Metaanálisis de los efectos cardiovasculares de los inhibidores SGLT-2

Metaanálisis de los efectos cardiovasculares de los inhibidores SGLT-2

Aunque  los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2) son fármacos relativamente nuevos con un número limitado de estudios científicos, no está demás valorar una revisión sistemática con metaanálisis de los efectos cardiovasculares (CV) de los mismos. Sobre estos fármacos hemos hablado ampliamente, e incluso hemos comentado diversos metaanálisis hace 3 años, pero a raíz del estudio EMPA-REG, la importancia de los mismos ha cobrado mayor importancia si cabe, sobre todo a nivel CV, habida cuenta sus efectos a nivel de resultados intermedios, sobre la presión arterial (PA), el peso, la albuminuria. Y todo ello con el efecto distorsionador de que estas sustancias tienen efectos contrarios a nivel de las LDL-colesterol pues incrementan su concentración. Como efectos secundarios de los que hemos hablado en otras ocasiones, se encontrarían las infecciones genitourinarias. La acidosis metabólica (de la que hemos comentado alguna alerta) y las fracturas óseas, aun siendo riesgos remotos, son efectos también a tener en cuenta.
El estudio EMPA-REG  mostró como la empagliflocina era capaz de proteger contra eventos cardiovasculares (ECV) en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV), intuyéndose que se trataría de un efecto de clase de este tipo de sustancias. A tal efecto convenía hacer una puesta a punto de las evidencias hasta el momento a la espera de otros estudios de no inferioridad CV de este grupo puestos en marcha pero no finalizados.
Para ello se hizo una búsqueda de los estudios en posesión de la US Food and
Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Japanese Pharmaceutical and Medical Devices Agency registrados como inh SGLT-2 hasta septiembre del 2015. Y seguidamente una búsqueda en bases de datos médica según los postulados de PRISMA sobre metaanálisis y estudios de intervención, en MEDLINE via Ovid, Embase, y la  Cochrane Library database (Cochrane Central Register of Controlled Trials) sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y según palabras clave, que compararan los inh SGLT-2 con placebo u otro antidiabético no insulínico. El objetivo primario fueron los ECV mayores, y el segundario la muerte CV (MCV), infarto de miocardio no fatal (IAM), accidente vásculocerebral (AVC), ingreso por angina inestable, insuficiencia cardíaca (ICC) y mortalidad por cualquier causa (MCC).
En el análisis se incluyeron 57 ECA (33.385 individuos) y 6 presentaciones reguladoras de fármacos a las agencias (37.525 individuos), que proveyeron información de siete inh SGT-2 diferentes relativa al RCV de dichas sustancias. Así, el riesgo relativo (RR) de ECV mayores fue de 0,84 (IC 95% 0,75–0,95; p=0,006), de MCV 0,63 (IC 95% 0,51–0,77; p inferior a 0,0001), de ICC 0,65 ( IC 95% 0,50–0,85; p=0,002) y de MCC de 0,71 (IC 95% 0,61–0,83; p inferior a 0,0001).Como ya avanzó el estudio EMPA-REG, aun existiendo un efecto protector de ECV mayores aparentemente no tuvo efecto sobre los IAM RR 0,88 (IC 95% 0,72–1,07; p=0,18) o en la angina inestable RR 0,95 (IC 95% 0,73–1,23;p=0,70)  y se mostró como un riesgo en los AVC  RR 1,30 (IC 95% 1,00–1,68; p=0,049).  No se encontraron diferencias sustanciales entre los distintos fármacos en sus efectos CV  o muerte (I² inferior al 43%).
Este análisis concluye que en globalmente los inh SGLT-2 tendrían un efecto protector de los ECV y de la MCV. Que si bien es cierto que solo la empagliflocina ha demostrado específicamente estas características parece que esta cualidad sería un efecto de clase.

Wu JH, Foote C, Blomster J, Toyama T, Perkovic V, Sundström J, Neal B. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular events, death, and major safety outcomes in adults with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Mar 18. pii: S2213-8587(16)00052-8. doi: 10.1016/S2213-8587(16)00052-8. [Epub ahead of print]

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Vasilakou D, et al Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for Type 2 Diabetes A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2013;159(4):262-274. doi:10.7326/0003-4819-159-4-201308200-00007

Berhan A1, Barker A. Sodium glucose co-transport 2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized double-blind controlled trials. BMC Endocr Disord. 2013 Dec 17;13(1):58. doi: 10.1186/1472-6823-13-58.

Revitalización de la pioglitazona

Revitalización de la pioglitazona

La pioglitazona es la única glitazona que queda en el mercado español, que no europeo, pues fue retirada en Francia hace algunos años por el riesgo probable de producir cáncer de vejiga. Sobre este tema hemos hablado en distintas ocasiones y si se quiere se puede seguir en este blog clicando la etiqueta  “pioglitazona” en el  margen derecho. Sí que es cierto que los últimos estudios despejan bastante el panorama en relación a este riesgo, y en un seguimiento, como vimos, según  los datos provenientes del Kaiser Permanente Northern California (KPNC) de EEUU realizado a instancias de la FDA mostró que  el consumo de pioglitazona no se asoció con un mayor riesgo de presentar cáncer de vejiga. Recientemente se ha vuelto a dar un espaldarazo a la molécula con la comercialización de esta molécula asociada a inhibidores de los inhibidores DPP-4 (alogliptina-pioglitazona) y la publicación por expertos en el tema como  DeFronzo RA et al de algún artículo de opinión sobre su posible asociación a los inhibidores de los GLT-2, tras la publicación de los resultados del EMPA-REG, dado los efectos beneficiosos cardiovasculares de ambos, y la complementariedad de los inhibidores de los GLT-2 con la pioglitazona,  al promover la pérdida de líquidos y de peso, un efecto secundario de ésta. El efecto de la pioglitazona sobre los accidentes vásculo-cerebrales (AVC) al actuar estos sobre la resistencia periférica a la insulina, de algún modo también complementaría a los inhibidores GLT-2 (efecto contrario en el EMPA-REG, hazard ratio –HR- 1,24). De este efecto relacionado con la insulinoresistencia y la pioglitazona va este post.
Se trata de demostrar mediante un ensayo clínico aleatorizado (ECA), el Insulin Resistance
Intervention after Stroke (IRIS), de que la pioglitazona es capaz de reducir  las tasas de AVC y de infarto agudo de miocardio (IAM)  tras un AVC o ataque isquémico transitorio (AIT) en pacientes sin diabetes (DM) que presentaban insulinorresistencia. Un ECA multicéntrico sobre 3.876 pacientes sin DM pero con insulinorresistencia demostrada (test de HOMA-IR) que recientemente habían tenido o una AIT o un AVC a los que se les aleatorizó a recibir pioglitazona (45 mg) o placebo. El objetivo primario fueron las tasas de AVC o AIT.
Al año el índice de HOMA-IR y la proteína C reactiva fueron más bajos en el grupo de la pioglitazona del mismo modo que la glucosa basal, los triglicéridos y la presión arterial sistólica (PAS), y la diastólica (PAD) a partir del primer año. Sin embargo,  los niveles de HDL-colesterol, el colesterol, el LDL,  fueron más altos en el grupo de la pioglitazona que en el placebo.
 A los 4,8 años el objetivo primario (AVC+ IAM) se manifestó en 175 de los 1939 pacientes del grupo de la pioglitazona (9,0%) y en 228 de los 1937 (11,8%) del grupo placebo, lo que generó un HR de 0,76 (IC 95%  0,62 a 0,93, p=0,007). A su vez, y de alguna manera confirmando las conclusiones del ACT NOW, que ya comentamos hace 5 años, el HR fue de 0,48 (IC 95% 0,33 a 0,69; p inferior a 0,001). 
Con todo, no hubo diferencias en mortalidad por cualquier causa (MCC) entre los grupos HR 0,93 (IC 95% 0,73 a 1,17; p=0,52). Y como era de esperar la pioglitazona se asoció con una mayor ganancia ponderal de 4,5 kg frente al placebo (52,2% frente a 33,7%, p inferior a 0,001), lo que no es un asunto baladí, de edema (35,6% frente a 24,9%, p inferior a 0,001) y de fracturas óseas que requirieron hospitalización y cirugía (5,1% frente a 3,2%, p=0,003).
Se concluye que en pacientes sin DM pero con insulinoresistencia con eventos de AVC o AIT previos, la utilización de pioglitazona reduce el riesgo de AVC y de IAM, al tiempo que redujo la aparición de nuevos casos de DM2. Sin embargo, se constataron sus efectos secundarios en forma de aumento de peso, edemas y fracturas óseas.

Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, et al; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016 Feb 17. [Epub ahead of print]

DeFronzo RA1, Chilton R2, Norton L1, Clarke G3, Ryder RE4, Abdul-Ghani M1. 
Revitalization of Pioglitazone: The Optimal Agent to be Combined with an SGLT2 Inhibitor. Diabetes Obes Metab. 2016 Feb 25. doi: 10.1111/dom.12652. [Epub ahead of print]

DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC, Banerji MA, Bray GA, Buchanan TA, et al, for the ACT NOW Study .Pioglitazone for Diabetes Prevention in Impaired Glucose Tolerance. N Engl J Med 2011;364:1104-15.

Sobre la acción de la metformina y sus efectos secundarios

Sobre la acción de la metformina y sus efectos secundarios

En este post traemos dos estudios relacionados con la metformina (MET), distintos pero de alguna manera relacionados. El primero de Buse JB et al, estudia la acción de la MET en los intestinos, y el segundo de Aroda VR et al, sobre uno de los principales efectos secundarios de la administración de la MET, el déficit de vitamina B12.

**Aroda VR et al estudian el riesgo de presentar una deficiencia de vitamina B12 a largo plazo en pacientes tratados con MET. Un efecto secundario conocido desde el 1969 (Berchtold et al), con estudios de cohortes, prospectivos placebo-control, a corto plazo (máximo 6 meses)  pero del que se tienen escasos datos a largo plazo, y sobre todo no existen en pacientes con prediabetes. En un ensayo clínico aleatorizado (ECA) a largo plazo (4,3 años) de de Jager J et al, la MET redujo las concentraciones de vitamina B12 un 19% e incrementó la homocisteína un 5%. El estudio que comentamos es un post-hoc de los estudios de prevención de la Diabetes tipo 2 (DM2) el  Diabetes Prevention Program (DPP)/Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS).  El seguimiento del DPP/DPPOS se hizo sobre personas con riesgo de debutar con DM2 entre los que hubo una rama aleatorizada a recibir MET (850 mg cada 12 horas). Los niveles de vitamina B12 se evaluaron a los 5 y 13 años de seguimiento. Se determinó si el riesgo de deficiencia de vitamina B12 se asoció a complicaciones relacionadas, como neuropatía o anemia. Los participantes fueron asignados a placebo (n= 1082) o a MET (n= 1073), durante 3,2 años, el grupo de MET siguió con la MET tras finalización del estudio durante 9 años más. Según este análisis los niveles de vitamina B12 bajos (203 pg/ml) fue más frecuente en el grupo de MET que del placebo a los 5 años de seguimiento (4,3% frente a 2,3%, p=0,02) pero no a los 13 años (7,4% frente a 5,4%, p= 0,12), si bien es cierto que combinando los niveles bajos con los niveles límite (borderline-low) de vitamina B12 (298 pg/ml) fue más común en el grupo de la MET, tanto a los 5 años (19,1% vs 9,5%, p=0,01) como a los 13 años (20,3% frente a 15,6%, p= 0,02) de seguimiento. Según esto, la utilización de la MET se asocia a un riesgo de deficiencia de vitamina B12 que se incrementa con el tiempo, la odds ratio (OR) de deficiencia de vitamina B12/años de utilización fue de 1,13 (IC 95% 1,06 –1,20). Por otro lado, se encontró que  la prevalencia de la anemia fue más alta en el grupo de la MET, aunque no se diferenció según niveles de vitamina B12.  La neuropatía, por su parte, fue más alta en el grupo de la MET con niveles bajos de vitamina B12. Este análisis apoya la idea de que la utilización crónica de MET aumenta el riesgo de déficit de vitamina B12 (aunque en menor grado que otros análisis anteriores) y de anemia.
Este estudio nos  lleva  a otro recién publicado, distinto pero que explicaría de alguna manera el porqué de los efectos secundarios de  la MET (problemas gastrointestinales, déficit de vitamina B12, anemia…).

**Clásicamente se ha pensado que la MET actuaba a nivel de la función mitocondrial, en el AMPK, el receptor del glucagón (estimulando por la adenilato ciclasa) en el hígado y en la musculatura esquelética. Estudios recientes en animales y humanos han mostrado que la administración endovenosa de MET a corto plazo es menos efectiva que la misma por vía oral lo que ha sugerido  que los intestinos tendrían alguna acción en los efectos hipoglucemiantes de la MET. Los intestinos son responsables de la secreción de sustancias endoendocrinas, tales como los conocidos  glucagon-like peptide 1 (GLP-1) y los péptidos YY, sobre el metabolismo de los ácidos biliares y de la microbiota intestinal. 
En la actualidad existen dos tipos de galénicas de la MET, la MET de liberación inmediata (Met IR) y la MET de liberación retardada (Met XR), ambas de administración oral y con una biodisponibilidad absoluta del 50%, siendo su máxima absorción en el duodeno y yeyuno. Como no se metaboliza en el intestino el 50% de la dosis va al intestino delgado más distal donde se acumula en la mucosa (hasta 300 veces mayor concentración que en el plasma). El artículo que comentamos consiste en dos estudios que  tienen como objetivo 1.- comparar la biodisponibilidad de una dosis única de  Met XR y de Met IR dos veces al día, frente a una nueva Met XR de acción más prolongada (Met DR) cuya acción se realiza en el íleon, un  lugar del intestino donde la absorción de la MET es baja (menor biodisponibilidad) y 2.- evaluar la efectividad de dosis bajas de Met DR (600, 800, 1000 mg) sobre los niveles de glucemia plasmática a las 12 semanas en pacientes con DM2 en comparación con placebo o dosis de 1000-20000 de Met XR. El estudio 1 se trató de un ECA cruzado con 20 pacientes, y el estudio 2, una fase 2 a las 12 semanas de un ECA frente a placebo con control de dosis en 240 pacientes con DM2, aleatorizados a met DR 600, 800, 1000 mg  una vez al día frente a placebo (ciego), o, sin ciego con Met XR 1000 o 2000 mg.  Según el primer estudio la biodisponibilidad de la met DR (1000 mg dos veces al día) fue un 50% que la met IR y met XR (estudio 1). En el estudio 2 las dosis de 600, 800 y 1000 mg de met DR produjeron reducciones de la glucemia basal clínica y estadísticamente significativas  a las 12 semanas frente a placebo con un aumento del 40% de la potencia en comparación con la met XR. Los cambios frente al nivel de inicio en la HbA1c fueron consistentes con los cambios en la GB.
Concluyen que existe una disociación del efecto de la glucemia a la exposición de una MET con restricción intestinal (met XR), lo que muestra una fuerte evidencia de la existencia de un mecanismo intestinal en la acción de la MET.

*La metXR no está comercializada en España.

Buse JB, DeFronzo RA, Rosenstock J, Kim T, Burns C, Skare S, Baron A, Fineman M. The Primary Glucose-Lowering Effect of Metformin Resides in the Gut, Not the Circulation: Results From Short-term Pharmacokinetic and 12-Week Dose-Ranging Studies. Diabetes Care. 2016 Feb;39(2):198-205. doi: 10.2337/dc15-0488. Epub 2015 Aug 18.

Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, Knowler WC, Marcovina SM, Orchard TJ, et al; Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb 22:jc20153754. [Epub ahead of print]

de Jager J, Kooy A, Lehert P, Wulffele MG, van der Kolk J, Bets D, Verburg J, Donker AJ, Stehouwer CD. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2010;340: c2181.

Actualización de los riesgos de cetoacidosis diabética de los inhibidores de la SGLT2 por los laboratorios fabricantes

Actualización de los riesgos de cetoacidosis diabética de los inhibidores de la SGLT2 por  los laboratorios fabricantes

Durante el año pasado (2015) hicimos diversas referencias a los riesgos de cetoacidosis diabética, en los pacientes tratados con inhibidores de la SGLT2 (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) en diabetes tipo 2 (DM2). Los diversos organismos, como la Food and Drug Administration (FDA), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) así como los diversos laboratorios fabricantes de estas moléculas han alertado sobre ello.  
El 14 de marzo recibimos de la Sociedad Española de Diabetes (SED) una carta remitida por los laboratorios AstraZeneca, Boehringer Ingelheim y Janssen-Cilag S.A., relativa a la  “Actualización de las recomendaciones sobre el riesgo de cetoacidosis diabética durante el tratamiento con inhibidores de SGLT2: INVOKANA (canagliflozina), VOKANAMET (canagliflozin/metformina), FORXIGA (dapagliflozina), XIGDUO (dapagliflozina/metformina), JARDIANCE (empagliflozina), SYNJARDY (empagliflozina/metformina)”, que ha sido revisada por la AEMPS, y disponible en la web de dicho organismo.  En ella se nos informa de los resultados de una evaluación por parte de la EMA del riesgo de cetoacidosis diabética durante el tratamiento con inhibidores de SGLT2. (Transcribimos parte de la misma).
“Se han notificado casos de cetoacidosis diabética, con frecuencia rara pero graves, algunos de ellos con riesgo para la vida y mortales, en pacientes en tratamiento con inhibidores de SGLT2 para DM2. En algunos de estos casos, el cuadro observado fue atípico, con tan sólo un aumento moderado de los niveles de glucosa en sangre. 
Este cuadro atípico de cetoacidosis diabética en los pacientes con diabetes podría retrasar el diagnóstico y su tratamiento.
Resumen de las recomendaciones actualizadas

• Se debe considerar el riesgo de cetoacidosis diabética ante la aparición de síntomas no específicos como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, cansancio inusual o somnolencia. Los prescriptores deben informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de la acidosis metabólica e indicarles que busquen atención médica inmediatamente si los presentan.
• En pacientes con sospecha o diagnóstico de cetoacidosis diabética, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 debe interrumpirse inmediatamente.
• No se recomienda el restablecimiento del tratamiento con inhibidores de SGLT2 en pacientes que hayan experimentado previamente cetoacidosis diabética a menos que se haya identificado y resuelto claramente otro factor desencadenante.
• Se debería interrumpir el tratamiento en pacientes que hayan sido hospitalizados para procedimientos de cirugía mayor o enfermedades agudas graves. En ambos casos, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 podría restablecerse una vez que la enfermedad del paciente se haya resuelto.

Información adicional sobre el asunto de seguridad y las recomendaciones 

La mayoría de las notificaciones de cetoacidosis diabética en pacientes tratados con inhibidores de SGLT2 requirieron hospitalización. De los casos notificados hasta la fecha, muchos de ellos han ocurrido durante los dos primeros meses de tratamiento. En algunos casos, justo antes o simultáneamente a la presentación de la cetoacidosis, los pacientes sufrían deshidratación, disminución de la ingesta de alimentos, pérdida de peso, infección, cirugía, vómitos, una disminución de la dosis de insulina o un mal control de su diabetes en términos generales. En un cierto número de casos se notificó valores de glucemia moderadamente aumentados de forma atípica o valores de glucemia por debajo de 14 mmol/l (250 mg/dl), mientras que en un caso se comunicó hipoglucemia. También se han notificado casos que ocurrieron al poco tiempo de la interrupción del tratamiento con inhibidores de SGLT2.
No se ha establecido el mecanismo subyacente de la cetoacidosis diabética asociada a los inhibidores de SGLT2. La cetoacidosis diabética ocurre normalmente cuando los niveles de insulina son muy bajos. La cetoacidosis diabética ocurre más frecuentemente en pacientes con diabetes tipo 1 y se acompaña normalmente con niveles de glucosa en sangre elevados (mayor de 14 mmol/l; 250 mg/dl). No obstante, los casos descritos anteriormente se refieren a pacientes con DM2  y en un número de casos los niveles de glucosa en sangre sólo se encontraban ligeramente aumentados, en contrapunto a los casos típicos de cetoacidosis diabética.

Recomendaciones adicionales:
Antes del inicio del tratamiento con inhibidores de SGLT2, se deberán considerar los factores en la historia clínica del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis. Estos factores incluyen:

• Reserva baja de células beta funcionales (por ejemplo: pacientes con DM2 con péptido-C disminuido, enfermedad autoinmune latente del adulto (LADA) o pacientes con antecedentes de pancreatitis)
• Condiciones que conducen a la ingesta restringida de alimentos o deshidratación grave
• Reducción súbita de insulina
• Aumento de las necesidades de insulina debido a una enfermedad médica aguda
• Cirugía.
• Abuso de alcohol.
Los inhibidores de SGLT2 deberán utilizarse con precaución en estos pacientes. Además, se deberá informar al paciente de los factores de riesgo mencionados.
Una proporción considerable de estos casos ocurrieron en pacientes diabéticos tipo 1 (DM1), uso fuera de indicación. Se recuerda a los prescriptores que la DM1 no es una indicación aprobada para los inhibidores de SGLT2. En base a datos clínicos limitados, la cetoacidosis parece ocurrir de forma frecuente en pacientes con DM1.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Se recuerda a los profesionales sanitarios la importancia de continuar notificando las sospechas de reacciones adversas a medicamentos (RAM) de acuerdo con la legislación vigente en materia de Fármacovigilancia, usando el portal www.notificaram.es.  Adicionalmente también pueden notificarlas a los laboratorios titulares de la autorización de comercialización del medicamento sospechoso en los departamentos de Farmacovigilancia”   de cada uno de estos que se adjuntan en la carta.


http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/cartas_segProfSani.htm

La iniciativa www.diabeweb.com evalúa las plataformas digitales dedicadas a la diabetes

La iniciativa www.diabeweb.com evalúa las plataformas digitales dedicadas a la diabetes

Este blog como la web de la redGDPS (Red de Grupo de Estudio de Diabetes en Atención Primaria) es consciente que existen gran cantidad de plataformas digitales (webs, blogs y apps) dedicadas a la diabetes (DM), esto hace que no sea fácil decidir cuál o cuáles son las más fiables y que tengan mayor calidad para recomendar a los profesionales sanitarios e incluso a nuestros pacientes. Esta preocupación ha hecho que surja, como una iniciativa impulsada por ESTEVE y con el aval de la RedGDPS, una herramienta online, Diabeweb, cuyo cometido sea la de calificar las diferentes plataformas y orientar a los usuarios en sus búsquedas, mediante un buscador online en diabetes que garantice el acceso a una información de calidad, actualizada, rigurosa y en buena  medida fiable.
Por ello, Diabeweb ha realizado una revisión organizada y sistemática de las webs, los blogs y  los APPs sobre diabetes o de alguna manera relacionados con este tema. Esta revisión se ha hecho tanto en plataformas nacionales como  internacionales, y han sido evaluadas por un  equipo de expertos en salud, tecnología y comunicación. La evaluación se ha hecho asignando una puntuación ponderada mediante una calculadora de 0 a 5 puntos segun unos criterios consensuados.  Sobre cada web, blog o APP se le añade una breve descripción destacando sus características diferenciales o partes que le añaden valor o son de utilidad. A su vez las búsquedas pueden hacerse según el tipo de diabetes (DM1, DM2, DM gestacional u otras) o  por filtros como alimentación, viajes, niños, ejercicio, personas mayores, y por tipo de plataforma web, blog, APP. En cada una de ellas los usuarios pueden asignar una puntuación según su valoración personal al tiempo que puede proponer nuevas webs o APPs para ser valoradas, en un buzón.
 Se ha creado una sección "diabetesPRO" para profesionales sanitarios, que requiere registro. Por otro lado, redGDPS ha puesto "el sello de calidad" a las plataformas más destacadas.

El blog de la redgdps tiene asignado  el "sello de calidad" de diabeweb.
www.diabeweb.com

Concordancia en la individualización de los objetivos metabólicos en el estudio Diabcontrol

Concordancia en la individualización de los objetivos metabólicos en el estudio Diabcontrol

La individualización de los objetivos metabólicos y por ende del tratamiento han sido recogidos por la mayoría de Guías de Práctica Clínica (GPC). Esta individualización tiene que ver con la evolución de la diabetes mellitus (DM), la comorbilidad, la esperanza de vida, el riesgo de hipoglucemia, el apoyo familiar y social…Con todo, la cifra a partir de la cual se ajusta esta individualización en el paciente con DM tipo 2 (DM2) y que sirve de patrón de control según las diversas GPC es la de conseguir una HbA1c inferior a 7 % (53 mmol/mol), pudiera ser más laxo (HbA1c  7,5–8 %) en pacientes con comorbilidad, esperanza de vida reducida, hipoglucemias … y más estricto (HbA1c inferior a 6,5 %)  en pacientes jóvenes con DM reciente sin complicaciones…
Con todo, las evaluaciones que tengan en cuenta esta individualización en los objetivos son escasas, y de realizarlas nos cambian la idea que tenemos del “buen control” entre nuestros pacientes. Una evaluación de la cohorte del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) de EEUU mostró como si bien la mitad de los pacientes con DM en EEUU estarían mal controlados (HbA1c 7%) si individualizamos los objetivos este mal control se posicionaría en el 30%. Por ello, en este post traemos aquí un posthoc, una evaluación añadida al estudio español Diabcontrol (del que ya hablamos), en el que se analizan los pacientes según los objetivos recomendados por la American Diabetes Association y la European Association for the Study of Diabetes (ADA/EASD) y el consenso de la Sociedad Española de Diabetes (SED). Con ello se comparan las diferentes estrategias de individualización de objetivos y su concordancia con la información existente con el adecuado grado de control glucémico.
El estudio Diabcontrol es un estudio transversal realizado en la atención primaria (AP) de España entre los años 2011 y 2012 que incluyó a 5382 pacientes con DM2 que recibían tratamiento antidiabético. La edad media fue de 66,7 años, y el 53% eran varones. A todos ellos se les realizó una visita clínica en la que se incluía una HbA1c de sangre capilar (A1CNow+). Los niveles de HbA1c se analizaron según las recomendaciones del ADA/EASD o del consenso de la SED y según la historia de hipoglucemias (estrategia HYPO) que requirieran asistencia médica durante el año anterior analizado y el tipo de tratamiento hipoglucemiante utilizado. Se investigó la concordancia de las diferentes estrategias. Las complicaciones de la DM estuvieron presentes en el 43,6% de los pacientes y su HbA1c media fue de 7,3 ± 1,2 % con un 48,6% con una HbA1c inferior a 7%.
Según las recomendaciones de la ADA/EASD (edad, duración DM, presencia de complicaciones de la DM), un objetivo inferior a 6,5% se cumplió en el 15,9%, al tiempo que el 17,1% su HbA1c estuvo por debajo de 7%. Del mismo modo, un objetivo inferior a 8% lo cumplió un 67% de los pacientes con DM2. Según esto el 67,4% de los pacientes estuvieron bien controlados metabólicamente. Cuando se aplicó el criterio de la presencia de tratamiento hipoglucémico y  alguna hipoglucemia en el último año a las recomendaciones del ADA/EASD, el porcentaje correspondiente a un objetivo más, medio o menos estricto fue de 14,9 y 15,5 y 69,6% respectivamente. Según este criterio el 68,5% de los pacientes estarían bien controlados.
El nivel de concordancia entre las dos escalas de riesgo fue del 97,5% (coeficiente kappa 0,9413). Según los criterios de la SED, el 31,9% y el 67,4% tendrían objetivos inferiores a 6,5 o 7,5%. Según la estrategia HYPO el 53,5% se les habría recomendado un objetivo de HbA1c inferior a 7%. El nivel de concordancia entre las recomendaciones del ADA/EASD y de la SED estaría en un 94% y un 41-42% con la HYPO.  Utilizando  las tres estrategias la proporción global de pacientes que alcanzaron el buen control glucémico fue del 56-68%.
Concluyen al aplicar estrategias de individualización de los objetivos metabólicos se incrementa el número de pacientes que se encuentran en rango de buen control. Sería algo que tendríamos que tener en cuenta y que nos modificarían la evaluación de nuestros indicadores de resultados.

**Miñambres I, Mediavilla JJ, Sarroca J, Pérez A.Meeting individualized glycemic targets in primary care patients with type 2 diabetes in Spain. BMC Endocr Disord. 2016 Feb 17;16(1):10. doi: 10.1186/s12902-016-0090-1.

**Perez A, Mediavilla JJ, Minambres I, Gonzalez-Segura D. Glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus in Spain. Rev Clin Esp. 2014;214(8):429–36

Comparación de la dieta mediterránea con otros tipos de dietas en el peso corporal

Comparación de la dieta mediterránea con otros tipos de dietas en el peso corporal

Los efectos saludables de la dieta mediterránea (MedDiet) a nivel cardiovascular y en la mortalidad  vienen de los años 50 con el estudio de los “siete países”. Desde ese entonces se identificó a la   MedDiet como aquella que integraba un alto consumo de frutas y vegetales, aceites con ácidos grasos monoinsauturados (oliva), cereales, con moderado consumo de aves de corral (pollo), pescado, productos lácteos y poco consumo de carne roja.
Como hemos visto en las distintas entregas del ensayo clínico PREDIMED, estudio que comparó tres dietas sin restricción calórica, en individuos entre 55-80 años con alto riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) pero sin  ECV, demostró que la MedDiet con frutos secos o aceite de oliva es útil a nivel cardiovascular. La importancia del estudio es que la  MedDiet con aceite de oliva o frutos secos se la relacionó con la prevención del síndrome metabólico, la diabetes tipo 2 (DM2), los ECV... durante un seguimiento de 4,8 años de media. En éste, a pesar de la ingesta de ácidos grasos mono o polinsaturados el peso no varió.
En este sentido diversos estudios observacionales han mostrado una cierta relación de la MedDiet con la pérdida de peso en personas con sobrepeso u obesidad, sin embargo, es éste un aspecto no aclarado. De ahí que traigamos aquí una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que examinan los beneficios a largo plazo de la MedDiet sobre la pérdida de peso y los factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) en pacientes con sobrepeso u obesidad que intentaban perder peso.
Se hizo una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, y en la Cochrane Library of Clinical Trials hasta enero del 2015 sobre ECA  que estudiaran los efectos de la  MedDiet mas allá de los 12 meses sobre la reducción del peso y del riesgo CV en pacientes obesos o con sobrepeso mayores de 18 años, y en comparación con otro tipo de dietas.
De 2432 potenciales artículos, al final se analizaron 78 de los que solo 5 ECA (n= 998) fueron incluidos en la revisión sistemática, entre los que hubo 6 brazos en  MedDiet (n = 492), 4 brazos en dieta baja en grasas (n = 312), 1 brazo de dieta baja en hidratos de carbono (n = 109) y un brazo de dieta según la American Diabetes Association (n= 85). El seguimiento fue de 12 a 48 meses. Según este análisis,  la MedDiet generaría una mayor pérdida de peso que la dieta baja en grasas más allá de los 12 meses (rango de medias  4,1 a 10,1 kg frente a  2,9 a 5,0 kg), pero produciría una pérdida de peso parecida con el resto de dietas con las que se comparó (rango de medias 4,1 a 10,1 kg frente a 4,7 a 7,7 kg). En otro aspecto, la MedDiet tuvo unos resultados similares a otras dietas en los FRCV, incluyendo la presión arterial y los niveles de lípidos.
Con ello sugieren (las evidencias son limitadas) que la  MedDiet tiene unos resultados parecidos a otras dietas en la pérdida de peso y en los FRCV en individuos obesos o con sobrepeso que intentaban perder peso. 

Mancini JG1, Filion KB2, Atallah R1, Eisenberg MJ3. Systematic Review of the Mediterranean Diet for Long-term Weight Loss. Am J Med. 2015 Dec 22. pii: S0002-9343(15)30027-9. doi: 10.1016/j.amjmed.2015.11.028. [Epub ahead of print]

Menotti A, Puddu PE. How the Seven Countries Study contributed to the definition and development of the Mediterranean diet concept: a 50-year journey. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25:245-252.

Salas-Salvadó J,Bulló M, Babio N, Martínez-González MA, Ibarrola-Jurado N, Basora J, et al, For the PREDIMED Study investigators. Reduction in the Incidence of Type 2-Diabetes with the Mediterranean Diet: Results of the PREDIMED-Reus Nutrition Intervention Randomized Trial.Diabetes care 2010. Published online before print October 7, 2010

Evaluación de las hipoglucemias graves en el mundo real

Evaluación de las hipoglucemias graves en el mundo real

El contrapunto de ajustar el control glucémico para alcanzar el buen control metabólico es que existan hipoglucemias. Las hipoglucemias son causa de efectos adversos agudos y crónicos en los pacientes con diabetes (DM) pero, sin embargo, en muchas ocasiones no somos conscientes de ellas, sobre todo en los pacientes de mayor edad. Unos pacientes, que sorprendentemente son los que tendrían mejores y más ajustados controles metabólicos, como hemos visto en post anteriores.
En un estudio a partir de las  historias clínicas de Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) en el que se identificó a los mayores de 65 años atendidos de Medicare entre 1999-2011  mostró como la  tendencia de ingresos por hiperglucemia cayó un 38,6% (de 114 a 70 ingresos por 100 000 persona/año), mientras que los ingresos por hipoglucemias se incrementaron un 11,7% ( de 94 a 105 ingresos por 100 000 personas/año). Lo que indicó que a partir de una cierta edad el problema fundamental no es la hiperglucemia si no la hipoglucemia.
Este estudio que comentamos es también un estudio observacional de cohortes (917.440 adultos con DM) seguidos entre el 2005-11 de la cohorte del SUrveillance, PREvention, and ManagEment of Diabetes Mellitus (SUPREME-DM), la segunda más importante cohorte de pacientes con DM en EEUU tras la de los Veterans Administration en la que se cuantificó las hipoglucemias graves que requirieron intervención médica. Las tasas de  hipoglucemia grave se identificaron a partir de los códigos CD-9 de los informes electrónicos de los servicios de urgencias y de los pacientes ingresados, según la edad, sexo, comorbilidad, niveles de HbA1c y tipo de medicación utilizada.
Según éste, las tasas anuales de hipoglucemia grave fueron de 1,4 a 1,6 por 100 personas y año. Algo que contrasta con las tasas publicadas a partir de los grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) conocidos, como el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE), o el Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) que fueron del  0,3 a 1,0 hipoglucemias graves por 100 personas y año.
Las tasas fueron más altas entre las personas mayores, las que presentaban enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardiovascular, depresión, niveles altos de HbA1c, y en los que utilizaban insulina, secretagogos o β-bloqueadores (p inferior a 0,001 en todos ellos). Los cambios en los episodios de hipoglucemia a lo largo del tiempo no fueron clínicamente significativos a nivel global, pero sí en subgrupos como en aquellos con enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad cardiovascular. Las tasas de hipoglucemias graves fueron también más comunes entre los pacientes más jóvenes (probablemente por la influencia de la DM tipo 1) además de los más viejos.
La tendencia en las tasas de hipoglucemias graves fue del 1,59 por100 personas y año en el  2006 a  1,37/100 personas y año en el 2010, con lo que no se indica tendencia significativa alguna (P = 0,15). Tampoco hubo cambios de tendencia según el sexo.
Que hubieran tasas más altas de hipoglucemias graves en aquellos con niveles más elevados de HbA1c pudiera deberse a que estos niveles fueran previos a la intensificación del tratamiento, a que existiera una alta variabilidad glucémica o a un mal cumplimiento terapéutico. Por otro lado, las hipoglucemias en los pacientes que utilizaban insulinas fueron hasta 10-12 veces más frecuentes que aquellos  que  utilizaban fármacos orales no secretagogos y 5 veces más frecuentes que con los secretagogos (sulfonilureas).
Concluyen que el riesgo de hipoglucemia grave que precisó atención médica es significativamente más alta en ciertos subgrupos de pacientes y más alta que las detectadas en los grandes ECA. Es común entre los pacientes que se tratan con insulina, secretagotos (sulfonilureas o metiglinidas) o fármacos betabloqueantes.

Pathak RD, Schroeder EB, Seaquist ER, Zeng C, Lafata JE, Thomas A, Desai J, Waitzfelder B, et al  SUPREME-DM Study Group. Severe Hypoglycemia Requiring Medical Intervention in a Large Cohort of Adults With Diabetes Receiving Care in U.S. Integrated Health Care Delivery Systems: 2005-2011. Diabetes Care. 2016 Mar;39(3):363-70. doi: 10.2337/dc15-0858. Epub 2015 Dec 17.


Lipska KJ, Ross JS, Wang Y, Inzucchi SE, Minges K, Karter AJ, et al. National Trends in US Hospital Admissions for Hyperglycemia and Hypoglycemia Among Medicare Beneficiaries, 1999 to 2011. JAMA Intern Med. 2014 May 17. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.1824. [Epub ahead of print]

Conclusiones encontradas en análisis posteriores de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4

Conclusiones encontradas en análisis posteriores de los inhibidores de la  dipeptidil peptidasa-4

Sobre las propiedades cardiovasculares de los inhibidores de la  dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4) hemos hablado en diversas ocasiones. Esto no es óbice que vuelvan a publicarse revisiones de la evidencia, en forma de metaanálisis o estudios específicos que aborden este tema.
Como sabemos son fármacos antidiabéticos orales (ADO) que con una moderada efectividad en monoterapia sobre la HbA1c y semejante a las sulfonilureas cuando se combina con la metformina (MET), tienen la ventaja de no aumentar el peso y una muy baja probabilidad de producir hipoglucemias. No tienen a priori efectos cardiovasculares, según los resultados que se van publicando de los estudios realizados a instancias de la  US Food and Drug Administration (FDA) a partir del 2008. Sin embargo, existe el riesgo en los ingresos por insuficiencias cardíacas (IC) en algunas de las moléculas. Así, el estudio  SAVOR-TIMI 53 mostró un aumento en los ingresos por IC (hazard ratio -HR- 1,27) con la saxagliptina, lo que instó a la US Food and Drug  Administration (FDA) a investigar esta posible asociación. El  EXAMINE con la  alogliptina, en pacientes con síndrome coronario agudo, y en una revisión posterior de la FDA mostró un HR de primer episodio de hospitalización por este motivo del 1,19 (IC 95%, 0,90 – 1,58). El TECOS, con sitagliptina, recientemente no mostró riesgos significativos en esta cuestión. Observaciones posteriores han llevado a una cierta controversia en este aspecto. Otros efectos secundarios como el riesgo de pancreatitis habían quedado solucionados en análisis anteriores.
Por ello traemos aquí dos documentos, revisiones sistemáticas con metaanálisis de ensayos clínicos (ECA) y en uno con estudios observacionales que estudió, en uno,  el riesgo de los inh DDP-4 de inducir ingresos por ICC y, en el otro, sobre el riesgo de producir resultados cardiovasculares (CV) o no CV.

** En el primero las fuentes fueron Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, y el  ClinicalTrials.gov sobre estudios hasta el 25 de junio del 2015, consistentes en ECA aleatorizados o no aleatorizados, estudios de cohortes y casos control que compararan los inh DPP-4 frente a placebo, modificación de los estilos de vida (MEV) u otros antidiabéticos orales (ADO) en pacientes con DM2 en los que se hubiera recogido la variable del ingreso por IC. En total se incluyeron a 43 ECA (68.775 pacientes) y 12 estudios observacionales (9 cohortes y 3 estudios caso-control anidados, 1.777.358 pacientes). Un análisis de 38 ECA mostró una baja calidad de la evidencia para discriminar el riesgo de ICC entre los inh DPP-4 y controles (42/15701 frente a 33/12591; odds ratio (OR) 0,97, IC 95% 0,61 a 1,56).
El análisis conjunto de 5 ECA que estudiaron el ingreso por IC  con una evidencia de moderada calidad mostró un incremento del riesgo de los tratados con inh DPP-4 frente a controles (622/18554 frente a 552/18474; OR 1,13 OC 95% 1,00 a 1,26). De la misma manera, un análisis ajustado de estudios observacionales con muy baja calidad sugiere un posible incremento del riesgo de ingreso por IC, OR ajustado de 1,41 (IC 95%  0,95 a  2,09) en pacientes que utilizaban sitagliptina frente a la no utilización.
Concluyen que el riesgo de los inhibidores de los DPP-4  de ingresar por IC en pacientes con DM2 es incierto dado la baja calidad de la evidencia y el escaso tiempo estudiado. 

** El segundo, tipo carta de investigación, y también revisión sistemática con metaanálisis de ECA de inh DPP-4 frente a placebo en ECA de al menos 5000 personas/años y 500 eventos CV, en pacientes con DM2  y enfermedad CV establecida. En estos se buscaron ECA con objetivos que incluyeran un objetivo compuesto primario que incluyera mortalidad cardiovascular –MCV-, infarto de miocardio –IAM- no fatal, y accidente vásculocerebral –AVC- no fatal. Se utilizaron las bases de datos médicas de MEDLINE, the Cochrane Library y EMBASE entre 2012 y 2015. Se evaluó también la hospitalización por IC, pancreatitis, cáncer pancreático, hipoglucemia grave y alguna hipoglucemia.
Se introdujeron 3 ECA, el SAVOR, el EXAMINE y el TECOS. Se analizaron a 36.543 pacientes o  86.716 personas año de seguimiento  y 3.334 ECV. Según esto, y siguiendo los resultados de cada ECA por separado, el metaanálisis de todos ellos no aumento el 30% de riesgo cardiovascular de la variable combinada máximo admitido por la FDA para la comercialización del fármaco. Los riesgos relativos (RR) en el objetivo combinado cardiovascular  fue de 0,99 (IC 95% 0,93–1,06); de un  RR 1,01 (IC 95% 0,91–1,12) en MCV, de un RR de 0,98 (IC 95% 0,89–1,09) en IAM no fatal, y de un RR 1,00 (IC 95% 0,86–1,16) en el AVC no fatal.
Si bien en cada estudio por separado no se afectó el riesgo de pancreatitis, el análisis mostró un incremento del riesgo de RR 1,79 (IC 95% 1,13–2,81) en conjunto, o lo que es lo mismo 5,5 casos adicionales de pancreatitis por cada 10.000 pacientes con DM2 y año (media ponderada), o un número necesario parar producir el efecto adverso de 1940 anual.
Ambos estudios no nos despejan la preocupación de los dos principales efectos secundarios de los inhibidores DPP-4, uno por falta de evidencias (la IC) y el otro por un aumento del riesgo relativo de pancreatitis en el momento de analizar los estudios conjuntamente.  


Abbas AS1, Dehbi HM2, Ray KK1. Cardiovascular and non-cardiovascular safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibition: a meta-analysis of randomized controlled cardiovascular outcome trials.
Diabetes Obes Metab. 2016 Mar;18(3):295-9. doi: 10.1111/dom.12595. Epub 2015 Dec 23.

Li L1, Li S2, Deng K3, Liu J1, Vandvik PO4, Zhao P1, et al Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and risk of heart failure in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of randomised and observational studies. BMJ. 2016 Feb 17;352:i610. doi: 10.1136/bmj.i610.

El tratamiento antihipertensivo a partir de 140 mmHg sería beneficioso en el paciente con diabetes

El tratamiento antihipertensivo a partir de 140 mmHg sería beneficioso en el paciente con diabetes

Los umbrales a partir de los cuales se debe tratar medicamente a los pacientes con hipertensión arterial (HTA) que a su vez padecen diabetes (DM) siguen dando que hablar. Distintos metaanálisis dan como resultado recomendaciones distintas, como hemos señalado en otros post al respecto. Así, se ha sugerido que la relación entre los valores de  presión arterial (PA) y las complicaciones macro y microvasculares en el paciente con DM tendrían una asociación continua a partir de 115/75 mmHg, aumentando el riesgo al tiempo que se incrementan los niveles de PA. 
La falta de evidencias en este sentido ya quedó plasmado en ciertas Guías de Práctica Clínica (GPC) como la de la American Society of Hypertension y del  International Society of Hypertension y la del Eighth Joint National Committee (JNC 8) hace algunos años (2013). El estudio ACCORD-BP, comparando grupos con valores inferiores a 140 mmHg frente a un objetivo inferior a 120 mm Hg no encontró diferencias en los objetivos primarios.  Por regla general los objetivos de las diversas GPC suelen encontrarse en 140/90 mm Hg, sin embargo, metaanálisis recientes han sugerido PA incluso más bajas de 140 mmHg. Con todo, éste no es un tema cerrado. El metaanálisis que comentamos tiene en cuenta la PA sistólica al inicio más que tras el tratamiento a la hora de llegar a sus conclusiones, entienden que refleja mejor la situación inicial una vez puesto el tratamiento antihipertensivo, por lo que proponen hacer una estratificación de la PA teniendo en cuenta los valores basales al inicio.  
Se trata de una revisión sistemática con metaanálisis siguiendo la metodología de la Cochrane Collaboration que incluye ensayos clínicos aleatorizados (ECA) captados a partir de las bases de datos  CENTRAL, Medline, Embase, y BIOSIS. ECA con un seguimiento de al menos 12 meses y con 100 o más participantes con DM. Los ECA comparaban algún agente antihipertensivo frente a placebo, pero no ECA que compararan un agente frente a otro o combinaciones de fármacos.
Se introdujeron 49 ECA (73.738 individuos) que cumplieron los criterios de inclusión. De estos 25 ECA (26.625 individuos) incluyeron subgrupos de pacientes con DM de grandes ECA, y 24 ECA (47.113 individuos) de estudios con personas con DM. ECA de datos no publicados de 12 ECA (8916 individuos) contactando directamente con los autores, compañías farmacéuticas o autoridades sanitarias.
La duración del seguimiento fue de 3,7 años y la mayoría de las personas tenían DM2.
Según este análisis si se tiene una PA inicial mayor de 150 mmHg el tratamiento médico antihipertensivo reduce el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC), riesgo relativo (RR)  0,89 (IC 95% 0,80 – 0,99), mortalidad cardiovascular (MCV) RR 0,75 (IC 95%  0,57 a 0,99),  infarto de miocardio (IAM) RR 0,74 (IC 95% 0,63 a 0,87), accidente vásculo-cerebral (AVC) RR 0,77 (IC 95%  0,65 a 0,91),  y enfermedad renal terminal (ERT) RR 0,82 (IC 95% 0,71 a 0,94).
En el intervalo de PA de 140-150 mmHg, el tratamiento médico reduce el riesgo de MCC a RR 0,87 (IC 95% 0,78 a 0,98), IAM RR 0,84 (IC 95% 0,76 a 0,93), e insuficiencia cardíaca (ICC) RR 0,80 (IC 95% 0,66 a 0,97). Sin embargo, algo que contradice otros análisis previos si la PA de partida era inferior 140 mmHg el tratamiento médico aplicado incrementa el riesgo de MCV RR 1,15 (IC 95% 1,00 a 1,32), y una tendencia a incrementar el riesgo de MCC RR 1,05 (IC 95% 0,95 a 1,16). Un análisis por metarregresión mostró que existiría un empeoramiento debido al tratamiento de la PA sistólica (PAS a partir de este punto en MCV, RR 1,15 (IC 95% 1,03 a 1,29) por cada 10 mmHg de descenso de la PAS y de IAM, RR 1,12 (IC 95% 1,03 a 1,22 por cada descenso de 10 mmHg).
La diferencia de este análisis con otros publicados anteriormente, al margen de la estratificación de la PA basal del inicio, es sobre la influencia del tratamiento médico en  la reducción del riesgo de MCV. La MCV se reduce si la PA inicial es mayor de 150 mmHg; no se encuentra significación estadística entre 140-150 mmHg, y en cambio si la PA inicial en menor de 140 mmHg el tratamiento incrementa el riesgo de MCV en un 15%  RR 1,15 (IC 95% 1,00 a 1,32).
Concluyen que el tratamiento antihipertensivo reduciría el riesgo de MCC y de  morbilidad CV (no de MCV) en pacientes con DM cuando la PAS fuera mayor de 140 mm Hg. Por debajo de este umbral el tratamiento de la misma se asociaría con un incremento del riesgo de MCV. Nada nuevo pero puntualiza el punto a partir del cual el tratamiento sería beneficioso y la falta de significación en MCV entre 140-150 mmHg.

Brunström M, Carlberg B. Effect of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses. BMJ. 2016 Feb 24;352:i717. doi: 10.1136/bmj.i717.