Sarcopenia y enfermedad cardiovascular

Sarcopenia y enfermedad cardiovascular

Fátima Victoria Villafañe Sanz; @FatimaVillaf

En sus primeros tiempos se propuso que la sarcopenia era un estado relacionado con el envejecimiento. Actualmente esta concepción ha cambiado. Coexisten varias definiciones con pequeños matices, pero todas coinciden en señalar que es la coexistencia de baja fuerza (dinapenia), masa y función muscular generando mayor riesgo de discapacidad, caídas y mortalidad. En definitiva, la sarcopenia no es exclusiva de la edad avanzada y se ve exacerbada por enfermedades cardiovasculares (ECV), enfermedad renal y otras enfermedades crónicas, así como con la desnutrición y la inmovilidad. Si nos centramos en la fisiopatología, para mantener la homeostasis muscular es necesario un equilibrio entre la señalización molecular anabólica (estimulada por serine/threonine kinase -Akt-/mTOR (mammalian target of rapamycin)] Akt/mTOR) y catabólica (estimulada por Forkhead O, NF(nuclear factor)-kB/proteasoma de ubiquitina, cascada de caspasas y vía de la miostatina, una miocina del músculo esquelético). (Sigue leyendo...)

COVID-19. Más sobre la incidencia de la diabetes en niños durante la COVID-19

Más sobre la incidencia de la diabetes en niños durante la COVID-19

Volvemos a tratar el tema de la diabetes (DM) su relación con el virus SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2). Lo hemos tratado desde diversas ópticas y básicamente en su relación con la DM tipo 2 (DM2), fuera por la insulinorresistencia y menos por la destrucción de las células betapancreáticas; sin embargo, con la DM tipo 1 (DM1) bastante menos, dado la falta de estudios al respecto, que inicialmente eran pequeñas comunicaciones a congresos sobre comportamiento de la epidemia de la COVID-19 (Coronavirus diseases 2019) en la infancia. Comunicaciones en relación a un  aumento en la cantidad de niños que se diagnosticaban de  DM1 en dicho período de tiempo frente a períodos previos.  La explicación que se hacía no era tanto por un mecanismo fisiopatológico relacionado con el virus, sino más bien como el resultado de una detección de la enfermedad más precoz o tardía habida cuenta las condiciones especiales de la epidemia, fuera por detección antes del debut con cetoacidosis diabética (CAD) o por retraso en el diagnóstico. 

Uno de éstos  fue el de Bethany L et al (JAMA Pediatr) en EEUU y otro de Clemens Kamrath et al (Diabetes Care) en Europa, que ya comentamos.  En ambos se desconocían las causas del aumento de la incidencia, pero se argüían efectos indirectos de la pandemia más que un efecto directo del virus SARS-CoV-2.

En un post posterior, ya este año,  comentamos una research letter de Weiss A  et al en JAMA en la que al parecen valoran una relación directa entre la infección por SARS-CoV-2 y la incidencia aumentada de DM1. Analizado el registro del Bavarian Association of Statutory Health Insurance Physicians (BASHIP) de pacientes atendidos hasta diciembre de 2021 se incluyeron a 1.181.878 niños/adolescentes con alrededor de 1000 con DM1. Se constató, se comparó el periodo entre enero 2020 y diciembre 2021 frente al periodo enero 2018-diciembre 2019,  observándose como la incidencia aumentó de 29,9 casos por cada 100.000 pacientes frente a los 19,5 casos por cada 100.000 de los dos años previos (p inferior a 0,001), o un riesgo en forma de hazard ratio (HR) de presentar DM1 tras la infección por SARS-CoV-2 del 1,57 (IC 95% 1,32-1,88); sin embargo, en los pacientes diagnosticados mediante PCR (prueba de reacción en cadena de la polimerasa), este HR aumentó hasta 1,69 (IC 95% 1,31- 2,18).

En metaanalisis posteriores, como el de Rahmati M, et al apuntan que el aumento de las tasas de DM1 antes de la pandemia (3-4%) en Europa y un efecto de recuperación de unas tasas de incidencia más bajas, probablemente debido a retrasos en el diagnóstico, tuvieran algo que ver. El comportamiento de los niños durante los períodos de confinamiento (lockdown) y  cierre de las escuelas también ayudaría a comprender estos cambios.

De ahí que  el objetivo de esta revisión sistemática con metaanálisis sea investigar si realmente hubo un cambio en la incidencia de la DM1 y de la DM2 en los niños y adolescentes durante la epidemia del COVID-19; y como objetivo secundario evaluar las tasas de incidencia de CAD entre los jóvenes con debuts de DM durante la pandemia.

Para ello se recabó información proveniente de Medline, Embase, Cochrane database, Scopus, y Web of Science de estudios publicados entre enero del 2020 y marzo del 2023. Los datos fueron procesado siguiendo las directrices de la Guía de Práctica Clínica para metaanálisis “Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology” (MOOSE)

En total 42 estudios que incluían 102.984 individuos menores de 19  años con DM incidente se incluyeron en el análisis. En pacientes con DM1 se incluyeron 17 estudios o 38.149 jóvenes que tuvieron una más alta incidencia durante el primer año de la pandemia en comparación con el período prepandémico, o una tasa de incidencia (IRR) de 1,14 (IC 95% 1,08-1,21).

En general hubo un incremento de la incidencia de DM entre los 13 y 24 meses de la pandemia frente al período prepandémico IRR 1,27 (IC 95% 1,18-1,37). De éstos 10 estudios (23,8%) informaron de casos de DM2 en ambos períodos.

De los 15 estudios (35,7%) que destacaban la incidencia de CAD se demostraron unas tasas mayores durante la pandemia frente al período previo  IRR 1,26 (IC 95% 1,17-1,36).

Concluyen lo ya conocido de que las tasas de incidencia de DM1 y de CAD en niños aumentaron durante el período de la COVID-19, 1,14 veces más alta el primer año y 1,27 el  segundo año tras el inicio de la pandemia. Y en los estudios que recogieron la variable del CAD 1,26 más alta el primer año de la pandemia.

Dentro las limitaciones destacar que hubieron estudios que no informaron sobre los anticuerpos que permitieran diferenciar una DM1 de otro tipo, lo que pudo crear alguna mala clasificación.

Aún hoy se desconocen si existen mecanismos subyacentes relacionados con la infección que expliquen los cambios temporales

Daniel D’Souza; Jessica Empringham; Petros Pechlivanoglou; Elizabeth M. Uleryk; Eyal Cohen; Rayzel Shulman. Incidence of Diabetes in Children and Adolescents During the COVID-19 Pandemic. A Systematic Review and Meta-Analysis. Meta-Analysis JAMA Netw Open . 2023 Jun 1;6(6):e2321281. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.21281.

Bethany L. Gottesman; Justin Yu; Carina Tanaka; et alChristopher A. Longhurst; Jane J. Kim, Incidence of New-Onset Type 1 Diabetes Among US Children During the COVID-19 Global Pandemic. JAMA Pediatr. Published online January 24, 2022.  doi:10.1001/jamapediatrics.2021.5801

Clemens Kamrath  ; Joachim Rosenbauer; Alexander J. Eckert; Kai Siedler; Heike Bartelt; Daniela Klose; Marina Sindichakis; Silke Herrlinger; Valentina Lahn; Reinhard W. Holl. Incidence of Type 1 Diabetes in Children and Adolescents During the COVID-19 Pandemic in Germany: Results From the DPV Registry Diabetes Care dc210969. https://doi.org/10.2337/dc21-0969             

Weiss A, Donnachie E, Beyerlein A, Ziegler AG, Bonifacio E. Type 1 Diabetes Incidence and Risk in Children With a Diagnosis of COVID-19. JAMA. 2023 Jun 20;329(23):2089-2091. doi: 10.1001/jama.2023.8674

Rahmati M, Keshvari M, Mirnasuri S, et al. The global impact of COVID-19 pandemic on the incidence of pediatric new-onset type 1 diabetes and ketoacidosis: a systematic review and meta-analysis.J Med Virol. 2022;94(11): 5112-5127. doi:10.1002/jmv.27996

Evaluación de los costes no reembolsados del tratamiento con iSGLT2 o arGLP1 en personas con Diabetes Mellitus tipo 2

Evaluación de los costes no reembolsados (precio de los fármacos no financiados) del tratamiento con iSGLT2 o arGLP1 en personas con Diabetes Mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular

Fátima Victoria Villafañe Sanz; @FatimaVillaf

Los inhibidores del sistema del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (iSGLT2) así como los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (aGLP1), se recomiendanen personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), especialmente en aquellas con enfermedad cardiovascular (ECV) establecida (que en la muestra de este trabajo son más añosos y padecen más comorbilidades), debido a los beneficios demostrados en los ensayos clínicos (ECA) realizados hasta las fechas. No obstante, su uso no está tan generalizado como debería, pudiendo suponer su coste, un factor limitante para iniciar el tratamiento como se ha observado en estudios realizados en personas insulinizadas.

Para abordar las diferencias en el impacto económico para iniciar un iSGLT2 o un aGLP1 en adultos con DM y ECV establecida tratados previamente metformina (MET), se realizó este trabajo. Los datos necesarios se obtuvieron del sistema informático de salud de los Estados Unidos (EEUU). 

Se excluyó a quienes llevaban menos de un año con MET así como a personas sin evidencia de ECV establecida o que previamente habían usado un segundo fármaco antidiabético diferente a MET, independientemente de cuál fuera este. La edad media de la muestra fueron 72 (9,5) años. El 55,8% eran varones. Las comorbilidades fueron frecuentes. El 91,2% de las personas tenían hipertensión arterial (HTA), el 88,4% hiperlipemia y el 22,6% insuficiencia cardiaca (IC). La cifra media de HbA1c enel primer año fue 6,79%.

Durante el seguimiento de 1.080 días se estimó que el coste de aGLP1 e iSGLT2 era de 69,2$ dolares USA (38,3$) y 54,39$ (28$) respectivamente. La comparativa de los costes se realizó tras dividir los resultados en cuartiles (Q1, Q2, Q3 y Q4). Si nos centramos en el grupo de personas con aGLP1, en comparación con quienes se ubicaban en los cuatiles de gastos más bajos (Q4), las personas agrupadas en el cuartil de mayores costes (Q1) eran principalmente varones y añosos (59,7% vs 50,2%). También tenían con más frecuencia neuropatía diabética (23,4% vs 19,5%).
 Así mismo, aquellos del Q1 solían tener menos ingresos y era más probable que poseyeran un seguro médico Medicare. Si atendemos ahora a la cohorte de iSGLT2, ocurría algo similar a lo observado previamente. Aquellos  que pagaban más (Q1) solían ser más mayores (edad media de 73,3 (9) años vs 69,9 (10,9) años) y varones (59,5% vs 51,4%). La neuropatía diabética también era más frecuente en este cuartil de gastos. El dinero abonado por las personas agrupadas en el cuartil más alto era de 90,73$ (24,71$). El de quien se ubicaba en los cuartiles más bajos, de 23,19$ (9,42$).

Se observo que quienes estaban en los grupos con más gastos en fármacos sin financiación solían ser menos propensos a iniciar un GLP1 (HR 0,70; IC95% 0,63-0,78, que aumentó a 0,87, IC05% 0,78-0,97 cuando se ajustaron las covariables), siendo esta relación estadísticamente significativa. La probabilidad de iniciar un iSGLT2 pasó a ser significativa también cuando se ajustaba por factores demográficos, comorbilidades, tipo de seguro médico y cifras de HbA1c. (HR 0,68 IC 95% 0,62-0,74, que pasó a HR 0,8, IC95% 0,73-0,88 cuando se ajustó).

Si ponemos atención a la intensificación del tratamiento, la mediana de días hasta intensificar con un aGLP1 fue de 481 (207-820) días, 485 (210-874) días, 548 (234-889) días y 556 (237-917) días, para los cuartiles Q1, Q2, Q3 y Q4 respectivamente. Por su parte, la mediana de días hasta intensificar con un iSGLT2 fue de 520 (193-876) días, 603 (274-1033) días, 558 (236-966) días y 685 (309-1017) días, para los cuartiles Q1, Q2, Q3 y Q4 respectivamente.

Discusión

En este estudio de cohortes se observó que quienes estaban en cuartiles de gastos no reembolsables más altos (Q1) tenían un 13% y 20% menos posibilidad de iniciar un aGLP1 o un iSGLT2 respectivamente al compararlos con el grupo Q4. 

Del mismo modo se observó que, a pesar de estar recomendados por las Guías de Práctica Clínica (GPC) vigentes en la actualidad, las personas con alto riesgo de ECV tenían tasas de uso de iSGLT2 y aGLP1 muy bajas. En cuanto a la intensificación del tratamiento, en los grupos de Q1 el retraso medio de la intensificación fue de 75 y 165 para GLP1 e iSGLT2 respectivamente en comparación con quienes se agruparon en Q4.

Si ponemos estos hechos en el contexto clínico vemos que las personas que más tarde son intensificadas son aquellas con DM2 y ECV con edades más avanzadas con un desembolso económico farmacológico mayor, llegando a retrasarse esta intensificación entre 3 y 6 meses cuando se compara con personas con similares carácterísticas agrupadas en el grupo Q4. 

Retrasar el inicio de un tratamiento con los fármacos mencionados tiene sus consecuencias dado que aumentaría el riesgo de complicaciones como infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) ingreso por IC y empeoramiento de la función renal con el consiguiente aumento del coste.

Para evitar estas desigualdades y que las personas con gastos más altos puedan beneficiarse antes de estos tratamientos, en los EEUU se ha firmado un límite máximo de copago para las personas beneficiarias de seguros médicos Medicare en insulinas (INS) de 35$. Este convenio no tiene aplicación para las personas que están recibiendo otros antidiabéticos como aGLP1 o iSGLT2, actualmente indicados como primera línea en el tratamiento de personas con DM2 y ECV o renal asociada. No obstante, se está rediseñando las prestaciones para que esto cambie. Por ejemplo, el grupo D del sistema Medicare que impondría un tope máximo de 2.000$ en copagos que incluiría, ahora sí, a aquellas personas tratadas con estos nuevos fármacos.

Veremos a ver si resulta efectivo este hecho. El tiempo lo dirá.

Jing Luo, Robert Feldman, Katherine Callaway Kim, Scott Rothenberger, Mary Korytkowski , Inmaculada Hernandez , Walid F Gellad. Evaluation of Out-of-Pocket Costs and Treatment Intensification With an SGLT2 Inhibitor or GLP-1 RA in Patients With Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease. JAMA Netw Open . 2023 Jun 1;6(6):e2317886. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.17886.

¿Es la insulinoterapia causa de demencia?

¿Es la insulinoterapia causa de demencia?

Es lógico pensar que siendo las insulinas (INS) los antidiabéticos con más riesgo de hipoglucemias el riesgo que tendrían de generar problemas cognitivos y de demencia en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) sería mayor al resto de los fármacos antidiabéticos, sean no insulínicos (ADNI) o no.

En alguna ocasión hemos hablado y comparado diferentes  ADNI; así un estudio de Tang X et al (BMJ Open Diabetes Res Care. 2022); un estudio observacional prospectivo con 559.106 pacientes DM2 extraídos de la VHA-Veterans Health Administration, veteranos de EEUU (mayores de  60 años ) entre enero de 2001 y diciembre de 2017 sin demencia y comparando en ellos  ADNI como las sulfonilurea (SU) o las glitazona (GTZ) frente los pacientes tratados con metformina (MET) se encontró que  al año las GTZ se asociaron con una reducción de riesgo de demencia del 22%  al tiempo que las SU se asociaron a un incremento de riesgo un 12% frente a la MET; dejando claro las diferencias entre ambas. 

Pero es que el control metabólico y la DM2 son a su vez factores de riesgo de demencia como hace años demostró Celis-Morales et al señalando  a ésta como la causante del 3,2% de los casos, un porcentaje algo superior a lo publicado hasta entonces en  otros estudios observacionales que apuntaban entre 1,4 a 2,2 veces más tasas de demencia que las personas sin DM. 

Abundando en ello hace poco comentamos los resultados de una muestra de 334.672 individuos varones de  ≥65 años con demencia en régimen de caso-control  (82.980 con DM2 y 251,692 sin DM2) de programa del“U.S. Department of Veterans Affairs Million Veteran program” en los que demostraron que la prevalencia de demencia por cualquier causa  fue del 8,7% en los  DM2 frente al 6,7% que no; aunque no varió en la enfermedad de Alhzeimer (EA), con diferencias entre razas.

Y esto nos lleva otra vez a las INS que a priori según lo publicado en estudios observacionales aumentarían el riesgo de demencia algo que contrasta con algunos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que no encontraron cambios cognitivos entre la INS y el grupo control, como el ya comentado Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) con la INS glargina (INSG) durante un seguimiento de 6 años o el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes – The Memory in Diabetes (ACCORD-MIND)  en 40 meses. 

Un metaanálisis de McMillan JM et al  (BMJ Open Diabetes Res Care 2018) sin embargo apuntó tras analizar 6 estudios de cohortes que la INS aumentaba en un 21% el riesgo de demencia. Lo que hace sospechar que existen factores confusores por indicación (características de los pacientes) en  los estudios observacionales que falsean los resultados.

Y esta es la hipótesis de este estudio, que la gravedad de los factores por indicación explicarían la asociación de la INS con la demencia. El objetivo es reexaminar esta asociación.

Se trata de un análisis retrospectivo de una cohorte de pacientes con DM2 a partir de los datos del British Columbia (BC) de Canada (https://www.popdata.bc.ca/data) entre enero del 1996 y diciembre del 2018. Se ajustó por gravedad de la DM2 comparando los 7.863 nuevos usuarios de INS frente a los 25.230 nuevos usuarios de otros ADNI.

Se detectaron 78 nuevos casos de demencia en  un período de  3,9 (5,9) años entre los usuarios de INS y 179  en 4,6 (4,4) años en los usuarios de ADNI. El hazard ratio (HR) de demencia de los usuarios de INS frente a los que no fue de  1,68 (IC 95% 1,29–2,20) antes de ajuste y de 1,39 (IC 95% 1,05–1,86) tras el ajuste  multivariable.

Por lo que se concluye que en pacientes con DM2 expuestos a INS o ADNI no existe una asociación significativa entre el uso de INS y la demencia; lo que reafirma la hipótesis de que dicha relación en estudios anteriores se explica por los factores confusores de gravedad de la DM2.

Wajd Alkabbani, Colleen J Maxwell, Ruth Ann Marrie, Suzanne L Tyas, Iliana C Lega, John-Michael Gamble. Insulin Use in Type 2 Diabetes and the Risk of Dementia: A Comparative Population-Based Cohort Study. Diabetes Care . 2023 Aug 1;46(8):1492-1500. doi: 10.2337/dc23-0222.PMID: 37315211 DOI: 10.2337/dc23-0222.  https://doi.org/10.2337/dc23-0222

Tang X, Brinton RD, Chen Z, Farland LV, Klimentidis Y, Migrino R, Reaven P, Rodgers K, Zhou JJ. Use of oral diabetes medications and the risk of incident dementia in US veterans aged ≥60 years with type 2 diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2022 Sep;10(5):e002894. doi: 10.1136/bmjdrc-2022-002894. PMID: 36220195; PMCID: PMC9472121. 

Elizabeth M Litkowski, Mark W Logue, Rui Zhang, Brian R Charest, Ethan M Lange, John E Hokanson,  et al.  VA Million Veteran Program (MVP). Mendelian randomization study of diabetes and dementia in the Million Veteran Program.  doi: https://doi.org/10.1101/2023.03.07.23286526 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.03.07.23286526v1

Celis-Morales C. Glycated haemoglobin, type 2 diabetes and the links to dementia and its major subtypes. Findings from the Swedish National Diabetes Register. OP EASD 2020

McMillan JM, Mele BS, Hogan DB, Leung AA. Impact of pharmacological treatment of diabetes mellitus on dementia risk: systematic review and meta-analysis. BMJ Open Diabetes Res Care 2018; 6:e000563

Patrón glucémico en el tratamiento hipoglucemiante de segunda línea: el estudio DISCOVER

Patrón glucémico en el tratamiento hipoglucemiante de segunda línea: el estudio DISCOVER

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La variedad de tratamientos disponibles para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2), permite enfoques individualizados basados en evidencias para el manejo de la enfermedad. Necesitamos información sobre patrones favorables de cambios glucémicos con ciertas terapias. Sin embargo, existen una heterogeneidad en las trayectorias de hemoglobina glicada (HbA1c) en diferentes poblaciones. 

DISCOVER es un estudio observacional prospectivo de 3 años de duración en 15.983 personas con DM2 en 38 países. El objetivo del estudio fue identificar las trayectorias de la  HbA1c en personas con DM2 que comienzan la terapia de segunda línea a nivel mundial (siempre que su tratamiento de primera línea no fuera un agente inyectable), incluidos los países de ingresos bajos y medios que rara vez o nunca han sido estudiados previamente.

De los participantes elegibles del DISCOVER, se evaluaron 9.295 (63%) participantes que tenían tres o más mediciones de HbA1c, incluida una medición inicial. Los datos se recopilaron al inicio y durante el seguimiento a los 6, 12, 24 y 36 meses e incluyeron datos demográficos, como sexo, edad, índice de masa corporal (IMC) y duración de la diabetes -DM-, variables clínicas (como niveles de HbA1c) y tratamientos hipoglucemiantes de primera y segunda línea. 

Se identificaron cuatro trayectorias distintas de HbA1c: Un 72,4% de los participantes muestran un control glucémico "bueno y estable", con una HbA1c basal media de 7,6% seguidos de 6,8% a los 6 meses y niveles estables inferior a 7% durante el resto del seguimiento. Una edad media al inicio de 59,3 años. Mayor uso de la monoterapia y las terapias orales duales (69,7%). Al inicio del estudio y a los 36 meses, respectivamente, los fármacos más utilizados fueron metformina (MET) (75,7% y 76,1%), inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (IDPP-4) (57,3% y 58,5%) y sulfonilureas (SU) (34,1% y 35,6%).

El 18% mostró un control glucémico "moderado estable". Una HbA1c 8,9% al inicio, seguida de 8,3% a los 6 meses, con una HbA1c muy por encima de 7% al resto. La duración media de la DM fue de 4,8 años. La terapia oral dual fue el régimen de segunda línea más común al inicio (53,9 %), pero su uso disminuyó al 28,9 % a los 36 meses de seguimiento. La MET fue el fármaco más utilizado desde el inicio hasta los 36 meses, 81,2 % y el 80,4%, respectivamente.

Un 6,7% con un control glucémico "muy mejorado" a los 6 meses. Un nivel inicial alto de HbA1c 11,7%, que disminuyó a 7,8% a los 6 meses y luego disminuyó a 7,3 % a los 12 meses, permaneciendo estable a partir de entonces. Mujeres un 41,3%. Duración de la DM de 3,2 años. Hubo una disminución constante en el uso de la terapia oral dual desde el inicio (55,5 %) hasta los 36 meses de seguimiento (37,9 %). Una vez más, el fármaco hipoglucemiante más utilizado fue la MET (84,6 % al inicio y 83,2 % a los 36 meses). 

Un 2,9% con control glucémico "deficiente estable”. Presentan un nivel inicial de HbA1c 11,6%, que disminuyó al 10,9% después de 6 meses, seguido de una pequeña disminución gradual al 10,4% a los 36 meses. Edad media al inicio de 52,3 años.  Mujeres un 51,9%. Presentan una gran disminución en el uso de terapia oral dual del 46,7 % al inicio al 12,8 % a los 36 meses. Un aumento en el uso de agentes inyectables (insulina del 18,5% al inicio al 58,7% a los 36 meses).

El IMC inicial promedio fue similar en los cuatro grupos de trayectoria. La tasa de comorbilidades microvasculares al inicio del estudio fue del 21,4% en el grupo bueno y estable, del 22,3 % en el moderado estable, del 25,4 % en el de gran mejoría y del 25,6 % en el grupo deficiente estable.

Los modelos de regresión logística mostraron que los participantes de mayor edad (de 65 a 74 años e igual y mayor a 75 años) y los tratados en un país de ingresos altos tenían más probabilidades de estar en el grupo bueno y estable que en los otros grupos de trayectoria. Los participantes que recibieron tres o más terapias orales o un agente inyectable tenían más probabilidades de estar en los grupos moderado estable, muy mejorado o deficiente estable que en el grupo bueno y estable.

Las fortalezas del estudio son: el tamaño de muestra, la variedad de tratamientos y países.  La proporción de pacientes en cada grupo de trayectoria de HbA1c varió entre las regiones, lo que sugiere que diferentes fenotipos de DM pueden ser más frecuente en algunas regiones que en otras, aunque el IMC y la duración de la DM2 fueron similares en las trayectorias de HbA1c.

La mayoría de las personas que recibieron tratamiento hipoglucemiante de segunda línea en esta cohorte global lograron un control glucémico a largo plazo bueno y estable o muy mejorado. Se requieren más estudios a gran escala para caracterizar los posibles factores asociados con los patrones de control glucémico para informar el tratamiento personalizado de la DM. Los hallazgos respaldan las pautas actuales para el cuidado de la DM al recomendar una estrategia de tratamiento personalizado.

Bongaerts B, Kuss O, Bonnet F, Chen H, Cooper A, Fenici P, et al.  HbA1c trajectories over 3 years in people with type 2 diabetes starting second-line glucose-lowering therapy: The prospective global DISCOVER study. Diabetes ObesMetab. 2023 jul;25(7):1890-1899. doi: 10.1111/dom.15050. 

El “deportista de fin de semana” y el riesgo cardiovascular

El “deportista de fin de semana” y el riesgo cardiovascular

Que la actividad física previene la enfermedad y la muerte cardiovascular (MCV) es algo conocido; tanto la Organización Mundial de la salud (OMS) como sociedades como la   American Heart Association (AHA) recomiendan al menos 150 minutos de actividad física moderada o intensa (AMI) por semana sin especificar cuantos días deben practicarse. Otros como el  UK National Health Service apuntan practicarlo diariamente o al menos 4-5 dias a la semana.

La pregunta que subyace es si se concentra la  AMI en 1-2 días por semana (patrón de fin de semana, el conocido como “deportista de fin de semana” -weekend warrior”-)   ¿generaría el mismo beneficio que una actividad más uniforme distribuida por  todos los días de la semana?.

 O'Donovan G el al ya publicaron en  JAMA Intern Med. 2017 sobre los resultados de encuestas autoadministradas (sin entrevistador)  en el Reino Unido en  63.591 personas adultas (45,9% varones) encuestadas entre el 1994 y el 2012 y demostraron que practicar deporte de fin de semana  reduciría el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC), por causa cardiovascular (MCV) o por cáncer, de manera semejante al ejercicio físico regular.  Alrededor del 30% de diferencia entre el individuo activo sea de la forma que sea, frente al que no practica ningún ejercicio activo a la semana.

En este caso, en este post se comenta un estudio de Shaan Khurshid et al que estudia en población proveniente de la base de datos de  UK Biobank, 89 573 individuos (edad media 62 [±7,8]; 56% mujeres) la misma cuestión de forma prospectiva utilizando acelerometros triaxiales de muñeca ( Axivity AX3) durante una semana.
Igual que en el trabajo de  O'Donovan G et al se definió al “deportista de fin de semana” determinando el  AMI en 1-2 días por semana y la  AMI  uniforme mediante el  Axivity AX3; ambos patrones se relacionaron con la incidencia de eventos CV (EvCV) entre junio del 2013 y diciembre del 2015.

Así los patrones de  AMI comparan “deportista de fin de semana” si el 50% de los 150 minutos se alcanzan en dos días; regular activo donde los 150 minutos no cumplían el patrón anterior,  e inactivo cuando  la actividad física es inferior a 150 minutos. 

Se asociaron los patrones de actividad con la   incidencia de fibrilación auricular (FA), infarto agudo de miocardio (IAM), insuficiencia cardíaca (IC) y accidente vásculo-cerebral (AVC).

En total 37.872 (42,2%)  individuos fueron activos como “deportista de fin de semana”, 21.473 (24,0%) como activos regulares y 30.228 (33,7%) inactivos.

Ajustando un modelo multivariable ambos tipos de actividad tuvieron parecidas reducciones de riesgo en la incidencia de FA.

En FA el “deportista de fin de semana  hazard ratio (HR) 0,78 (IC 95% 0,74-0,83); el activo regular  HR 0,81 (IC 95% 0,74-0,88);  y los inactivos HR, 1,00 (IC 95% 0,94-1,07).

En IAM  el “deportista de fin de semana” HR 0,73 (IC 95% 0,67-0,80);  el activo regular HR 0,62 (IC 95% 0,56-0,68); el inactivo HR 1,00 (HR 95% 0,91-1,10). 

En la IC el “deportista de fin de semana” HR 0,62 (IC 95% 0,56-0,68); el activo regular HR 0,64 (IC 95% 0,56-0,73); el inactivo HR 1,00 (IC 95% 0,92-1,09).

Y por último el AVC el “deportista de fin de semana” HR 0,79 (IC 95% 0,71-0,88); el activo regular HR 0,83 (IC 95% 0,72-0,97); y el inactivo HR 1,00 (IC 95% 0,90-1,11).

Concluyen que la actividad física concentrada en 1-2 días (230 minutos semanales) se asocia con un descenso del riesgo CV semejante en FA, IAM, IC y AVC a la distribuida diariamente. 

Shaan Khurshid; Mostafa A. Al-Alusi; Timothy W. Churchill; J. Sawalla Guseh; Patrick T. Ellinor. Accelerometer-Derived “Weekend Warrior” Physical Activity and Incident Cardiovascular Disease.JAMA . 2023 Jul 18;330(3):247-252. doi: 10.1001/jama.2023.10875. DOI:10.1001/jama.2023.10875

O'Donovan G, Lee IM, Hamer M, Stamatakis E. Association of "Weekend Warrior" and Other Leisure Time Physical Activity Patterns With Risks for All-Cause, Cardiovascular Disease, and Cancer Mortality. JAMA Intern Med. 2017 Jan 9. doi: 10.1001/jamainternmed.2016.8014. [Epub ahead of print]

Cálculo del riesgo cardiovascular en personas con DM2. SCORE2-Diabetes.

Cálculo del riesgo cardiovascular en personas con DM2. SCORE2-Diabetes

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Como todos saben, el cálculo del riesgo cardiovascular (RCV) en personas con diabetes tipo 2 (DM2) es un tema complicado. La razón de ser del tratamiento de la DM2 es la disminución de ese RCV elevado y por tanto, su estimación es un punto a destacar en el manejo de la enfermedad.

Hace tiempo que la DM2 fue comparada con un “equivalente coronario” a la hora de establecer el RCV y por ello existían tablas de cálculo de riesgo que excluían a esos pacientes, considerándolos directamente como de muy alto RCV. De esta forma, el SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) excluía del cálculo a las personas con un evento cardiovascular (EvCV) previo y a las personas con DM2. 

Hace escasos 2 años que se recalibró el SCORE al SCORE2, que como ya comentamos en el blog ampliaba los eventos finales para una mejor aproximación del RCV, estimando el riesgo de muerte cardiovascular (MCV) y el riesgo de EvCV no fatal a 10 años, no así como hacía su versión previa que sólo estimaba el riesgo de MCV.

El artículo que hoy trabajamos en el blog es la ampliación del SCORE2 a las personas con DM2 (SCORE2-Diabetes) realizada por grupo de diabetes de la European Society of Cardiology (ESC). Aunque los datos han sido presentados, aún no tenemos acceso a la calculadora SCORE2-Diabetes. En conjunto la herramienta SCORE2-Diabetes permitirá la estimación del riesgo a 10 años, de MCV y de EvCV no fatal en personas de más de 40 años, con DM2 y sin EvCV previos. 

 

Para la realización de esta herramienta, los autores han calibrado el SCORE2 a las diferentes regiones europeas con bajo, moderado, alto y muy alto RCV y luego lo han adaptado a los individuos con DM2 ampliando los datos necesarios previos con: tiempo de evolución de la DM2, el valor de HbA1c y el filtrado glomerular estimado (FGe). Para ello han empleado datos de 229.460 pacientes provenientes de UK Biobank (Banco de datos de Reino Unido), CPRD (Clinical Practice Research Datalink), ERFC (Emerging Risk Factors Collaboration) y SCID (Scotish Care Information Diabetes). 

Una vez calibrado, han realizado una validación externa usando datos de 4 países europeos con diferentes riesgo, Suecia, Malta, Croacia y España -donde han usado la base de datos de SIDIAP (Sistema d’Informació per al Desenvolupament de la Investigació en Atenció Primària)- sobre otros 217.036 pacientes más. 

Para los autores, la recalibración en estas cuatro regiones europeas permite mejorar la garantía de predicción teniendo en cuenta las tasas de enfermedad cardiovascular (ECV) de cada población. Además, se han empleado datos más actualizados y con una representatividad mayor que la anterior versión. 

Mientras que la recalibración aplicada tiene en cuenta la sustancial variación en los niveles de riesgo de toda la población en Europa, SCORE2-Diabetes también parece demostrar una buena capacidad para discriminar y proporcionar estimaciones de riesgo individuales en personas con DM2. Por lo tanto, SCORE2-Diabetes puede ayudar a guiar a los médicos y a los pacientes a considerar la intensidad del tratamiento existente (como terapias hipolipemimantes) o las intervenciones adicionales para prevenir ECV (uso de fármacos cardio-reno-protectores).

Los datos aportados de validación externa indican que el SCORE2-Diabetes tiene una concordancia amplia con el SCORE en cuanto a la estimación de RCV. Las diferencias del índice C (concordancia de Harrell) para el modelo sueco y el español son de 0,009. Sin embargo, cabe destacar que los modelos predictivos SCORE2 y SCORE2-Diabetes tiene un índice de concordancia para predecir el evento por debajo de 0,7. Lo que hace que la predicción del SCORE2 y SCORE2-Diabetes tenga aún margen de mejora.

En conclusión, la calculadora SCORE2-Diabetes permitirá la estimación a 10 años del riesgo de MCV y de EvCV en personas con DM2 de más de 40 años y en prevención primaria. Pero por el momento, como insistía antes, tendremos que esperar para usarla.

Cuídense. 

NOTA DEL REDACTOR (22/10/23): Ya está disponible la calculadora SCORE2-Diabetes, dentro de la app de la ESC, facilitando así su uso en nuestras consultas.

SCORE2-Diabetes Working Group and the ESC Cardiovascular Risk Collaboration. SCORE2-Diabetes: 10-year cardiovascular risk estimation in type 2 diabetes in Europe. Eur Heart J. 2023 Jul 21;44(28):2544-2556. doi: 10.1093/eurheartj/ehad260

SCORE2 working group and ESC Cardiovascular risk collaboration. SCORE2 risk prediction algorithms: new models to estimate 10-year risk of cardiovascular disease in Europe. Eur Heart J. 2021 Jul 1;42(25):2439-2454. doi: 10.1093/eurheartj/ehab309

ADA 2023- San Diego- la cirugía bariátrica y el control metabólico

ADA 2023- San Diego-  la cirugía bariátrica y el control metabólico 

Continuamos rebañando lo comunicado en el último American Diabetes Association (ADA) 83rd Scientific Sessions de  San Diego, en este caso sobre la cirugía bariátrica o llamada metabólica (CB) como tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2), en su control metabólico, y presentada el 26 de junio pasado.

Ya comentamos hace un par de años  el estudio de  Purnell et al  sobre una cohorte de 2.256 individuos 827 con diabetes (DM) captados entre  2006 y 2009 y evaluados a los 7 años tras ser sometidos a Y de Roux  (RYGB) o a  banda gástrica laparoscópica  (LAGB).

Comentamos como la remisión (una HbA1c inferior a 5,7%, o una glucemia basal (GB) inferior a 100 mg/dl en ausencia de medicación antidiabética)  se presentó en el 57% (46% completa, 11% parcial) en la  RYGB y en el 22,5% (16,9% completa  y 5,6%) tras) en la LAGB. Siendo más frecuente cuando la carga de medicación antidiabética era baja y la función betapancreática estaba preservada. En éste estudio se constató que RYGB fue capaz de llegar a la remisión  a largo plazo con  independencia de la pérdida ponderal de los individuos .

En este sentido, el mismo año,  Geltrude Mingrone et al en un seguimiento de 10 años de 60 pacientes con DM2 (de más de 5 años, HbA1c superior a 7% y IMC ≥35 kg/m²) aleatorizados a RYGB  o a  derivación biliopancreática  (BPD), demostró en 15 (de 60) pacientes (37,5%) que se mantuvo la remisión. Esta remisión a los 10 años y según intención de tratar fue del 5,5% en la terapia médica (IC 95% 1,0–25,7), un 50% para la BPD (IC 95% 29,9–70,1) y un 25% para la RYGB (IC 95% 11,2–46,9; p 0,0082).  Según estos estudios la CB sería más efectiva que  la terapia convencional para el control metabólico de la DM2 a largo plazo. 

Y esto nos introduce a la comunicación hecha el 26 de junio en el ADA 83rd Scientific Sessions de San Diego sobre los datos preliminares del  ARMMS-T2D (Alliance of Randomized Trials of Medicine vs Metabolic Surgery in Type 2 Diabetes) o el resultado de cuatro estudios aleatorizados y controlados (ECA) independientes que evaluaron la efectividad en el control metabólico de la CB frente a la modificación de los estilos de vida (MEV) en el manejo de la DM2 con obesidad o sobrepeso. Incluyeron a los estudios: 

STAMPEDE (Surgical Therapy and Medications Potentially Eradicate Diabetes Efficiently) , con 150 personas del Cleveland Clinic, empezó en el 2007
SLIMM-T2D (Surgery or Lifestyle With Intensive Medical Management in the Treatment of Type 2 Diabetes),  con 88 personas del Brigham y Women's Hospital y el Joslin Diabetes Center de Boston, empezó el 2010.
TRIABETES (A Randomized Trial to Compare Surgical and Medical Treatments for Type 2 Diabetes), con 69 personas de la University of Pittsburgh, empezó el 2009; y el CROSSRAODS (Calorie Reduction Or Surgery: Seeking Remission for Obesity And Diabetes), con 43 personas de la University of Washington en Seattle, empezó en 2011.

Cada estudio siguió a los pacientes entre 1-3 años. Pero tras la finalización, a la combinación de todos ellos se le sumaron 5 años adicionales  con los que evaluar la durabilidad y efectividad a largo plazo de la CB frente a la MEV en el tratamiento de la DM. En conjunto un tercio de los integrantes tenían un IMC inferior a  35 kg/m² y fueron aleatorizados a CB o a MEV.

En total 262 individuos con sobrepeso u obesidad (al menos  27 kg/m² de IMC)  y DM2 aleatorizados en 166 con CB frente a 96 con MEV e intervenciones para la pérdida ponderal seguidos durante 7 años.   El 37% de los participantes tenían un IMC inferior a  35 kg/m².

Según este estudio la CB redujo la HbA1c una media de 1,6% desde el inicio a los 7 años de seguimiento y 1,4% tras los 12 años. El 38% de los pacientes de CB y el 17% de los controles mantuvieron la HbA1c inferior a 6,5% a los 7 años, la remisión se alcanzó en el 18% de los pacientes de CB y el 6% de los controles. A los 12 años un 13% del grupo de CB y ninguno de los controles alcanzó esta condición.

En este la  RYGB pareció ser la más efectiva reduciendo la HbA1c y el peso, y tras ella la gastrectomia en manga, que fue la peor.

Los pacientes con una HbA1c inferior a 7% debido a la CB mantuvieron una prevalencia de alrededor del 55% durante los primeros 5 años de seguimiento, casi el doble que los controles (28%). La CB también se asoció con reducciones significativas de los niveles de trigliceridos (TRIG) y de incremento de las HDL-c (high-density lipoprotein cholesterol ) frente a los controles.

El 37% de los que tenían un IMC inferior a  35 kg/m² también mantuvieron estos resultados lo que confirma el valor de la CB  en el control metabólico de este tipo de pacientes. 

ADA Scientific Sessions. Session CT-1-SY34. Presented June 26, 2023.

Mitchel L. Zoler. Benefits of Bariatric Surgery Persist for 12 Years. News. Medscape Medical News .Conference News. ADA 2023  July 28, 2023

https://clinicaltrials.gov/study/NCT02328599

Geltrude Mingrone, Simona Panunzi, Andrea De Gaetano, Caterina Guidone, Amerigo Iaconelli, Esmeralda Capristo, et al.  Metabolic surgery versus conventional medical therapy in patients with type 2 diabetes: 10-year follow-up of an open-label, single-centre, randomised controlled trial. Lancet . 2021 Jan 23;397(10271):293-304. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32649-0. PMID: 33485454 DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32649-0

Jonathan Q Purnell, Elizabeth N Dewey, Blandine Laferrère, Faith Selzer, David R Flum, James E Mitchell, et al. Diabetes Remission Status During Seven-year Follow-up of the Longitudinal Assessment of Bariatric Surgery Study. J Clin Endocrinol Metab . 2021 Mar 8;106(3):774-788. doi: 10.1210/clinem/dgaa849.

¿Cuál es el papel de los anticuerpos y el péptido C en el tratamiento con insulina?

¿Cuál es el papel de los anticuerpos y el péptido C en el tratamiento con insulina?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La diabetes mellitus (DM) es una patología muy heterogénea en cuanto a fenotipos, causas, necesidad de tratamiento y resultados. Por ejemplo, en comparación con los caucásicos, los asiáticos orientales con diabetes tipo 2 (DM2) son más delgados y tienen una menor capacidad de secreción de insulina (INS). Además de los factores genéticos/epigenéticos, los acontecimientos vitales y los factores ambientales, la autoinmunidad sigue jugando un papel relevante en la etiopatogenia de la DM. 

Dos marcadores autoinmunes de los que ya hemos hablado en este blog, los anticuerpos glutamato antidecarboxilasa (anti GAD)  y el péptido C, son herramientas útiles en el diagnóstico de los pacientes con DM. 
Los anti GAD sirven para la identificación de sujetos con mayor riesgo de desarrollar diabetes latente autoinmune del adulto (LADA). Los pacientes con LADA con anti GAD presentan un alto riesgo de un rápido deterioro glucémico e hipoglucemia. 

En diferentes poblaciones asiáticas con LADA el tratamiento precoz con INS ralentizó la tasa de deterioro glucémico. Por otra parte, el péptido C es capaz de estimar la capacidad de secreción de la INS, ayudando a clasificar los tipos de DM, estratifica el riesgo de complicaciones y guía en las decisiones de tratamiento.

Debido a la importancia de la disfunción de las células β en las poblaciones asiáticas, se realizó un estudio donde se examinó de forma retrospectiva las asociaciones de los anticuerpos GAD y el péptido C con el inicio de la INS, la respuesta glucémica (medida a través de la hemoglobina glucosilada (HbA1c))  y la hipoglucemia grave en DM2.
Los niveles de anti GAD y Péptido C se tomaron de muestras de suero almacenadas de pacientes con DM2 inscritos en el Registro de Diabetes de Hong Kong (HKDR) en 1996-2012. 

La muestra fue conformada por 5.230 pacientes chinos con DM2 inscritos consecutivamente entre 1996-2012 y observados prospectivamente hasta 2019. 
Varones 47,6%. Edad media: 56,5 ± 13,9 años. Mediana de duración de la diabetes: 1,12 años.
La medición retrospectiva de muestras almacenadas indicó que el 28,6% (n = 1.494) tenía Péptido C bajo (inferior a 200 pmol/L), el 4,9% (n = 257) tenía anti GAD positivo (+), y el 2,3% tenía tanto Péptido C bajo como anti GAD+. 

En el grupo de Péptido C bajo, el 8,0% tenía anti GAD+ y, en el grupo anti GAD+, el 46,3% tenía Péptido C bajo. 
El grupo anti GAD+ presentó un cociente de riesgos ajustado (CRA) de 1,46 (IC 95% 1,15-1,84; P = 0,002) para el inicio de la INS frente al grupo anti GAD-, mientras que el grupo de Péptido C bajo presentó un CRA de 0,88 (0,77-1,00; P = 0,051) frente al grupo de Péptido C alto. 

Esto es, el grupo anti GAD+ tenía más probabilidades de ser tratado con INS al inicio del estudio, y el 50% de ellos necesitó INS en 8 años. 
Tras el inicio de la INS, el grupo de anti GAD+ más Péptido C baja presentó la mayor reducción de HbA1c, del 1,9% en el mes 6 y del 1,5% en el mes 12, frente al 1% de los demás grupos.

El riesgo de hipoglucemia grave fue de 1,29 (IC 95%: 1,10-1,52; p = 0,002) en el grupo de Péptido C bajo y de 1,38 (IC 95%: 1,04-1,83; p = 0,024) en el grupo anti GAD+. Es decir, el Péptido C bajo y el anti GAD+ por sí solos no predijeron la respuesta glucémica, pero ambos biomarcadores se asociaron a un alto riesgo de hipoglucemia grave

Este estudio presenta una serie de limitaciones: Es una cohorte prospectiva reclutada en un entorno sanitario público que en el momento de la captación no disponía de mediciones rutinarias de Péptido C y anti GAD. Por lo tanto, el diagnóstico de LADA se pasó por alto en al menos el 5% de los pacientes. Aunque la calidad de las muestras de sangre almacenadas se había asegurado utilizando una refrigeración a -80°C, sigue siendo posible cierta degradación. La medición del nivel de Péptido C se recogió de sangre en ayunas y no se realizó tras estimulación por glucagón, como habitualmente se recomienda. No se midieron otros tipos de autoanticuerpos de los islotes que actualmente están siendo estudiados (autoanticuerpos antifosfatasa de tirosina y antitransportador de zinc 8). Al desarrollarse en un solo centro público no se pudieron captar los casos de hipoglucemia grave ocurridos o tratados fuera del sistema sanitario público. Y, además, al tratarse de un estudio unicéntrico los resultados pueden no ser extrapolables a otras poblaciones.

Esta rica información de una gran cohorte prospectiva de pacientes con DM2 observados durante una media de 6 años, permitió revelar asociaciones diferenciales de Péptido C y anti GAD+ con la necesidad de INS y el riesgo de hipoglucemia grave. 

Utilizando el Péptido C y anti GAD, se consiguió identificar una considerable heterogeneidad fenotípica en pacientes adultos chinos con DM2. Cerca del 5% de los pacientes tenían anti GAD positivo y necesitaban tratamiento precoz con INS. Estos pacientes presentaban una buena respuesta glucémica a la INS, especialmente en presencia de Péptido C bajo, a pesar de su alto riesgo de hipoglucemia grave. Uno de cada cuatro pacientes tenía un Péptido C bajo, probablemente debido a la larga duración de la enfermedad y a otras causas como factores genéticos. El elevado uso de INS en pacientes con Péptido C alto y síndrome metabólico sugiere que la resistencia a la INS podría acelerar la pérdida de células β y aumentar las necesidades de INS. 

En conclusión, existe una heterogeneidad considerable en la autoinmunidad y la disfunción de las células β en la DM2, con anti GAD+ y Péptido C alto asociados con el inicio precoz de la INS, mientras que anti GAD+ y Péptido C bajo, aumentaron el riesgo de hipoglucemia grave. El gran número de agentes y estrategias dirigidos a la deficiencia de INS (análogos de INS y secretagogos de INS) y a la resistencia de INS ( iDPP-4 y aGP-1) exigen un fenotipado detallado, incluida la medición del Péptido C y anti GAD, para aumentar la precisión de la clasificación y el tratamiento en la DM2 y obtener mejores resultados. 

Fan B, Lim CKP, Poon EWM, Lau ESH, Wu H, Yang A, Shi M, Tam CHT, Wong SYS, Lee EK, Wang MHT, Chu NHS, Ozaki R, Kong APS, Chow E, Ma RCW, Luk AOY, Chan JCN. Differential Associations of GAD Antibodies (GADA) and C-Peptide With Insulin Initiation, Glycemic Responses, and Severe Hypoglycemia in Patients Diagnosed With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2023 Jun 1;46(6):1282-1291. doi: 10.2337/dc22-2301. PMID: 37074874; PMCID: PMC10261876.