ADA -Orlando 2018 -No hay diferencias entre los análogos prolongados de la insulina y la insulina NPH en las hipoglucemias que requieren asistencia médica

ADA -Orlando 2018 -No hay diferencias entre los análogos prolongados de la insulina y la insulina NPH en las hipoglucemias que requieren asistencia médica

En cada reunión del American Diabetes Association (ADA) o del European Association for the Study of Diabetes (EASD) intentamos comentar algún aspecto del mismo, aun no habiendo estado presentes. Tal vez la perspectiva de la lejanía nos hace ver mejor los aspectos más característicos. En este caso hablaremos de la problemática de las insulinas en dos post. Daremos una de cal, siguiendo la corriente de EEUU de hacer “Stand up for affordable insulin” en el que lavaremos la cara a la clásica y actualmente denostada Human neutral protamine Hagedorn (NPH); y otra, de arena, sobre una comunicación de un estudio de no inferioridad valiente, head to head de insulina (INS) glargina (IGLA) -300 (GLA-300) frente a degludec-100 (DEG-100), el estudio BRIGHT (será para el fin de semana).
Sabemos que el precio de la insulina se ha incrementado hasta en tres veces entre el 2002-2013 en EEUU  básicamente por la introducción de los análogos de INS, esto ha  producido un problema de salud pública en un país donde las INS se las costea el paciente y que incide de una manera determinante en el cumplimiento terapéutico (falta de adherencia) y con ello en el fallo en la consecución de los objetivos terapéuticos y prevención de la morbimortalidad por esta enfermedad.  De ahí que no sea de extrañar que en la última reunión del ADA en  Orlando se plantee esta cuestión.
La introducción de los análogos de la INS desde el 2000 ha supuesto un cambio importante en el tratamiento del paciente con DM dado que se ajustan (farmacocinéticamente) de manera más fisiológica al comportamiento de la INS endógena. Las INS análogos lentos o prolongados (INSAL) por su comportamiento reducen el riesgo de hipoglucemia nocturna cuando se los compara con la INS humana NPH; sin embargo, no han demostrado que reduzca el riesgo de hipoglucemia grave (la que precisa una tercera persona, administración de glucosa o glucagón) ni que mejore el control metabólico en los pacientes con DM2. Algunos estudio observacionales (registros poblacionales), sin embargo, dieron a entender que existían estas diferencias pero presentaban diseños anómalos de los factores de confusión (señalan).
Comentamos este estudio, realizado a partir de los datos aportado por la aseguradora americana Kaiser Permanente of Northern California (KPNC), que atiene al 30% de la población del norte de California (350.000 adultos con DM2),  en el que se determinaron las tasas de hipoglucemia según los servicios de urgencias hospitalarios de dicha corporación y los cambios en los niveles de control glucémico (HbA1c) tras el inicio con INSAL (fueran IGLA o degludec) comparados con la INS NPH en pacientes con DM2 en la práctica habitual.
Para ello se identificaron a 49.190 adultos mayores de 19 años con DM (al menos 24 meses de inicio con la INS) entre enero del 2006 y diciembre del 2014. Se excluyeron a los DM tipo 1y aquellos que utilizaban además INS prandial.
Se siguieron a 25.489 individuos con DM2 que iniciaron terapia con INS con una edad media de 60,2 años (desviación estandard –DE- 11,8), el 51,9% raza blanca y 46,8% mujeres, durante 1,7 años. Durante dicho tiempo se identificaron 39 casos de hipoglucemias que requirieron asistencia en servicios de urgencias hospitalarios entre 1928 individuos que iniciaron tratamiento con INSAL (11,9 eventos –IC 95% 8,1-15,6- por 1000 personas y año) y 354 casos en 25.561 individuos que iniciaron terapia con INS NPH  (8,8 eventos –IC 95% 7,9-9,8- por 1000 personas y año). Diferencia entre grupos de 3,1 eventos (IC 95% -1,5 a 7,7) por 1000 personas y año (p 0,07).
En 4428 pacientes aparejados por puntuación de propensión el hazard ratio ajustado (HR) fue de 1,16 (IC 95% 0,71-1,78) por caso de hipoglucemia atendido en servicios de urgencia asociados a la utilización de INSAL. 
Dentro del años tras la iniciación de la terapia con INS, los niveles de HbA1c se redujeron de 9,4% (IC 95% 9,3-9,5%)  a 8,2% (IC 95% 8,1-8,2%) tras la utilización de INSAL y de 9,4% (IC 95% 9,3-9,5%) a 7,9% (IC 95% 7,9-8,0%) tras la iniciación con INS NPH, las diferencias ajustadas en control glucémico fueron de -0,22% (IC 95% -0,09 a -0,37%).
Con ello concluyen que en pacientes con DM2 en el mundo real la iniciación con INS basal tipo INSAL en comparación con INS NPH no se asociaría con una reducción del riesgo de hipoglucemia relacionada con la atención en servicios de urgencias hospitalarios o con una mejora en el control glucémico. Incluso al inicio la INS NPH se asoció con una leve pero mayor reducción de la HbA1c.
Ello les lleva a afirmar que los INSAL en el mundo real no suponen una ventaja apreciable  y si por el contrario un incrementa importante de coste económico frente a la INS NPH.
Con todo, queda claro, algo que no evalúa este estudio, es que  los INSAL generarían beneficios en la reducción de la hipoglucemia nocturna frente a la NPH, como así demuestran diversos ensayos clínicos aleatorizados (ECA)

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

Cheng AYY. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 u/mL (Gla-300) vs. degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve T2DM on antihyperglycemic drugs ± GLP-1 RAs—the BRIGHT randomized study. Presented at: American Diabetes Association 78th Scientific Sessions; June 22-26, 2018; Orlando, FL. Oral presentation 301-OR.

El “índice de hígado graso” un predictor de diabetes en el paciente con prediabetes. Nueva entrega del PREDAPS

El “índice de hígado graso” un predictor de diabetes en el paciente con prediabetes. Nueva entrega del PREDAPS

Sobre el hígado graso o esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) hemos hablado en infinidad de ocasiones. Una patología prevalente que afecta a alrededor del 26% de la población adulta en España.
Sabemos que al ser parte de la insulinorresistencia  tiene una alta prevalencia en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que puede encontrarse entre el 40-70% de los mismos. La evolución de la misma condiciona su pronóstico. Así puede evolucionar a una inflamación hepática en forma de esteatohepatitis no alcohólica  (NASH) que con el tiempo puede derivar en una necrosis celular, fibrosis perilobular  y en ciertos casos a la  cirrosis hepática o cáncer hepático. Por lo que no es una patología baladí.
Los estudios epidemiológicos señalan que al  margen de la repercusión hepática la NAFLD es un factor de riesgo independiente de padecer DM2, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular (ECV).
La lipogénesis con la disfunción de la liberación de los ácidos grasos libres (AGL) y los triglicéridos condicionados por la insulinorresistencia en el hígado serían la causa de éstas alteraciones en ausencia de ingesta alcohólica. El sedentarismos, la falta de ejercicio físico y la obesidad serían causas añadidas o que se darían de manera concomitante en la insulinorresistencia y  en las alteraciones del  metabolismo glucémico como la DM2.
Si bien es cierto que la biopsia hepática sería el “gold standard” para diagnosticar la NAFLD, y la única técnica válida para distinguir la NAFLD de la NASH, es conocido que la ecografía hepática, es la técnica de elección para el cribado de la  NAFLD, dado la facilidad de utilización, inocuidad, y  su alta sensibilidad que puede ir del 60 al 94%, sin embargo no muestra sensibilidad sobre la inflamación y la fibrosis. 
Sin embargo, existen diferentes modelos predictivos (índices) que combinando datos clínicos y bioquímicos de la práctica clínica diaria nos proporcionan mayor seguridad para detectar la NAFLD.
El conocido como índice de hígado graso “Fatty Liver Index (FLI)” es un algoritmo que combina los valores de los triglicéridos, la gamma glutamiltranspeptidasa (GGT), la circunferencia de la cintura y el índice de masa corporal (IMC). El FLI es un valor que discrimina de manera fiable la NAFLD que pudiera ser detectada por método ecográfico. Un índice que ha sido validado tanto en población occidental como asiática. El FLI ha sido relacionado con la insulinorresistencia, el riesgo de enfermedad coronaria (ECC), el riesgo de síndrome metabólico (SM) y la arteriosclerosis precoz…
Dos metaanálisis han mostrado que el NAFLD diagnosticado mediante el FLI sería un buen predictor de DM2 incidente. El riesgo de progresión a DM2 en pacientes con prediabetes (PRED) mediante la FLI no ha sido estudiado en población occidental por ello que sea interesante esta entrega de nuestro estudio PREDAPS; un análisis que estudia la capacidad del FLI de predecir el desarrollo de DM2 en población con PRED europea atendida en Atención Primaria (AP) a los 3 años de seguimiento.
Como conocemos de otros post que hemos redactado sobre los resultados del PREDAPS, se trata de un estudio prospectivo de una cohorte de 1.184 individuos (30-74 años) con PRED y otra cohorte de 835 sin alteraciones del metabolismo glucémico, atendidos en AP desde el 2012 con un seguimiento de 5 años.
El FLI se calculó al inicio del estudio en 1.142 individuos con PRED que fueron clasificados en tres categorías FLI  inferior a 30 (no NAFLD), FLI 30–60 (intermedio) y un FLI superior a 60 (NAFLD). Se estimó la tasas de incidencia de DM2 según cada categoría de FLI a los 3 años de seguimiento de la cohorte. Se calculó la asociación entre el índice de FLI y la DM2 utilizando un modelo de regresión COX ajustándolo por edad, sexo, nivel educacional, historia familiar de DM2, estilos de vida, hipertensión arterial (HTA), perfil lipídico y transaminasas.
Según esto la proporción de individuos con PRED y NAFLD al inicio del seguimiento (FLI mayor de 60) fue del 55,7%. La tasa de incidencia de DM2 a los 3 años de seguimiento fue de 1,3 en individuos con FLI inferior a 30, de 2,9 cuando el FLI estuvo entre 30-60 y de 6 por 100 personas y año si el FLI fuer superior a 60. Las variables que incrementaron el riesgo de desarrollar la DM2 fueron el SM, hazard ratio (HR) 3,02 (IC 95% 2,14–4,26)  y un FLI superior de 60 HR 4,52 (IC 95% 2,10–9,72).
Además, el FLI superior a 60 estuvo independientemente asociado con la incidencia de DM2. El HR fue de 4,97 (IC 95% 2,28–10,80) una vez ajustado por edad, sexo y nivel educacional en un modelo de regresión, que llego a ser del HR 3,21 (IC 95% 1,45–7,06) una vez ajustado del todo. 
Concluyen que el FLI sería un indicador que evaluaría fácilmente el alto riesgo de debutar con DM2 en pacientes con PRED atendidos en AP, con lo que se podrían aplicar medidas efectivas para prevenir y reducir la progresión de dicho estado a la DM2.

Franch-Nadal J, Caballeria L, Mata-Cases M, Mauricio D, Giraldez-García C, Mancera J, Goday A, Mundet-Tudurí X, Regidor E; PREDAPS Study Group. Fatty liver index is a predictor of incident diabetes in patients with prediabetes: The PREDAPS study.  PLoS One. 2018 Jun 1;13(6):e0198327. doi: 10.1371/journal.pone.0198327. eCollection 2018.

Mills EP, Brown KPD, Smith JD, Vang PW, Trotta K. Treating nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus: a review of efficacy and safety.Ther Adv Endocrinol Metab. 2018 Jan;9(1):15-28. Doi: 10.1177/2042018817741852. Epub 2017 Dec 7.

Efectos cardiovasculares a largo plazo de los inhibidores de los cotrasportadores 2 de la bomba de sodio y glucosa

Efectos cardiovasculares a largo plazo de los inhibidores de los cotrasportadores 2 de la bomba de sodio y glucosa

El gran problema de la diabetes (DM) es la prevención de la complicaciones y en retrasar o prevenir la mortalidad en general (MCC), y sobre todo cardiovascular (MCV), que duplica a la del paciente sin esta alteración metabólica.
Los nuevos fármacos antidiabéticos no insulinicos (ADNI) al margen de su efectividad metabólica (reducción de la HbA1c) deben garantizar que no incrementan estas complicaciones y si es posible que las prevengan.  Sabemos del affaire de la rosiglitazona que aun teniendo un mecanismo que podría mejorar las complicaciones cardiovasculares (CV) al final fue retirado en Europa por que aumentaba el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) y de insuficiencia cardíaca (IC).
En este sentido existen nuevas familias como los inhibidores de los cotrasportadores 2 de la bombo de sodio y glucosa (iSGLT-2), de los que hemos hablado en multitud de ocasiones, que tiene efectos beneficiosos sobre el riesgo cardiovascular (RCV), al influir sobre la presión arterial (PA), el peso corporal, la glucemia…y directamente sobre el corazón.
Los grandes estudios de no inferioridad CV como el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin
Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) o el CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) han mostrado sus efectos beneficiosos en corto espacio de tiempo, sin embargo estos efectos a largo plazo no han sido del todo estudiados. El Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events (DECLARE-TIME 58) con la dapagliflocina que se concluirá este año, a primera vista, da la sensación que seguirá estos resultados.
Hace poco comentamos el metaanálisis de Consoli A et al   mostrando como tanto los análogos del  Glucagon-like peptido-1 (aGLP-1) como los iSGLT-2 tienen un buen comportamiento en la IC, así como en los eventos Cv (EvCV) en los que tanto la  empagliflocina como la canagliflocina tuvieron unas reducciones parecidas; o el metaanálisis de Zheng et al en el que, entre otros, mostraron como los iSGLT-2 se asociaron significativamente con menor mortalidad CV HR 0,79(IC del 95% 0,69 a 0,91), menos IC HR 0,62(IC del 95%: 0,54 a 0,54) y menos IAM HR, 0,86(IC del 95% 0,77 a 0,97) que el grupo control.

Abundando en ello, hoy traemos este metaanálisis sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y estudios observacionales que intentan determinar la seguridad CV y no CV de esta familia pero a largo plazo siguiendo una metodología de análisis secuencial (“trial sequential analysis” -TSA) para conocer si reduciendo el error I en éste se confirma sin las conclusiones del mismo son concluyentes. También se evalúa la eficacia de los iSGLT-2 a largo plazo. El metaanálisis se hizo según los preceptos de PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Los estudios introducidos, fueran ECA o observacionales, tenían que tener un mínimo de 26 semanas de duración y al menos 2000 pacientes/año de seguimiento en resultados CV.
Se introdujeron 5 estudios con un total de  351.476 pacientes en análisis CV.
Según esto, los iSGLT2 redujeron el riesgo de EvCV mayores HR 0,80(IC del 95% 0,69 a 0,92, p 0,002), MCC HR 0,67(IC del 95% 0,54 a 0,84, p inferior a 0,001), MCV HR 0,77 (IC del 95% 0,60 a 0,98, p 0,03), IAM HR 0,86 (IC del 95% 0,76 a 0,98, p 0,02), hospitalización por IC HR 0,62 (IC del 95% 0,55 a 0,69, p inferior a 0,001) y progresión de albuminuria HR 0,68 (IC del 95% 0,58 a 0,81, p inferior a 0,001).
Sin embargo, no se encontró diferencias en el accidente vásculocerebral (AVC). 
Según el TSA se encontró una evidencia de una reducción en un 20% de los EvCV mayores, MCC, hospitalización por IC con los iSGLT2  pero las evidencias no fueron del todo concluyentes en la MCV.
Con respecto a su eficacia no CV a largo plazo los iSGLT2 redujeron la incidencia de hipoglucemia, y de insuficiencia renal aguda, al tiempo que aumentaban el riesgo de infecciones urinaria y del área genital.
Con ello concluyen y reafirman lo conocido del efecto CV y a nivel renal de los iSGLT-2. Todo ello apoya las recomendaciones de prescribirlo en pacientes con DM2 y antecedentes de EvCV previos o alto RCV.

Zhang XL, Zhu QQ, Chen YH, Li XL, Chen F, Huang JA, Xu B. Cardiovascular Safety, Long-Term Noncardiovascular Safety, and Efficacy of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A Systemic Review and Meta-Analysis With Trial Sequential Analysis. J Am Heart Assoc. 2018 Jan 20;7(2). pii: e007165. doi: 10.1161/JAHA.117.007165.

Consoli A, Formoso G, Baldassarre MPA, Febo F.  A comparative safety review between GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors for diabetes treatment. Expert Opin Drug Saf. 2018 Mar;17(3):293-302. doi: 10.1080/14740338.2018.1428305. Epub 2018 Jan 19.

Zheng SL, Roddick AJ, Aghar-Jaffar R, Shun-Shin MJ, Francis D, Oliver N, Meeran K. Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2018 Apr 17;319(15):1580-1591

La HbA1c lábil, un nuevo biomarcador en la medición de la variabilidad glucémica

La HbA1c lábil, un nuevo biomarcador en la medición de la variabilidad glucémica

Tal como comentamos en el post dedicado a los Standards of Medical Care in Diabetes de la American Diabetes Association cada vez cobra más importancia la utilización de la HbA1c en el 
cribado, el diagnóstico, clasificación y el control de la diabetes mellitus (DM); Sección 2 (pág S13).  Sin embargo, de la misma manera muestran su preocupación por utilizar esta prueba en pacientes con variantes de la hemoglobina tales como la anemia drepanocítica (sickelimia), en situaciones de deficiencia de hierro, en la insuficiencia renal, en pacientes con pérdidas sanguíneas recientes o transfusiones,..  y en aquellas situaciones fisiológica que afectan al recambio de los hematíes. Así, la HbA1c es sensible a la edad, la raza (distinta traducción según niveles de glucemia), la gestación…o en su utilización en el cribado de la prediabetes o la DM en los niños y adolescentes…También presenta interferencias analíticas con la hiperbilirrubinemia, los triglicéridos elevados, leucocitosis…
La HbA1c es un método indirecto de medir la glucemia media en el paciente con DM. Mide la cantidad de Hb glicada generada por su exposición a la glucemia durante la vida del hematíe. La HbA1c no sería más que la transformación en una forma permanente tras una reacción no enzimática a la glicación de ésta tras la exposición  a la HbA0. 
Así mide indirectamente los niveles de glucemia entre 8 a 12 semanas anteriores, teniendo una buena traducción con las complicaciones que la DM produce en su evolución. Hoy en día la HbA1c es considerada el “gold standard” en el control metabólico de la DM, sobre todo en la diabetes tipo 2 (DM2).
Desde hace algún tiempo, y tras el estudio ADAG (A1c Derived Average Glucosa), existen tablas que relacionan la HbA1c y la glucemia media plasmática. Del mismo se dió cuenta en su día en este blog.
La HbA1c tiene además otras ventajas que tienen que ver con el hecho de que el paciente no precisa hacer un ayuno previo, genera menos variabilidad interindividual con respecto a la glucemia al no estar influenciada por los cambios glucémicos súbitos, al tiempo que es más estable  entre la extracción y el procesado de la muestra sanguínea.
Sin embargo, si  la HbA1c es una forma permanente tras la glicación  de la HbA0, existen fracciones de HbA1c transitorias (o revesibles) conocidas como HbA1d (fracción de aldimina) con una cinética mucho más rápida. Ambas la HbA1c y la HbA1d son medibles habitualmente por cromatografía. La primera es considerada un marcador para el control metabólico (y el diagnóstico) y la segunda, sin embargo, un elemento distorsionador en el análisis. Esta fracción lábil ha sido considerada por algunos autores como un marcador biológico en ciertas situaciones que altera la glicación en las horas previas a la extracción sanguínea.
Cuantificar la interacción entre ambas HbA1 y su uso combinado potencial sería una manera más eficaz de evaluar los valores medios de glucemia al tiempo que detectar precozmente la DM con hemoglobinopatías que no se han estudiado hasta el momento. Por ello faltan modelos matemáticos con los que evaluar el papel de la HbA1d como un biomarcador complementario a la HbA1c con el que evaluar los niveles de glucemia. El estudio que comentamos, realizado por investigadores españoles, intenta validar un modelo matemático que describa la interrelación dinámica entre ambas HbA1c en respuesta a las variaciones temporales de la glucemia. Con ello se intenta mejorar la fiabilidad de la estimación glucémica y la aplicación potencial de la HbA1c en combinación con la HbA1c estandarizada.
Para valorar la relación dinámica entre ambas HbA1c el modelo matemático tiene en cuenta el proceso de envejecimiento y de recambio de los hematíes (habitualmente entre 110-120 días). En este envejecimiento se tienen en cuenta dos pasos: 1.- condensación de una molécula de glucosa con un grupo amino de la HbA10 libre produciendo una base con aldimina, la HbA1 lábil (HbA1d). Esta reacción es inestable y se disocia según la glucemia. Y, 2.- la producción de la forma estable con ketoamina con una tasa de reacción mucho más lenta y dando como resultado la HbA1c, que una vez formada permanece de forma irreversible en los hematíes y no desaparece hasta la muerte de éstos.
El objetivo principal fue evaluar la concentración media de glucosa teniendo en cuenta las diferentes fuentes de interferencias o discordancias entre las medidas de glucemia y los niveles de HbA1c. Este estudio proporciona un modelo biomatemático que incorporando la edad de los hematíes y datos clínicos de una amplia cohorte (más de 11.000 pacientes entre con y sin DM), describe la cinética de los dos biomarcadores descritos, la HbA1c y la HbA1d con lo que mejorar la fiabilidad de los mismos.
Hay que decir que es la primera vez que  la HbA1d se incorpora en un modelo matemático (lineal en función de la glucemia) de  como un biomarcador con el que detectar episodios de hiper e hipoglucemia. Así el modelo identifica las relaciones entre la HbA1d y los niveles de glucemia con lo que permite evaluar la evolución temporal de los mismos en el paciente.
Su introducción en la práctica no genera un coste extra al detectarse por cromatografía al  mismo tiempo que  la HbA1c, al tiempo que provee una herramienta más rápida (2-8 horas) que  la HbA1c (precisa evaluaciones cada 2-3 meses) para evaluar los cambios de la glucemia.

León-Triana O, Calvo GF, Belmonte-Beitia J, Rosa Durán M, Escribano-Serrano J, Michan-Doña A, Pérez-García VM. Labile haemoglobin as a glycaemic biomarker for patient-specific monitoring of diabetes: mathematical modelling approach. J R Soc Interface. 2018 May;15(142). pii: 20180224. doi: 10.1098/rsif.2018.0224.

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2018. January 2018 Volume 41, Supplement 1

Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine RJ; A1c-Derived Average Glucose Study Group. Translating the A1C assay into estimated average glucose values. Diabetes Care. 2008 Aug;31(8):1473-8. doi: 10.2337/dc08-0545. Epub 2008 Jun 7.

La carga económica mundial global producida por la diabetes seguirá aumentando

La carga económica mundial global producida  por la diabetes seguirá aumentando

La prevalencia de la diabetes mellitus (DM) está aumentado rápidamente a nivel mundial desde hace más de 40 años, es la 15º causa más importante de días de vida perdidos (2015). En este aspecto las aspiraciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de parar o detener el incremento de la prevalencia de la DM en el los objetivos de desarrollo sostenible “Sustainable Development Goal (SDG)” con los que reducir a un tercio la mortalidad prematura por enfermedades no transmisibles en el 2030, se plantean complicadas. Y es que las expectativas no son halagüeñas,  pues las estimaciones realizadas sugieren que el número de individuos con DM entre los 20-79 años se incrementará desde 415 millones en el 2015 (uno de cada once individuos adultos) a 642 en el 2040 (uno de cada diez) permaneciendo la prevalencia específica por edad constante. De ahí que el tema de los costes que esta enfermedad produce sea un tema importante; habitualmente se plantean como costes directos debidos a la atención sanitaria, pero también es importante computar los costes indirectos debidos a la pérdida de productividad y de ganancias económicas…que de alguna manera afectan a la carga económica global que esta enfermedad acarrea. Con todo, es difícil cuantificar los costes si la prevalencia y la  mortalidad por esta patología siguen aumentando.
Este estudio intenta llenar este vacío entre las expectativas y la realidad en los escenarios actuales, incluyendo los diferentes aspectos de costes directos e indirectos estimados en el tiempo, determinando la carga económica global de la diabetes en el 2030 según diferentes escenarios.
Para ello se ha construido, a partir de las estimaciones más recientes (2015), la carga económica total de la DM actual teniendo en cuenta los costes estimados además incluyendo a la África subsahariana.  Para ello se utilizaron las estimaciones en prevalencia y  mortalidad del 2015 de 184 países contenidas en el International Diabetes Federation’s (IDF) Diabetes Atlas (7º edición), excluyendo a Andorra, Dominica, Islas Marshall y Zimbabwe, debido al desconocimiento de la proyección en costes. Se plantearon 6 estratos etarios para cada país (20–29, 30–39, 40–49, 50–59, 60–69, y 70–79 años), por sexo y por conciencia individual de enfermedad.
El objetivo fue, por tanto, estimar la importancia de la DM en la salud global y sus futuras consecuencias económicas en el 2030 y bajo la perspectiva del SDG y el plan de la OMS para la prevención y control de enfermedades no transmisibles entre 2013-2020.
Para ello se modeló la carga económica de la DM sobre el producto interior bruto (GDP) en individuos entre 20-79 años usando datos epidemiológicos y demográficos disponibles y las más recientes previsiones del GDP de los 180 países. Para ello se asumieron 3 escenarios en prevalencia y mortalidad por DM. 1.- Solo incremento de la urbanización y edad de la población (escenario inicial); 2.- incremento en la línea de las tendencias previas (escenario en tendencias pasadas); y 3.- Objetivos mundiales globales alcanzados (escenario de objetivos),
Según esto la carga económica global se incrementó de 1,3 trillones de dólares (USA) (IC 95% 1,3-1,4) en el 2015 a 2,2 trillones (IC 95% 2,2-2,3) en el inicio, a 2,5 trillones (IC 95% 2,4-2,6) por tendencia pasada y 2,1 trillones (IC 95% 2,1-2,2) según objetivos según los diferentes escenarios en el 2030.
Si esto se traduce en un aumento de los costes según el GDP mundial de 1,8  (IC 95% 1,7-1,9) en el 2015 a un máximo de 2,2% (IC 95% 2,1-2,2).
Con ello concluyen que existirá un importante incremento en los gastos en el 2030 a consecuencia de la DM. Aún cumpliendo los objetivos, disminuyendo la mortalidad a un tercio y la prevalencia por edad y sexo a niveles del 2010,  la carga económica en el 2030 se no disminuirá, creen que se incrementará en un 61% con respecto al 2015. 
Se plantea aplicar políticas sanitarias urgentes para preparar a los sistemas de seguridad social con el que mitigar los efectos que la DM producirá en ellos.

Bommer C, Sagalova V, Heesemann E, Manne-Goehler J, Atun R, Bärnighausen T, Davies J, Vollmer S. Global Economic Burden of Diabetes in Adults: Projections From 2015 to 2030. Diabetes Care. 2018 May;41(5):963-970. doi: 10.2337/dc17-1962. Epub 2018 Feb 23.

Los pacientes con diabetes no mueren solo de complicaciones cardiovasculares

Tendencias en la mortalidad en adultos con y sin diabetes (DM) en los Estados Unidos (EE.UU): un análisis epidemiológico de los datos de las encuestas nacionales. Un Comentario de Enrique Carretero

La DM se asocia con un aumento de aproximadamente el 75% en la tasa de mortalidad total en adultos. Aunque las enfermedades cardiovasculares (ECV) han sido históricamente las mayores causantes de esta mortalidad, la DM está asociada con un mayor riesgo de muerte por una amplia gama de causas, incluyendo DM, enfermedades renales, cáncer, infecciones, enfermedades hepáticas y otras causas externas.
En adultos estadounidenses diagnosticados de DM, el índice de las complicaciones relacionadas con las ECV disminuyó más que otros tipos de morbilidades desde 1990 hasta 2010, aumentando la importancia relativa de otras complicaciones y patologías, como por ejemplo, enfermedades renales, cáncer y afecciones relacionadas con el envejecimiento. 
Además las grandes reducciones en las complicaciones diabéticas han alterado la morbilidad relacionada con la DM en los EEUU. Sin embargo, no está claro si estos cambios en la morbilidad van acompañados de cambios en las causas de muerte entre las personas con DM. Hasta ahora ningún estudio había evaluado la mortalidad por causa específica entre personas con DM en los EE.UU.
Los datos de los registros estadísticos nacionales sugieren que la tasa de mortalidad atribuida a la DM disminuyó un 16% de 2000 a 2010. Sin embargo, las muertes causadas por la DM son difíciles de interpretar debido a varios factores que distorsionan los registros existentes. Por ello, la determinación de las causas y tendencias de la muerte asociadas con la DM requiere datos de mortalidad basados en cohortes de personas. 
Este estudio es el primero que investiga las tendencias en EEUU en la casuística de mortalidad en DM y las compara con las presentadas por los no DM. Usando datos de los archivos de la Encuesta Nacional de Salud de EEUU desde 1985 a 2015, se estimó las tasas de mortalidad según: todas las causas (MCC), causas vasculares (MCV), no vasculares, oncológicas y no oncológicas en adultos con y sin DM.
Los adultos con DM tuvieron tasas de mortalidad significativamente más altas durante todo el período de evaluación respecto a los adultos sin DM pero se detectó una gran reducción de la MCC y  MCV en la población con DM que podría ser el resultado de un manejo más agresivo del control glucémico y de los factores de riesgo. 
A pesar de que las complicaciones vasculares siguen siendo el mayor contribuyente individual a la mortalidad, prácticamente toda la disminución de la tasa de mortalidad en los pacientes con DM fue causada por la reducción de las muertes por enfermedades vasculares. Esta disminución de las tasas de MCV lleva a una diversificación de las causas de mortalidad en los pacientes DM con implicaciones para el manejo clínico, la prevención y la monitorización de la enfermedad.
A pesar de que mejora el pronóstico en ambos grupos: con y sin DM, las reducciones fueron mayores para las personas con DM, con lo que se reduce a la mitad el exceso de riesgo de mortalidad de la DM y se confirma el nuevo papel que juegan otras causas no vasculares en la mortalidad de los pacientes con DM.       
En resumen, estas estimaciones de la mortalidad en EEUU confirman que el exceso de riesgo de la muerte por DM es multicausal y reflejan los efectos multiorgánicos de la DM y sus riesgos subyacentes. A pesar de esta reducción del riesgo relativo de MCC y de MCV  la carga de mortalidad que supone la DM no está disminuyendo debido al aumento de la esperanza de vida y el aumento en los años de evolución con la enfermedad en estos pacientes.
Estos resultados hallados en EEUU sobre la diversificación de la morbilidad y mortalidad asociada con la DM probablemente no sean extrapolables a otros países, como el nuestro, donde los factores de riesgo, el estado de salud de la población general, la atención médica y las políticas sanitarias difieren respecto a los de EEUU.
Dada la alta prevalencia de la DM y el aumento de los años de evolución con esta enfermedad la creciente diversificación de las causas de muerte entre las personas con DM tiene implicaciones importantes para el desarrollo de futuras terapias y enfoques de salud pública con el objetivo de reducir la morbimortalidad relacionada con la DM.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Etiquetas: mortalidad, epidemiologia, enfermedades cardiovasculares, EEUU.
Gregg EW, Cheng YJ, Srinivasan M, Lin J, Geiss LS. Trends in cause-specific mortality among adults with and without diagnosed diabetes in the USA: an epidemiological analysis of linked national survey and vital statistics data. Lancet. 2018 May 18. pii: S0140-6736(18)30314-3. 



Nota del admnistrador:
En octubre el año pasado ya nos hicimos eco de este cambio de tendencia dado los datos aportado por el National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) en la mortalidad del paciente con diabetes en Norteamérica. Años antes nos habíamos percatado de los cambios en los objetivos intermedios (Stark Casagrande et al) del paciente americano con diabetes (DM) también por el NHANES.
En dicho post comentábamos las tasas de supervivencia en adultos con DM2 del NHANES entre 1999-2010, las causas de muertes y los posibles cambios. Según éste la mortalidad en el paciente con DM entre los períodos 1999-2004 y 2005-2010 se redujo un 54% a nivel MCV y un 64,8% en muerte cardíaca.  Y lo más importante que si se comparaba con los individuos no DM no se encontraron  diferencias significativas en las tasas estandarizadas acumuladas a nivel cardiovascular en los años 2005-10 entre pacientes con DM o sin DM. Algo que no se produjo en el período entre 1999-2004. Sorprendentemente, en aquel análisis  la causa principal de muerte entre los pacientes con DM  fue el  cáncer en el período de 2005-10, algo que contrasta con el período entre 1999-2004 que fue la MCV.
Todo ello daba pie a pensar que el mejor tratamiento, los mejores indicadores intermedios se está traduciendo en un cambio epidemiológico en la tendencia de mortalidad del paciente con DM2 aunque no en la mortalidad total. Este estudio que comenta Enrique Carretero va en este sentido.

Mateu Seguí Díaz

Tsujimoto T1, Kajio H1, Sugiyama T2,3.Favourable changes in mortality in people with diabetes: US NHANES 1999-2010. Diabetes Obes Metab. 2017 Jun 22. doi: 10.1111/dom.13039. [Epub ahead of print]

Stark Casagrande S, Fradkin JE, Saydah SH, Rust KF, Cowie CC.The Prevalence of Meeting A1C, Blood Pressure, and LDL Goals Among People With Diabetes, 1988-2010. Diabetes Care. 2013 Feb 15. [Epub ahead of print]. 

La diabetes tipo 2 de inicio temprano tiene más factores de riesgo cardiovascular

La diabetes tipo 2 de inicio temprano tiene más factores de riesgo cardiovascular

Los cambios de los estilos de vida (MEV) de las sociedades occidentales han hecho aparecer padecimientos cada vez más pronto, que como la diabetes tipo 2 (DM2) se presentaba en edades más avanzadas. El rápido crecimiento de la prevalencia de esta anomalía metabólica se está produciendo en edades cada vez más jóvenes. La razón se achaca al sedentarismo y a la obesidad consecuente con este y a dietas cada vez más calóricas. La llamada diabesidad es cada vez más frecuente en nuestra sociedad. Señalan que al mismo tiempo que aumentaba en un 70% la obesidad en los jóvenes entre 18-29 años en EEUU en los 1990  lo hacía en la misma proporción la DM2 en individuos entre 30-39 años.
Es por ello que preocupe un nuevo tipo de DM2, aquella que debuta precozmente antes de los 45 años de edad frente a aquel que consideramos que se diagnostica más allá de esta edad (el debut habitual). Y es que es conocido que la complicación cardiovascular (CV) es más grave en pacientes con debuts precoces que en pacientes con DM2 diagnosticada en edades habituales, dado que en aquellos se reúnen más factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y de manera más precoz.
El objetivo de este estudio es el de evaluar la relación entre la edad del diagnóstico, las características clínicas en dicho momento, las tendencias en los FRCV desde el inicio y tras el diagnóstico y por último conocer si existen diferencias aparentes que podrían estar interrelacionadas (sea el índice de masa corporal –IMC-, los lípidos…) o si podría haber una explicación por los diferentes tratamientos utilizados (sean las estatinas o los fármacos antidiabéticos...).
Se trata por tanto de un estudio observacional descriptivo de la evolución de los FRCV desde el diagnóstico de los pacientes con DM2 utilizando una base de datos poblacional Sueca, la
Swedish National Diabetes Register (NDR).
La población utilizada consistió en 100.606 personas con diagnóstico reciente de DM2 incluidas en el NDR entre los años 2002-2012, durante un seguimiento medio de 2,8 años. El estudio analítico se realizó utilizando un modelo estadístico lineal de efectos mixtos para factores de riesgo continuos y un modelo lineal generalizado mixto utilizando una función de enlace logístico para factores de riesgo dicotómicos.
Según este análisis en los individuos diagnosticados de DM2 más jóvenes (18-44 años de edad) hubo más varones y con un IMC mayor (media 33,4 kg/m2) al diagnóstico y en el seguimiento en comparación con todos los demás grupos (aquellos diagnosticados entre 45-74 años, en 60–74 o en mayores de 75 años, p inferior a 0,05) siendo alrededor de 5 kg/m2 de IMC mayor en aquellos que el grupo más viejo.
Aunque los patrones de HbA1c fueron similares entre todos los grupos encontraron diferencias de hasta 5 mmol/mol (0,45%) de HbA1c entre dos grupos a los 8 años tras el diagnóstico (p inferior a 0,05). Además los individuos diagnosticados más jóvenes tuvieron alrededor de 0,7 mmol/l más valor de  triglicéridos, y alrededor de 0,2 mmol/l menos HDL-colesterol en el momento del diagnóstico en comparación con el grupo de mayor edad. Estas diferencias se prolongaron varios años tras el diagnóstico. Hay que decir que estos grupos más jóvenes recibieron menos fármacos antidiabéticos y sobre los FRCV.
Las diferencias en el IMC, la glucemia y los niveles lipídicos se mantuvieron en el tiempo tras ajustarlos por confusores potenciales como la educación, país de nacimiento, estado civil y tratamientos recibidos según la edad.
Concluyen que los individuos más jóvenes diagnosticados de DM2 eran con mayor frecuencia obesos, tenían un perfil lipídico peor, mayores niveles de HbA1c y un deterioro más rápido del control glucémico en comparación con individuos que desarrollaron la DM2 en edades más tardías. 
Unas diferencias que se mantuvieron varios años tras el diagnóstico.


Steinarsson AO, Rawshani A, Gudbjörnsdottir S, Franzén S, Svensson AM, Sattar N.  Short-term progression of cardiometabolic risk factors in relation to age at type 2 diabetes diagnosis: a longitudinal observational study of 100,606 individuals from the Swedish National Diabetes Register. Diabetologia. 2018 Mar;61(3):599-606. doi: 10.1007/s00125-017-4532-8. Epub 2018 Jan 9.

La acidosis láctica en paciente con diabetes con metformina y riesgo de insuficiencia renal aguda

La acidosis láctica en paciente con diabetes con  metformina y  riesgo de insuficiencia renal aguda


Parece mentira que aún se hable y se investigue sobre un fármaco clásico como es la metformina (MET) y su relación con el riesgo de presentar acidosis láctica (AL). Un  tema, que por otro lado hemos tratado en infinidad de post, pero que aún sigue dando que hablar.
Una complicación extremadamente rara (entre 23-30.000 personas y año tomando MET)  pero fatal en un 50%. Además los casos de AL detectados se han dado en sobredosificaciones de MET o en aumentos súbitos de la concentración de este fármaco en la sangre debidos a insuficiencia renal aguda (IRA) o deshidrataciones (evitar, por tanto, en casos de diarrea o vómitos). 
Hace poco hablamos del estudio de Lalau JD et al en el que demostraba que prescribir pero dosificar la MET en la enfermedad renal crónica (ERC), es seguro en estadios moderados o graves.
Y es que la MET no se metaboliza, no se une a las proteínas plasmáticas y solo se elimina por los riñones, por lo que tiende a acumularse. Si a esto le añadimos que existe una relación entre la MET y el metabolismo del lactato inhibiendo la conversión del lactato por vía de la gluconeogénesis entre otros mecanismos, podemos pensar en el aumento de esta sustancia. Un incremento de lactato que aumentara el riesgo de acidosis láctica en los pacientes que ingieren MET con una ERC moderada/grave y que no ajustan las dosis de MET. Con todo, el mecanismo de porqué se produce la AL no es bien conocido pues se cree que la MET actuaría inhibiendo la mecanismos respiratorios de compensación y estimularía el metabolismo anaerobio, además de la acumulación del lactato.
Con todo, en el 2016 la U.S. Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) retiraron la contraindicación de la utilización de la MET en los estadios 3A y 3B (
filtrado glomerular estimada -FGe- 45-59, 30-44 ml/min/1,73m2). Según el estudio comentado, las dosis de MET en la ERC deberían ser de 1500 mg (0,5 gr mañana y 1 gr noche) en el estadio 3A, de 1000 mg (0,5 gr mañana y 0,5 gr noche)  en el 3B, y de 500 mg en el estadio 4. Con ello se garantiza que la hiperlactasemia (superior a 5 mmol/l) estará ausente.
El estudio que comentamos trata de investigar los efectos de la IRA sobre las concentraciones de lactato y de ácido láctico en pacientes que utilizaban MET frente a los que no, en una cohorte del Reino Unido prospectiva importante. La cohorte utilizada es la del Research Tayside (GoDARTs) de aproximadamente 18.000 personas seguida entre enero del 1994 y marzo del 2014. Todos ellos mayores de 18 años a los que se les midieron la concentración de lactato; definiendo a la AL como una concentración de lactato superior a 5 mmol/l junto con una concentración de bicarbonato inferior a 18 mmol/l. Los estadios del IRA se clasificaron en tres según  la reciente clasificación del “Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)” y según la ERC en los 5 estadios conocidos.
El objetivo fue investigar la relación entre la IRA, la concentraciones de lactato y el riesgo de acidosis láctica en aquellos individuos expuestos a la MET, según un estudio caso-control de base poblacional de 1746 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) y 846 sin esta condición a los que se les midió los niveles de lactato con o sin IRA entre los años 1994-2014. Para analizar el riesgo de AL y de concentración de lactato  se utilizó un método estadístico de regresión lineal y de efectos mixtos.
En este seguimiento se detectaron 82 casos de AL. En los pacientes con DM2, aquellos tratados con MET tuvieron una mayor incidencia de AL, 45,7 casos por 100.000 pacientes y año (IC 95% 35,9-58,3) en comparación con aquellos que no lo estaban 11,8 casos por 100.000 pacientes y año (IC 95% 4,9-28,5). 
Según ésto las concentraciones de lactato fueron 0,34 mmol/l más alta en el grupo expuesto a la MET que en el que no (p inferior a 0,001). 
En cuanto al riesgo de AL fue más alta en el grupo de la MET, siendo su odds ratio (OR) de 2,3 (p 0,002) que fue incrementándose según la gravedad de la IRA; así en el estadio 1 el OR fue de OR 3 (p= 0,002); en el estadio 2 OR 9,4 (p inferior a 0,001) y en el estadio 3 OR 16,1 (p inferior a 0,001).
Con ello concluyen que existe una clara asociación entre la MET,  la acumulación de lactato y el riesgo de AL. Esta relación es más potente en aquellos IRA más avanzada. La ingestión de MET duplica el riesgo de AL con respecto a los que ingirieron MET, tuvieran DM2 o no.
El 80% de los casos de AL tuvieron el sustrato de una IRA.
Según esto, y dejando al margen las consideraciones y recomendaciones en la ERC, el riesgo de IRA debe preverse para con ello evitar la ingesta de MET y prevenir la AL.

Connelly PJ, Lonergan M, Soto-Pedre E, Donnelly L, Zhou K, Pearson ER. Acute kidney injury, plasma lactate concentrations and lactic acidosis in metformin users: A GoDarts study. Diabetes Obes Metab. 2017 Nov;19(11):1579-1586. doi: 10.1111/dom.12978. Epub 2017 Jul 5.

Lalau JD, Kajbaf F, Bennis Y, Hurtel-Lemaire AS, Belpaire F, De Broe ME. Metformin Treatment in Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease Stages 3A, 3B, or 4. Diabetes Care. 2018 Mar;41(3):547-553. doi: 10.2337/dc17-2231. Epub 2018 Jan 5.