM1 que presenten IR y pacientes con DM2 en los que existen una cierta autoinmunidad, entre los que se incluirían los LADA (latent autoimmune diabetes of adults).  Un concepto este último aún controvertido y en el que no acaban de ponerse de acuerdo las diferentes organizaciones diabetológicas.  Por otro lado, utilizar la IR para definir la DM2 es controvertido pues no todos los individuos obesos con IR son o llegan a ser DM2 sin que hubieran otros factores pancreáticos que influyeran en la evolución a esta condición.
Los autores se quejan que la actual clasificación puede crear barreras de cara a un tratamiento adecuado del paciente con DM. El ejemplo es la DM tipo LADA que está posicionada dentro del concepto de DM1 y tratada con insulina, a pesar que pueda presentar alguna capacidad de segregar insulina. La utilización de los nuevos fármacos incretínicos o los inhibidores de los cotransportadores de sodio-glucosa (inh SGLT-2) que en la actualidad están siendo evaluados en estos tipos de pacientes. La metformina (MET) y la pioglitazona son fármacos seguros coadyuvantes a otras terapias independientemente de la clasificación al tiempo que el tratamiento de la DM tipo MODY (maturity-onset diabetes of the young), u otras como debidas a la utilización de esteroides podrán beneficiarse de las nuevas terapias.
Lo que proponen estos autores es hacer una clasificación de la DM centrada en la célula beta-pancreática. Según éste, la alteración de la función de la célula beta-pancreática se reconocería como el principal defecto de la DM. Este sistema reconocería la interacción entre la genética, el ambiente, la IR, el sistema inmunológico y la inflamación de las células beta-pancreáticas. Este nuevo esquema destacaría 8  defectos (el octeto siniestro, “ominous octet”) causantes de esta patología y reconocería hasta 11 entrecruces de vías que podrían contribuir a la hiperglucemia, que van desde la determinación de los niveles de HbA1c, de la osteocalcina hasta la determinación de la HOMA …Y es que la inflamación de bajo grado es común en la DM2, la DM1 y la LADA situación que incrementa la necesidad de insulina, una situación en la que podría ser beneficioso la utilización de derivados incretínicos, por ejemplo. Otro tema es la utilización de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (inh DPP-4) en paciente con LADA incipiente que podría retrasar su evolución, como un reciente estudio parece sugerir. O, los cambios en la microbiota que a su vez están relacionados con la DM, tanto en la DM1 como en la DM2, que explicaría como no todos los pacientes con sobrepeso llegarían a debutar como DM, en donde los probióticos podría tener alguna acción. La reducción de los niveles de amylina…
Todo ello nos lleva que en un futuro inmediato nuestro diagnóstico sea más riguroso utilizando marcadores que en la actulidad reservamos a los pacientes que fenotípicamente sospechamos que tienen una determinada DM. Así la petición del péptido C rutinariamente, los anticuerpos antiGAD,  marcadores de inflamación o de IR… mejoraría nuestra precisión diagnóstica y con ello terapéutica.
En fin, la irrupción de nuevas familias terapéuticas que actúan sobre vías metabólicas distintas ha abierto un campo insospechado de posibilidades que harán cambiar la clasificación de la DM, por una más etiológica y, con ello, más ajustada a los nuevos tratamientos. Un documento interesante.

Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, Grant SF, Gavin JR , Aguilar RB.  The Time Is Right for a New Classification System for Diabetes: Rationale and Implications of the β-Cell-Centric Classification Schema. Diabetes Care. 2016 Feb;39(2):179-86. doi: 10.2337/dc15-1585.

Sobre la esteatohepatitis no alcohólica, el hígado graso, la obesidad y la diabetes tipo 2

Sobre la esteatohepatitis no alcohólica, el hígado graso, la obesidad  y la diabetes tipo 2

El tema de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) no es una cuestión menor pues siendo una manifestación de la insulinorresistencia y, con ello relacionado con el síndrome metabólico (SM) y la diabetes tipo 2 (DM2), puede conducir en su evolución a la fibrosis hepática, cirrosis o al carcinoma hepatocelular. En un artículo que comentamos, equipara el riesgo de  cirrosis de la EHNA al de la hepatitis C. La prevalencia del hígado graso, de la esteatosis hepática no alcohólica, sustrato de la EHNA, según las fuentes va del 24 al 42% en el mundo desarrollado, lo que la hace una patología importante. Como comentamos en dicho post, son muchos los tratamientos propuestos, muchos de ellos en proceso de experimentación, sin embargo el principal continua siendo la modificación  de los estilos de vida (EV), básicamente la pérdida de peso a consecuencia del seguimiento de una dieta hipocalórica  y de ejercicio físico regular. 
Sobre el riesgo de estos pacientes de llegar a presentar DM2 ya se señaló hace algunos años (Holt et al, 2006) y lo comentamos en un post a raíz del estudio de Sung KC et al en el 2012. Según éste, se determinó de una cohorte de 15.638 individuos, de los cuales 12.853 no tenían DM2 (reexaminados a los 5 años),  el  Odds ratios (OR) de los casos incidentes de DM2. Tras este seguimiento se encontró como la presencia de algún de estos factores, sea resistencia a la insulina,  obesidad, o hígado graso, o asociados, incrementa el OR de debutar como DM2.
-Sin embargo, son pocos los estudios que evalúan los efectos del  hígado graso sobre la DM2 y ninguno que evalúe si reduciendo esta entidad se disminuye la incidencia de DM2. Un estudio publicado el año pasado aporta algo de luz a esta cuestión. Así, entre el 2000  y el 2012, 4604 individuos se sometieron a dos chequeos de salud (más de 10 años entre ellos). Se excluyeron a los que tenían un antígeno de superficie de la hepatitis B positivo y una ingesta de alcohol superior a 20 gr/día o presentaban DM. Los 3.074 finalmente incluidos se dividieron en aquellos que tenían una esteatosis hepática no alcohólica  (728) y los que no tenían esta condición (2.346) según examen ecográfico. En la segunda visita el grupo de esteatosis hepática se clasificó en aquellos que desapareció esta situación hepática (110) y los que mantuvieron esta condición (618). Según el seguimiento hubo 117 individuos que debutaron con DM2 (16,1%) en el grupo de esteatosis hepática y 72 (3,1%) en el grupo que no presentaba esta condición.
Se encontró que presentar hígado graso no alcohólico al inicio de seguimiento estuvo asociado con una mayor incidencia de DM2, OR multivariante 2,37 (IC 95% 1,60–3,52). En el grupo que remitió su lesión hepática se produjeron 7 casos de DM2 (6.4%), sin embargo en el que se mantuvo la esteatosis hepática 110 (17,8%). La mejoría en la esteatosis hepática no alcohólica se asoció con una mejoría en la incidencia de DM2 OR multivariante de 0,27 (IC 95% 0,12–0,61).
Según este análisis la mejoría en la esteatosis hepática no alcohólica reduce la incidencia de DM2.
-Otro aspecto, relacionado con la condición de la esteatosis hepática no alcohólica es valorar cual son los aspectos diferenciales de estos sujetos con respecto a los que no tienen esta condición. La EHNA es mucho más prevalente entre los obesos que entre los que no, sin embargo las consecuencias metabólicas en los pacientes con DM2 no son del todo conocidas.
Sabemos en ambas situaciones existe una aumento de la secreción de VLDL a  partir del aumento del flujo de ácidos graso desde el tejido graso hacia el hígado. Esta situación de incremento de VLDL reduce la concentración de HDL-colesterol (HDL-c) y que las moléculas de LDL-colesterol (LDL-c) sean pequeñas y densas (dislipemia diabética y tríada de la esteatosis no alcohólica). Esta dislipemia es uno de los factores determinantes del riesgo cardiovascular (RCV) aumentado de estos pacientes. Lo que no se sabe es si la coincidencia de la EHNA en los pacientes con DM2 empeoraría esta situación. El estudio que sucintamente comentamos, evalúa el efecto metabólico de presentar esteatosis aislada o EHNA en pacientes con DM2 con obesidad.
Se estudió a 154 pacientes obesos divididos en 4 grupos: 1) grupo control, no DM2 y no EHNA, 2) pacientes con DM2 sin EHNA, 3) pacientes con DM2 con esteatosis aislada y 4) pacientes con DM2 con EHNA. Se evaluó los triglicéridos intrahepáticos por RMN por protones (H-MRS), y se evaluó la secreción y resistencia insulínica durante el test de tolerancia oral a la glucosa (SOG) y el clamp euglucémico-hiperinsulinémico con mediciones de la respuesta glucémica.
Según éste, no se encontró diferencias entre los integrantes de los grupos en sexo, IMC y el total de grasas a nivel corporal. Los parámetros metabólicos empeoraron progresivamente cuando existió la DM2 y se desarrolló esteatosis hepática, empeorando la hiperinsulinemia, la insulinorresistencia y la dislipemia (hipertrigliceridemia y reducción del HDL-c) en aquellos con EHNA (p inferior a 0,001):
En comparación con la esteatosis hepática aislada, la EHNA se asoció con un tejido adiposo más disfuncional y con mayor insulinorresistencia. Los ácidos grasos libres en supresión insulínica se correlacionaron bien con la esteatosis hepática y la EHNA. La sensibilidad insulínica hepática empeoró también entre los pacientes con DM y EHNA, tanto en ayunas como tras el aumento de los niveles de insulina en intervalos entre 10 -140 mIU/ml en comparación con otros grupos.
Concluyen que en pacientes obesos con DM2 la presencia de esteatosis hepática no alcohólica se asocia con mayor hiperinsulinema, dislipemia y mayor resistencia a la insulina en los tejidos grasos y hepáticos en comparación con pacientes sin esta condición hepática. 

-Yamazaki H1, Tsuboya T2, Tsuji K3, Dohke M4, Maguchi H3.   Independent Association Between Improvement of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Reduced Incidence of Type 2 Diabetes.
Diabetes Care. 2015 Sep;38(9):1673-9. doi: 10.2337/dc15-0140. Epub 2015 Jul 8.

-Lomonaco R, Bril F, Portillo-Sanchez P, Ortiz-Lopez C, Orsak B, Biernacki D, Lo M, Suman A, Weber MH, Cusi K. Metabolic Impact of Nonalcoholic Steatohepatitis in Obese Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2016 Feb 9. pii: dc151876. [Epub ahead of print]

-Hardy T1, Anstee QM, Day CP. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments. Curr Opin Gastroenterol. 2015 May;31(3):175-83. doi: 10.1097/MOG.0000000000000175.

-Sung KC, Jeong WS, Wild SH, Byrne CD. Combined influence of insulin resistance, overweight/obesity, and Fatty liver as risk factors for type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012 Apr;35(4):717-22. Epub 2012 Feb 14.

La variabilidad glucémica y el riesgo de hipoglucemia

La variabilidad glucémica y el riesgo de hipoglucemia

El gran problema de ajustar el control glucémico lo más estricto posible, con lo que evitar o retrasar las complicaciones micro y macrovasculares, es aumentar el riesgo de hipoglucemias. Cuanto más estricto es el control mayor riesgo. El gran reto es justamente éste, mantener un control metabólico óptimo al tiempo que disminuye la excursión glucémica postprandial y se evita la hipoglucemia. Un “nadar y guardar la ropa” difícil de conseguir en el paciente con diabetes mellitus (DM).  O sea, no es suficiente conseguir un buen control metabólico si no que debemos reducir la variabilidad glucémica (VG). Y es que la HbA1c no es un buen método para determinar la VG, pues pacientes con el mismo valor pueden tener grandes fluctuaciones glucémicas que incrementen el riesgo de hipoglucemia. La VG está mediada por las fluctuaciones hiper o hipoglucémcias, lo que reflejaría el riesgo de tener complicaciones relacionadas con estas situaciones glucémicas. Sin embargo, la pregunta del millón es: ¿cómo determinar la VG?. El problema es que diferentes métodos de calcular la VG dan resultados distintos. La HbA1c solo detecta fluctuaciones con respecto a la glucemia media durante varios meses antes. El autocontrol glucémico nos da idea de las variaciones diarias dependiendo del momento en el que se realiza, y la monitorización continua de la glucosa, más sensible,  puede monitorizar la VG en intervalos de minutos, pero no es aplicable a todo el mundo. 
Realmente, lo que nos interesa es detectar las modificaciones en el tiempo de las fluctuaciones glucémicas y su relación con el comportamiento fisiopatológico subyacente del paciente, para poder actuar sobre ellas.
La estabilización glucémica es fácil en el paciente sano por que existe una contrarregulación hormonal dependiente del intestino, hígado, páncreas y del cerebro. Sin embargo, en el paciente con DM estos mecanismos fisiológicos están alterados. Así la ingesta, la secreción insulínica, la sensibilidad a la insulina y la respuesta contrarreguladora será distinta según los pacientes, sean tipo 1 -DM1- o tipo 2 -DM2. El comportamiento alimentario en la persona con DM  está relacionado con el cerebro y  ciertas hormonas, como la leptina y la ghrelina, que también están alteradas en paciente con DM. Por otro lado, la secreción insulínica, ausente en el DM1, varía según el paciente con DM2, al tiempo que la absorción de la insulina exógena de su localización subcutánea influye también en las fluctuaciones de la glucemia, en ambos tipos de diabetes. Y  no hay que olvidar que la principal fuente del rápido incremento de la  hiperglucemia sigue siendo la ingesta de alimentos con un alto índice glucémico.
Un tema complicado y un documento interesante que hay que leer.


Kovatchev B, Cobelli C. Glucose Variability: Timing, Risk Analysis, and Relationship to
Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care 2016;39:502–510 | DOI: 10.2337/dc15-2035

Más sobre el DCCT/EDIC a los 30 años de seguimiento

Más sobre el DCCT/EDIC a los 30 años de seguimiento

Hace un par de años (2014) ya hablamos del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (1982–1993, 6,5 años de seguimiento) a los 30 años (1993) de su seguimiento. En aquel post recogimos algunos de los artículos que en la revista Diabetes Care dieron cuenta de los resultados del DCCT y su seguimiento observacional tras su finalización en el Diabetes Interventions and Complications (EDIC) (1994–hasta ahora). Habían demostrado en la conclusión del DCCT  (6,5 años) y tras 20 años de seguimiento de 1441 pacientes (entre 13-39 años) con diabetes tipo 1 (DM1) inicialmente y 1.394 individuos (97% de la cohorte inicial) en el EDIC, que el control metabólico, en forma del marcador del HbA1c, en pacientes con DM1,  como el principal factor relacionado con las complicaciones a largo plazo en estos pacientes.
Así, el tratamiento intensivo de la glucemia redujo el desarrollo y progresión de la retinopatía diabética (RD) en un 76%, de la nefropatía (NFD) en un 50% y de la neuropatía en un 60%. El seguimiento del EDIC, aun convergiendo los objetivos metabólicos (HbA1c alrededor de 8%) entre ambos grupos, mantuvo las diferencias. A su vez, mostró como el control intensivo durante 20 años del  DCCT/EDIC influyó en los resultados cardiovasculares, sean en resultados intermedios como la arteriosclerosis subclínica (menor grosor intima-media carotidea, menor calcificación coronaria…) como en resultados finales, en forma de eventos cardiovasculares (ECV) (IAM, AVC y muerte cardíaca), lo que contribuyó a acuñar el concepto de “memoria metabólica”. Así tras este seguimiento a largo plazo se mostró una menor incidencia y progresión de RD (reducciones  del 53/56%), menos incidencia de micro/macroalbuminuria (reducciones del 59/84%), reducción de las tasas de filtrado glomerular (50%) y de la hipertensión arterial (20%). Además a los 27 años las 107 defunciones acaecidas en este tiempo (64 grupo convencional y 43 en el intensivo) mostraron una menor mortalidad por cualquier causa (MCC) hazard ratio (HR) 0,67 (IC 95% 0,46-0,99, p = 0,045) en el grupo intensivo que en el convencional.
En esta entrega de los 30 años de seguimiento se evalúa las diferencias entre los grupos en relación a las medidas de HbA1c y albuminuria en relación con complicaciones cardiovasculares con riesgo vital en pacientes con DM1. En este tiempo se produjeron 149 ECV en  82 individuos del grupo inicialmente de tratamiento intensivo frente a 217 ECV  en  102 de los individuos de grupo convencional. Según esto la terapia intensiva glucémica en pacientes con DM1 recién diagnosticados durante 6,5 años y un seguimiento de 30 años reduce en un 30% (IC 95% 7- 48; P = 0,016),  la incidencia de cualquier ECV, del mismo modo que un 32% (IC 95% 23-56; P = 0,07) de reducción la incidencia de ECV mayores (IAM no fatal, AVC, muerte CV).
Se constató durante el seguimiento del DCCT/EDIC una relación entre las reducciones de la HbA1c
 y el incremento de la albuminuria y el riesgo de ECV.
O sea, que el tratamiento intensivo durante los primeros 6,5 años tras el diagnóstico se traduciría una menor incidencia de ECV de los pacientes con DM1 al menos hasta los 30 años.


-Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study Research Group Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Outcomes in Type 1 Diabetes: The DCCT/EDIC Study 30-Year Follow-up. Diabetes Care. 2016 Feb 9. pii: dc151990. [Epub ahead of print]

-Gubitosi-Klug RA; DCCT/EDIC Research Group. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: summary and future directions. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):44-9. doi: 10.2337/dc13-2148.

-Lachin JM, Orchard TJ, Nathan DM; DCCT/EDIC Research Group. Update on cardiovascular outcomes at 30 years of the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):39-43. doi: 10.2337/dc13-2116.

-Aiello LP; DCCT/EDIC Research Group. Diabetic retinopathy and other ocular findings in the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):17-23. doi: 10.2337/dc13-2251.

Writing Group for the DCCT/EDIC Research Group, Orchard TJ1, Nathan DM2, Zinman B3, Cleary P4, Brillon D5, Backlund JY4, Lachin JM4. Association between 7 years of intensive treatment of type 1 diabetes and long-term mortality. JAMA. 2015 Jan 6;313(1):45-53. doi: 10.1001/jama.2014.16107.