Metaanálisis sobre la seguridad de los análogos del Glucagon-like peptido-1

Metaanálisis sobre la seguridad de los análogos del  Glucagon-like peptido-1

Los agonistas o análogos de los Glucagon-like peptido-1 (aGLP-1) son un tratamiento cada vez más utilizado en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2), sobre todo con sobrepeso u obesidad (IMC ≥35), habida cuenta su efectividad en el control metabólico, bajas tasas de hipoglucemias y su buen comportamiento sobre el peso corporal.
Su comportamiento a nivel cardiovascular (CV) en general es bueno pero variable según las sustancias, y aunque no bien conocidas, probablemente debido que son capaces de reducir moderadamente la presión arterial sistólica (PAS), las concentraciones de lípidos en la sangre, mejorar el acondicionamiento isquémico, la función endotelial, la función cardíaca, las propiedades antiinflamatorias, …entre otros.
La mayoría de los  aGLP-1 tienen estudios de no inferioridad CV finalizados con resultados variables. Los cuatro finalizados, son el  ELIXA con lixisenatide, el LEADER con el liraglutide y el SUSTAIN con el semaglutide, y por último el EXSCEL con la fórmula de liberación prolongada del exenatide; todos ellos comentados en este blog. Todos ellos han demostrado su no inferioridad frente a placebo en seguridad CV, sin embargo, dos de ellos el LEADER  y SUSTAIN mostraron reduciones significativas en el objetivo primario CV compuesto por infarto agudo de miocardio (IAM), mortalidad cardiovascular (MCV) y accidente cerebrovascular (AVC) no fatal.  Si bien es cierto que solo el liraglutide (LEADER) mostró una reducción significativa en la mortalidad por cualquier causa (MCC) y por MCV y que solo el semaglutide (SUSTAIN) se asoció con una reducción significativa de los ACV no fatales. 
La idea de este estos dos metaanálisis (Bethel MA, Jia X, et al)  es si se puede generalizar las conclusiones de los aGLP-1 como características de clase. Para ello se introdujeron los datos provenientes del  ELIXA, LEADER, SUSTAIN, y EXSCEL.
La búsqueda del  Bethel MA et al fue hasta septiembre del 2017 y se introdujeron en el metaanálisis 12 artículos entre los que se encontraban el  ELIXA (lixisenatide), el LEADER (liraglutide), el SUSTAIN (semaglutide), y el EXSCEL utilizando un métodos estadístico de efectos aleatorios y calculando la tasa de riesgo (hazard ratio, HR) y los odds ratios (OR) para los objetivos CV. El metaanálisis de  Jia X, et al se hizo exclusivamente sobre estos 4 últimos (33.457  pacientes) utilizando el mismo  método estadístico pero calculando la tasa de riesgo (risk ratio, RR) para los objetivos CV.
Según el metaanálisis de  Bethel MA et al los aGLP-1 en comparación con el placebo producen una redución de un 10% del RR en los tres objetivos CV, siendo el HR de los mismos, de 0.90 (IC 95% 0,82–0,99; p 0,033). La redución del RR (RRR) fue del 13% (0,87, IC 95% 0,79–0,96; p 0,007) en MCV, y del 12% del RRR en MCC  (0,88, IC 0,81–0,95; p 0,002), con una baja/moderada heterogeneidad. 
Según el metaanálisis de Jia X, et al los aGLPi reducen de manera significativa la MCC RR 0,89 (IC 95% 0,82 -0,96) y la MCV RR 0,88 (IC 95% 0,80-0,97) cuando se comparan con el placebo. Cuando se analizaron en solitario cada uno de los aGLP-1 también hubo una reducción significativa en los eventos CV (EvCV) RR 0,88 (IC 95%, 0,81-0,97) y de los AVC no fatales  RR 0,87 (IC 95% 0,76 -0,99). 
No se encontró que los aGLP-1 aumentaran el riesgo de IAM, AVC, ingreso por angina inestable, o por insuficiencia cardíaca (IC). Tampoco el metaanálisis de  Bethel MA et al encontró diferencias en hipoglucemias graves, pancreatitis, cáncer de páncreas, cáncer medular del tiroides entre los aGLP-1 y el placebo.
Según estos metaanálisis de ECA de seguridad CV los aGLP-1 puede reducir los EvCV, la MCV, la MCC, pero con variaciones según los fármacos, y sin que ellos pueda levantar sospechas de algún riesgo sobre la seguridad CV de estas sustancias

Bethel MA, Patel RA, Merrill P, Lokhnygina Y, Buse JB, Mentz RJ, Pagidipati NJ, Chan JC, Gustavson SM, Iqbal N, Maggioni AP, Öhman P, Poulter NR, Ramachandran A, Zinman B, Hernandez AF, Holman RR; EXSCEL Study Group. Cardiovascular outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb;6(2):105-113. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30412-6. Epub 2017 Dec 6.

Jia X, Alam M, Ye Y, Bajaj M, Birnbaum Y.  GLP-1 Receptor Agonists and Cardiovascular Disease: a Meta-Analysis of Recent Cardiac Outcome Trials. Cardiovasc Drugs Ther. 2018 Feb;32(1):65-72. doi: 10.1007/s10557-018-6773-2.

La duración de la lactancia materna protege contra la diabetes tipo 2

La duración de la lactancia materna protege contra la diabetes tipo 2

Se sabe de las propiedades beneficiosas de la lactancia materna (LM) en el lactante y en la mujer que lacta. Sin embargo, al margen de las propiedades de la LM en la mama de la mujer, ésta tiene propiedades a nivel hormonal en el mismo momento de la LM y metabólicas a corto y largo plazo que pueden afectar a la insulinoresistencia y con ello al riesgo de debutar o no con la diabetes tipo 2 (DM2)
El embarazo en sí se considera un estado de insulinoresistencia con cambios en las fluctuaciones glucémicas, en la secreción de insulina y en la concentración de triglicéridos. Tras el parto, con la LM se reducen los niveles de insulina, cambian los niveles de triglicéridos y de glucosa  y se modifican los depósitos grasos en los tejidos. Existe la sospecha que estos cambios pueden mantenerse en el tiempo, y estudios epidemiológicos a largo plazo muestran reducciones en el riesgo de DM2 de entre un 3-15% por año de LM, y de 20% por cada 6 meses suplementarios  de LM en mujeres del norte de Europa o asiáticas. Sin embargo, todos ellos son diagnósticos hechos a partir de encuestas autoadministradas sin comprobación bioquímica. Así mismo, en éstas no se consideró el factor de confusión de haber presentado una diabetes gestacional (DG), un factor ulterior de DM2 tras el parto. Análisis posteriores con la presencia de DG  tampoco encontraron asociación. A su vez, se introdujeron sesgos debidos al no tener en cuenta otros factores de riesgo del síndrome metabólico, de resultados perinatales, y diferencias en la LM según la edad de la mujer…y sobre todo seguimientos bioquímicos a más largo plazo. Un estudio de Gunderson EP en mujeres con DG  encontró que la intensidad de la LM y la duración de ésta se asociaba entre un 34-57% menor  incidencia de DM2 según test de sobrecarga oral a la glucosa (SOG).
El estudio Coronary Artery Risk Development Study in Young Adults (CARDIA)  que comentamos viene a llenar estos huecos dejados por los estudios anteriores; o sea evaluar prospectivamente la progresión a DM en mujeres de raza blanca o negra durante 30 años (1986-2016), haciendo múltiples evaluaciones de SOG y de otros factores de riesgo (en más de 7 ocasiones) desde la preconcepción hasta después del destete y en el periodo de la infancia. La hipótesis de partida fue que cuanto mayor es el período de LM menor es la incidencia de la DM2 en las mujeres hasta la edad media de la vida.
Se trata de un estudio multicéntrico realizado en 5.115 personas adultas entre 18-30 años entre los años 1985 y 1986 (2.787 mujeres, 52% raza negra) de cuatro áreas geográficas de EEUU, de las que 1.238 se incluyeron en el análisis. Se tuvieron datos bioquímicos de antes de la gestación, medidas cardiometabólicas, de DG, y de estilos de vida. Los tiempos de exposición a la LM se evaluaron en “sin LM”, “0-6 meses”, “6 meses y menos de 12 meses” y “12 meses o más”, acumulados entre todos los nacimientos tenidos durante los 30 años. Se determinó las tasas de incidencia y las tasas de riesgo aleatorio ajustado (RHa) según un modelo de regresión múltiple según diversas variables bioquímicas, sociodemográficas…
Las 1.239 mujeres incluidas en el análisis tenían una edad media de 24,7 ± 3,7 años y 615 eran de raza negra. Hubo 182 casos de DM2 durante el seguimiento de 27.598 personas/año y una incidencia global de 6,6 casos por 1000 personas/año (IC 95% 5,6-7,6), que en las mujeres con DG fue de 18,0 (IC 95% 13,3-22,8) y en aquellas sin DG de 5,1 (IC 95% 4,2-6,0) (p por diferencia inferior a 0,001).
La duración de la LM mostró una potente e inversa asociación con la incidencia de DM2, el RHa frente a no LM fue de  0,75 (IC 95%  0,51-1,09) entre los 0-6 meses,  entre 6 y 12 meses de 0,52 (IC 95%  0,31-0,87), y en 12 o más meses de 0,53 (IC 95% 0,29-0,98), (p por tendencia fue 0,01).
No se encontró evidencia de modificación del efecto según la raza, DG o paridad.
Concluyen que la duración de la LM tiene una evidencia bioquímica,  longitudinal e independiente relacionada con una menor incidencia de DM. Con todo, se precisan más investigaciones para descubrir los mecanismos fisio-patológicos que explicarían esta relación.

Gunderson EP, Lewis CE, Lin Y, Sorel M, Gross M, Sidney S, Jacobs DR Jr, Shikany JM, Quesenberry CP Jr.  Lactation Duration and Progression to Diabetes in Women Across the Childbearing Years: The 30-Year CARDIA Study. JAMA Intern Med. 2018 Mar 1;178(3):328-337. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.7978.

 Gunderson EP, Hurston SR, Ning X, Lo JC, Crites Y, Walton D, Dewey KG, Azevedo RA, Young S, Fox G, Elmasian CC, Salvador N, Lum M, Sternfeld B, Quesenberry CP Jr; Study of Women, Infant Feeding and Type 2 Diabetes After GDM Pregnancy Investigators. Lactation and Progression to Type 2 Diabetes Mellitus After Gestational Diabetes Mellitus: A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med. 2015 Dec 15;163(12):889-98. doi: 10.7326/M15-0807. Epub 2015 Nov 24.

Replanteándonos el papel de la metformina en la insuficiencia renal

Mortalidad Asociada con Metformina Versus Sulfonilurea: Estudio de cohorte de veteranos con diabetes e insuficiencia renal crónica
Comentario de Enrique Carretero Anibarro

Actualmente nadie discute que la metformina, junto con la dieta y el ejercicio, es la primera elección terapéutica en los pacientes con diabetes tipo 2(DM2).
Pero, haciendo historia es interesante recordar los “duros” inicios de la metformina. Debido a la acidosis láctica causada por otro medicamento del mismo grupo, la fenformina , en 1995 la Federal Drug Administration(FDA) advirtió sobre los riesgos del uso de metformina. Esta contraindicación estaba basada en la medición de la función renal según los niveles séricos de creatinina y llevó a evitar el uso de metformina en muchos pacientes con Enfermedad Renal Crónica (ERC). Finalmente en abril de 2016, la FDA cambió la forma de medir la función renal, recomendando el filtrado glomerular estimado (FGe), que proporciona una evaluación más precisa de la insuficiencia renal. La FDA concluyó que la metformina podría utilizarse de forma segura en pacientes con deterioro leve en la función renal y en algunos pacientes con insuficiencia renal moderada.

Aunque no se han realizado ensayos controlados aleatorios (ECA) que aborden esta pregunta, otros estudios observacionales han sido realizados examinando la metformina en poblaciones con ERC. Una reciente revisión sistemática sobre el uso de metformina en DM2 concluyó que el uso de metformina en los pacientes con ERC moderada se asocia con mejorías en resultados clínicos clave. Esta conclusión se basó en los resultados de estudios observacionales que registraban la mortalidad según el estadio de ERC, pero estos trabajos presentan importantes limitaciones metodológicas en el diseño.
Teniendo en cuenta el relevante papel de la metformina y la alta prevalencia de ERC en pacientes con DM2, se necesitan datos que avalen su uso en pacientes DM2 con ERC. 
Tratando de abordar algunas de las limitaciones clave de los conocimientos previos se realizó este estudio en el que se evaluó si difería el riesgo de mortalidad tras el inicio de monoterapia con metformina o con sulfonilurea, que son el primer y segundo antidiabético oral no insulínico (ADNI) más frecuentemente prescritos.
Este análisis se realizó en una cohorte observacional de pacientes con DM2 y ERC que recibieron atención médica en la Veterans Health Administration (VHA)  utilizando datos de 2003 a 2009, en este período eran clínicamente equiparables la elección de metformina o sulfonilureas al inicio del tratamiento para la DM2. 
Los participantes fueron categorizados como iniciadores de metformina o sulfonilurea en el momento de la entrada en la cohorte entre 2004 y 2009. De éstos, 175.296 iniciadores de metformina o sulfonilurea cumplieron con los criterios de elegibilidad para el estudio de cohorte. En 2004, iniciaron tratamiento con metformina el 52,4% y con sulfonilurea el 47,6%, aunque la proporción de metformina aumentó, alcanzando el 74,9%. La duración media del tratamiento fue de 1,7 años para ambos grupos. Una proporción similar de iniciadores de metformina (22,6%) y sulfonilurea (28,8%) usaron una segunda medicación antidiabética.
Sí que es cierto que ambas poblaciones no eran del todo equiparables: los iniciadores de la metformina eran más jóvenes, tenían un IMC más alto y una prevalencia más baja de enfermedades cardiovasculares que los iniciadores de la sulfonilurea. Además, los iniciadores de la metformina presentaron una mayor FGe y valores de HbA1c más bajos que los iniciadores de sulfonilurea.
El resultado primario fue la mortalidad global registrada entre el 1 de enero de 2004 y el 31 de diciembre de 2009, utilizando los archivos de VHA. Estos registros han demostrado su fiabilidad contrastándolos con los datos del National Death Índex.
En esta gran cohorte nacional de la VHA la iniciación de monoterapia con metformina versus sulfonilurea en pacientes con DM2 y ERC se asocia a una reducción de la mortalidad en todos los rangos de FGe evaluados (Hazard Ratio -HR- entre 0,59 y 0,80). La mayor reducción del riesgo absoluto se observó en los individuos con un FGe moderado-severo (30-44 ml/min/1,73 m2), donde se apreció la mayor carga global de mortalidad. 
El estudio proporciona evidencia en apoyo de la iniciación de tratamiento con metformina para la DM2 en personas con una FGe 45 mL/min/1.73m2, coincidiendo con las recientes recomendaciones de la FDA.
Además, el estudio aporta nuevas pruebas de que el inicio de tratamiento con metformina puede ser beneficioso para las personas con una FGe de 30-44 mL/min/1.73m2, un grupo en el que la iniciación de la terapia con metformina no se recomienda actualmente.
En ausencia de datos de ensayos clínicos que evalúen la seguridad y la eficacia de la metformina específicamente en la ERC, no nos queda otra que confiar en estudios observacionales y meta-análisis.
Afortunadamente cada vez disponemos de más datos que nos permiten sostener el uso de metformina en ERC, recientemente hemos publicado en este blog resultados que respaldan que administrar dosis de metformina según la función renal parece seguro y eficaz en estadios de ERC moderados o graves, de hecho, este sería el primer estudio que podría afirmar que la metformina con ajuste de dosis según FGe sería segura en la ERC moderada o grave.
Si estos hallazgos se replican en el futuro, podría replantearse la actual recomendación de restringir el tratamiento con metformina en los pacientes DM2 con una reducción moderada-grave de FGe.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Marcum ZA, Forsberg CW, Moore KP, de Boer IH, Smith NL, Boyko EJ, Floyd JS. Mortality Associated with Metformin Versus Sulfonylurea Initiation: A Cohort Study of Veterans with Diabetes and Chronic Kidney Disease. J Gen Intern Med. 2018 Feb; 33(2):155-165.

Flory JH, Hennessy S. Metformin use reduction in mild to moderate renal impairment: possible inappropriate curbing of use based on Food and Drug Administration contraindications. JAMA Intern Med. 2015; 175:458–9. 

U.S. Food & Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function. 
 Accessed May 15, 2017.

Actualización de la Guía de Práctica Clínica “Diabetes Canada”

Actualización de la Guía de Práctica Clínica  “Diabetes Canada”

Cada 5 años la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la  Canadian Diabetes Association actualiza su GPC con la introducción de la evidencia publicada hasta el momento. Esta es la sexta entrega desde su creación en 1992, pero en este momento con un cambio en el nombre, pasa de ser la GPC de la  Canadian Diabetes Association a exclusivamente “Diabetes Canada”. 
Su objetivo no es otro que ayudar a los pacientes con Diabetes (DM) de aquel país, Canadá, yendo desde la prevención de esta enfermedad a la reducción de las complicaciones que ésta produce en su evolución.
En el 2013 comentamos la anterior versión que se componía de 39 secciones independientes, con diversos formatos muy útiles, yendo desde el texto íntegro (pdf), video, a diversas presentaciones en formato powerpoint (ppt), que pueden ser descargadas sin  problemas. En ésta, son 38 secciones y un apéndice, también existe una versión en pdf descargable, así como presentaciones power point (pptx), vídeos, casos prácticos y herramientas según temas. Como siempre muy práctico. 
Hace dos años (abril del 2016) nos dimos cuenta de la actualización del capítulo del tratamiento hipoglucemiante, que en la actualidad queda dentro de la revisión general de la obra, aunque con cambios.
En aquel y en ésta (capítulo 13), y con una cierta diferencia a los Standards of Medical Care (SMC) del American Diabetes Association (ADA), existe una espera al inicio del tratamiento de 2-3 meses con la modificación de los estilos de vida (MEV) si la HbA1c no supera el 1,5% del objetivo fijado (personalizado). Si persiste la HbA1c más de un 1,5% por encima del objetivo fijado  se iniciará la terapia farmacológica, básicamente con metformina (MET).  También se puede iniciar conjuntamente MEV con  dos fármacos hipoglucemiantes si al inicio la HbA1c está  ≥1,5% del objetivo. La insulina (INS) se iniciará inmediatamente en individuos con descompensación metabólica o síntomas de hiperglucemia. El ajuste de dosis o la adición de fármacos no insulínicos se hará cada 3-6 meses según las características del paciente y sus preferencias.  De la misma forma que los SMC si existe una enfermedad cardiovascular (ECV) previa se optará por fármacos que han demostrado beneficios cardiovasculares (CV), como la empagliflocina, liraglutide o la canagliflocina. Si no es así, se tendrán en cuenta la posibilidad de aumento de peso o de hipoglucemia, por un lado; y por otro, la tasa de filtrado glomerular estimado (FGe), otras comorbilidades y el coste del mismo.
Si bien es cierto que recomiendan calcular el riesgo cardiovascular (RCV), consideran que en la mayoría de casos los pacientes con DM2 mayores de 40 años o mayores de 30 años y una duración de la diabetes mayor de 15 años o con complicaciones micro o macrovasculares, este cálculo no sería necesario para prescribir terapia hipolipemiante (capítulo 25). En éstos el tratamiento indicado sería una estatina y un objetivo de  lipoproteína de baja densidad-colesterol (LDL-C) inferior a 2,0 mmol/L o una reducción mayor del 50% del LDL-C desde el inicio.
En cuanto a la hipertensión arterial (HTA) mantiene, al contrario de los SMC, un objetivo inferior al
130/80 mmHg. Coinciden con éste en el tratamiento inicial mediante IECA o ARA2 cuando existe una enfermedad renal crónica (ERC), albuminuira, u otros FRCV.
Todos los documentos son accesibles.

 *Diabetes Canada 2018 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada Volume 42, Supplement 1, Pages A1-A18, S1-S326 (April 2018)

Cheng A Y et al. Canadian Diabetes Association 2013 Clinical. Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada,.Can J Diabetes 37 (2013) A3–A13

Goldenberg R , Clement  M, Hanna A, Harper W, Main A, et al , on behalf of the Steering Committee for the Canadian Diabetes Association 2013 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Policies, Guidelines and Consensus Statements Pharmacologic Management of Type 2 Diabetes: 2016 Interim Update Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee.

Pruebas a favor de la utilización de la metformina en la enfermedad renal crónica moderada o grave

Pruebas a favor de la utilización de la metformina en la enfermedad renal crónica moderada o grave

Las recomendaciones sobre la utilización de la metformina en la enfermedad renal crónica (ERC) han ido cambiando, como comentamos en otros post. Y es que la MET no se metaboliza, no se une a las proteínas plasmáticas y solo se elimina por los riñones. De manera que en la ERC han estado contraindicados hasta el momento, sobre todo en los estadios moderados o graves, dado que su acumulación puede aumentar la concentración de ácido láctico en el cuerpo.
La relación entre la MET y el metabolismo del lactato es diversa pero principalmente se basa en inhibir la conversión del lactato por vía de la gluconeogénesis. Con todo, su relación con la acidosis láctica ha sido exagerada, comentan.
En el 2016 la U.S. Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) retiraron la contraindicación de la utilización de la MET en los estadios 3A y 3B ( 
filtrado glomerular estimada -FGe- 45-59, 30-44 ml/min/1,73m2). Sin embargo, estas recomendaciones se hicieron sin estudios prospectivos, afirman. 
El objetivo de este estudio es investigar cual es la dosis efectiva y segura de la MET en la ERC moderada y grave, es decir en estadios según el Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 de 3A/3b y 4 (FGe 15-29  ml/min/1,73m2) tras levantar estos organismos las restricciones de su utilización en ERC moderada o grave, y dado que no existen estudios prospectivos.  Para ello se diseñaron tres estudios distintos pero complementarios, 1.- una búsqueda de dosis de la MET entre estadios 1-5, 2.- un estudio de tratamiento crónico con MET y 3.- un estudio farmacocinético de la misma.
Los estudios se hicieron en abierto y en un solo centro sanitario. Dada la importancia de los estadios 3A y 3B se estudiaron separadamente.  La MET se administró en forma de liberación inmediata. Primero se invitaba a los pacientes a hacer el estudio de búsqueda de la dosis,  y tras ello los otros dos estudios. 
En el primero se busco la dosis en los estadios 1-5 según las concentraciones sanguíneas de MET durante un semana tras cada incremento de dosis.  Tras ello se hacía el segundo estudio validando la dosis óptima de MET según la función de los estadios KDIGO  (3a, 3B, 4) mediante la MET sanguínea, las concentraciones de lactato y de HbA1c. Y por último, una evaluación de los parámetros farmacocinéticos tras la administración de una dosis simple de MET en estadios 3A, 3B y 4.
Según éste en el estudio de búsqueda de la dosis de MET las dosis diarias según los estadios de ERC fueron de 1500 mg (0,5 gr mañana y 1 gr noche) en el 3A, de 1000 mg (0,5 gr mañana y 0,5 gr noche)  en 3B, y 500 mg en el estadio 4.
Tras cuatro meses de dicha dosificación los pacientes mantuvieron unas concentraciones estables de MET y nunca excedieron del límite aceptado como seguro de 5 mg/l. En esta situación la hiperlactasemia (superior a 5 mmol/l) estuvo ausente (excepto en un paciente con infarto de miocardio) y los niveles de HbA1c  no cambiaron. Los parámetros farmacocinéticos no variaron según los estadios de ERC.
Concluyen que administrar dosis de MET según la función renal parece seguro y eficaz en estadios de ERC moderados o graves. Este sería el primer estudio que podría afirmar que la MET con ajuste de dosis según FGe sería segura en la ERC moderada o grave. Se sorprenden que tanto la FDA como la EMA hubieran hecho estas recomendaciones si tener ningún estudio prospectivo de farmacodinamia de la MET que lo apoyara.

Lalau JD, Kajbaf F, Bennis Y, Hurtel-Lemaire AS, Belpaire F, De Broe ME. Metformin Treatment in Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease Stages 3A, 3B, or 4. Diabetes Care. 2018 Mar;41(3):547-553. doi: 10.2337/dc17-2231. Epub 2018 Jan 5.

Es la efectividad de la glibenclamida equivalente a la de la insulina en el tratamiento de la diabetes gestacional

Es la efectividad de la glibenclamida equivalente a la de la insulina en el tratamiento de la diabetes gestacional

En la diabetes gestacional (DG) clásicamente se ha recomendado a la insulina (INS) como tratamiento, sin embargo, desde hace algunos años otros fármacos antidiabéticos como la metformina o la glibenclamida (glyburide) se están utilizando, sobre todo en Estados Unidos (EEUU). Con todo, la  American Diabetes Association (ADA) y la  US Food and Drug Administration (FDA) siguen apostando por la INS como primera posibilidad. La glibenclamida, aún utilizada en esta indicación, no está recomendada como primera elección por la  American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Y es que la INS al margen de su precio (en un país como EEUU tiene su importancia) precisa de su  inyección subcutánea, exige controles y molestias a la paciente; por el contrario, la glibenclamida es cómoda y barata, y por ello a priori tendría más aceptación.
Un estudio anterior de Langer et al sobre 404 mujeres con DG aleatorizadas a recibir glibenclamida o INS no mostró diferencias entre un grupo u otro en tamaño del feto para su edad gestacional ni en  las hipoglucemias, concluyendo que la glibenclamida en la DG era clínicamente efectiva y una alternativa a la INS.
Algunos metaanálisis recientes como el de Balsells M et al comparando la glibenclamida, la metformina o la INS y analizando 15 estudios y 2509 mujeres encontraron diferencias significativas entre  la glibenclamida frente a la INS en peso del niño al nacer (diferencia media de 109 gr), macrosomía, y riesgo de hipoglucemia neonatal (Riesgo Relativo -RR- 2,04). Concluyeron que la glibenclamida es inferior a la INS y a la metformina, y según estos autores, este fármaco no debería usarse en el tratamiento de la DG si la INS o la metformina están disponibles.
El objetivo de este estudio es comparar a la glibenclamida con la INS en la prevención de las complicaciones perinatales, según las recomendaciones de la  ACOG de realizar ensayos clínicos de no inferioridad entre los antidiabéticos orales y la INS en la paciente con DG.
El Insulin Daonil trial (INDAO) es un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado (ECA) de no inferioridad realizado en 13 hospitales de tercer nivel de Francia. La incorporación de las mujeres se hizo en mayo del 2012 y su finalización en septiembre del 2016. Las mujeres con una gestación simple fueron diagnosticadas de DG entre las semanas 24 y 34. La DG fue diagnosticada mediante una prueba de sobrecarga oral a la glucoca (SOG) de 75 gr tras uno o más valores de glucosa anormales, o mayores de 92 mg/dL (5,1 mmol/L) en el ayuno, de 180 mg/dL (10 mmol/L) a la hora tras la ingesta (postprandial), o mayor de 153 mg/dL (8,5 mmol/L) tras dos horas postprandial.
Se excluyeron aquellas mujeres con criterios de DM, o con concentraciones de glucosa basal en ayunas (GBA) mayor de 126 mg/dL (7 mmol/l), aquellas con el test de cribado glucémico antes de las 24 semanas de gestación, gestación múltiple, hipertensión crónica, preeclamsia…
Se incluyeron a 914 mujeres con una gestación simple diagnosticadas de DG que tras 10 días de intervención dietética fueron aleatorizadas a recibir o glibenclamida (460) o INS (454). La dosis inicial de glibenclamida fue de 2,5 mg una vez al día, que se pudo incrementar cada 4 días en 2,5 mg hasta una dosis máxima de 20 mg/d (en dos dosis). La dosis de INS de inicio fue de 4 a 20 UI subcutáneas de 1-4 veces al día con incrementos según los autoanálisis de la paciente.
El objetivo primario estuvo compuesto por macrosomía, hipoglucemia neonatal e hiperbilirrubinemia. 
Se planteó un margen de no inferioridad en un lado de un 7% en un intervalo de confianza del 97,5%.
De las 914 mujeres aleatorizadas (edad media 32,8 ±5,2 años) el 98% completaron el ECA, lo que significó que 367 mujeres y sus recién nacidos fueron analizados en el grupo de la glibenclamida y 442 en el de la INS. El control glucémico de la madre durante  la gestación fue mejor con la glibenclamida que con la INS, sin embargo hubo más episodios hipoglucémicos (inferior a 60 mg/dl) con la glibenclamida (p inferior a 0,001).
La frecuencia del objetivo primario fue del 27,6% en el grupo de la glibenclamida y del 23,4% en el de la INS, siendo la diferencia del 4,2% (IC 97,%  en un lado de -−∞ a 10,5%; p 0,19). O sea, el limite mayor de confianza de la diferencia fue de 10,5% que su superó el margen prefijado de no inferioridad del 7%. Las tasas más altas en el objetivo primario de la glibenclamida se debieron principalmente al incremento de las tasas de hipoglucemia neonatal, unos resultados en consonancia con metaanálisis previos al respeto previos.
Según esto el ECA fracasó en demostrar la no inferioridad en el objetivo primario de la glibenclamida frente a la INS en el tratamiento de mujeres gestantes con DG, lo que significó mayores complicaciones perinatales con la glibenclamida que con la INS. No se justificaría, por tanto, la utilización de esta molécula en primera intención del tratamiento de la DG. Todo ello no quiere decir que no pudiera ser una alternativa (si la INS no se admitiera), eso sí, inferior. Aún así aunque  no demostró la no inferioridad frente a la INS en las complicaciones perinatales el incremento de complicaciones no fue mayor del 10,5% en comparación con la INS.
Con todo, este estudio el 78,7% de las mujeres del grupo de la glibenclamida elegirían este tratamiento en una gestación posterior frente a solo el 19,9% del grupo de la INS (p inferior 0,001)


Sénat MV, Affres H, Letourneau A, Coustols-Valat M, Cazaubiel M, Legardeur H, Jacquier JF, Et al; Groupe de Recherche en Obstétrique et Gynécologie (GROG).Effect of Glyburide vs Subcutaneous Insulin on Perinatal Complications Among Women With Gestational Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 May 1;319(17):1773-1780. doi: 10.1001/jama.2018.4072.

Langer O, Conway DL, Berkus MD, Xenakis EM, Gonzales O. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus. N Engl J Med. 2000;343(16):1134-1138.


Balsells M, García-Patterson A, Solà I, Roqué M, Gich I, Corcoy R. Glibenclamide,metformin, and
insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2015;
350:h102.

Los betabloqueantes pudieran no estar indicados en el paciente con diabetes

Los betabloqueantes pudieran no estar indicados en el paciente con diabetes

Las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA)  no recomiendan a los  betabloqueantes como de primera intención en el tratamiento de la HTA en general y sobre todo en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2), dado sus efectos metabólicos adversos (ganancia ponderal...) y con la sintomatología de la hipoglucemia.
Sin embargo, los betabloqueantes son útiles en general en el tratamiento de la enfermedad coronaria (ECC), sobre todo tras el infarto agudo de miocardio (IAM), aumentando la supervivencia,  y de la insuficiencia cardíaca (ICC) con disfunción sistólica ventricular izquierda, ambas entidades frecuentes en la evolución del paciente con DM2. Y es que los betabloqueantes reducen la frecuencia cardíaca, la contractilidad y con ello reducen las necesidades de oxígeno del miocardio en caso de isquemia, lo que es beneficioso.
Sin embargo, estos fármacos no han demostrado mejorar la supervivencia de los pacientes en general con una ECC estable en ausencia de IAM ni en ICC en ausencia de disfunción sistólica. La eficacia de los mismos en pacientes con DM2 y ambas entidades es desconocida, señalan.
Se entiende que los betabloqueantes aumentarían el riesgo de muerte habida cuenta su interacción con las hipoglucemias del paciente con DM2. El estudio que comentamos estudia la relación entre la utilización de los betabloqueantes y la mortalidad por cualquier causa (MCC) en población de EEUU con o sín DM.
Para ello utilizan los datos provenientes de la encuesta de salud  US National Health and Nutrition Examination Survey entre los años 1999-2010 en forma de cohorte poblacional prospectiva. Los pacientes eran seguidos desde su captación hasta diciembre del 2011. Se aplicó un método aleatorio estadístico tipo Cox para el análisis de la MCC, calculando los riesgos en forma de hazard ratios (HR) según un ajuste multivariante comparando los individuos que tomaban betabloqueantes frente a aquellos que no.
En este estudio se introdujeron a 2.840 individuos con DM y 14.684 sin esta enfermedad. Comparando con los pacientes con DM que no tomaban betabloqueantes aquello que si los tomaban tenían un riesgo de MCC mayor HR 1,49 (IC 95% 1,09-2,04; p 0,01), no distinguiéndose entre aquellos que tomaban betabloqueantes  β1-selectivos HR,1,60 (IC 95% 1,13-2,24; p 0,007) y de aquellos específicos  (bisoprolol, metoprolol, y carvedilol) HR 1,55 (IC 95% 1,09-2,21; p 0,01). Sin embargo, la MCC en pacientes con DM con ECC fue significativamente mayor entre los que tomaban betabloqueantes en comparación con aquellos que no los tomaban HR 1,64 (IC 95% 1,08-2,48;  p 0,02), que contrastaba con los pacientes que no presentaban DM y ECC en los que era significativamente menor en aquellos que tomaban betabloqueantes,  HR 0,68 (IC 95% 0,50-0,94; p 0,02).
Según este análisis de una cohorte prospectiva la utilización de betabloqueantes en pacientes con DM se asoció con un patrón contrario en la MCC que el que mostraron aquellos pacientes sin DM.
Concluyen que la utilización de betabloqueantes podría estar asociado con un aumento de la MCC en pacientes con DM2, sobre todo en aquellos con antecedentes de ECC.
Las explicaciones a las explicaciones sobre los efectos metabólicos, sobre el peso y en las hipoglucemias como responsables del aumento de la MCC, incluso en ECC se ha postulado que podrían deberse que estos fármacos podrían aumentar la presión central, un efecto prohipertensivo más aumentado cuando las arterias están más rígidas, como en los pacientes con DM.
Hay que decir que no se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) por lo que pudieran haber sesgos y factores confusores según el grado de IC o de ECC que influyeran en los resultados. Hay que resaltar un sesgo inmortalidad pues el período de estudio no empieza desde el momento de iniciación del consumo de los betabloqueantes. Todo ello nos lleva a pensar que faltarían más estudios al respecto para poder dar recomendaciones al respecto.

Tsujimoto T, Kajio H, Shapiro MF, Sugiyama T. Risk of All-Cause Mortality in Diabetic Patients Taking β-Blockers. Mayo Clin Proc. 2018 Apr;93(4):409-418. doi: 10.1016/j.mayocp.2017.11.019. Epub 2018 Mar 12.

¿Podemos comparar los resultados de los ensayos de seguridad cardiovascular?

¿Podemos comparar los resultados de los ensayos de seguridad cardiovascular?

En esta entrada al blog comentamos el artículo de Zheng Sl et al, “Asociación entre el uso de inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (inh SGLT-2), los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (arGLP-1)  e inhibidores de los dipeptidilpeptidasa 4 (inh DPP-4 ) con mortalidad por todas las causas (MCC) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).  Una revisión sistemática y un metaanálisis.”. Comentario de Enrique Carretero Anibarro

En los últimos años estamos recibiendo una avalancha de datos sobre estudios de seguridad cardiovascular (ESCV) de la mayor parte de los fármacos antidiabéticos actualmente comercializados. Estos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se realizan en base a las exigencias de las agencias internacionales: European Medicines Agency (EMA) y Food and Drug Administration (FDA), pero al final siempre nos queda la duda si los resultados de estos ECA son comparables entre sí.
Hasta la fecha, no se han realizado ECA que comparen directamente la mortalidad o enfermedades cardiovasculares de estas tres clases terapéuticas.
Los metaanálisis son herramientas estadísticas utilizadas con el fin de integrar la información ya publicada en diferentes ensayos clínicos (ECA) y poder obtener un análisis estadístico superior al de los ECA que incluye.
Para responder a la anterior pregunta se realizó este metaanálisis que trata de comparar la eficacia clínica de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (inh SGLT-2), los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1)  e inhibidores de los dipeptidilpeptidasa 4 (inh DPP-4 ) en el tratamiento de la DM2 respecto a la mortalidad por todas las causas (MCC)  y una serie de objetivos secundarios: mortalidad cardiovascular (MCV),  insuficiencia cardíaca (IC), infarto agudo de miocardio (IAM), angina inestable y accidente cerebrovascular(AVC);  además de eventos adversos e hipoglucemia.

En la realización del metaanálisis se seleccionaron 236 ECA que reclutaron a 176.310 participantes con las siguientes características: Pacientes con DM2, seguimiento mínimo de 12 semanas, en los que se utilizaron inh SGLT-2, aGLP-1, e inh DPP-4 comparándose entre sí, con placebo o con la opción de “no tratamiento”. Los datos se extrajeron de MEDLINE, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials y de los metanálisis publicados hasta el 11 de octubre de 2017.
De los 236 ECA tan solo 23 realizaron comparaciones directas: catorce ECA compararon un aGLP-1 con un inhibidor DPP-4, ocho ECA compararon un inh SGLT-2 con un inh DPP-4, y un solo ECA comparó un inh SGLT-2 con un aGLP-1, el resto (213 ECA) comparaba uno de las clases farmacológicas vs placebo.
Los resultados más destacables fueron:
-Los inh SGLT-2 Hazard Ratio (HR) 0,80 (IC del 95% 0,71 a 0,89) y aGLP-1 HR 0,88 (IC del 95%, 0,81 a 0,94) se asociaron con una mortalidad por todas las causas significativamente menor que en los grupos control.
-Los inh DPP-4 no se asociaron de manera significativa con una menor mortalidad por todas las causas HR 1,02(IC del 95%: 0,94 a 1,11) que el grupo control.
-Los inh SGLT-2 HR 0,78 (IC del 95%: 0,68 a 0,90) y los aGLP-1 HR 0,86(IC del 95%: 0,77 a 0,96) se asociaron con una menor mortalidad que los inh DPP-4.
-Los inh SGLT-2 HR 0,79(IC del 95% 0,69 a 0,91) y los aGLP-1 HR 0,85(IC del 95% 0,77 a 0,94) SI se asociaron significativamente con menor mortalidad CV que los grupos control.
-Los inh SGLT-2 se asociaron significativamente con menores tasas de eventos de IC HR 0,62(IC del 95%: 0,54 a 0,54) e IM HR, 0,86(IC del 95% 0,77 a 0,97) que el grupo control. 
-Los aGLP-1 se asociaron con un mayor riesgo de eventos adversos que los inh SGLT-2 HR 1,80 (IC del 95% 1,44 a 2,25) y que los inh DPP-4 HR 1,93(IC del 95% 1,59 a 2,35).
-En este metaanálisis, el uso de inh SGLT-2 y los aGLP-1 se asociaron con una mortalidad inferior a la de los inh DPP-4, grupo placebo o no tratamiento. El uso de los inh DPP-4 no se asoció con una menor mortalidad que el grupo placebo o no tratamiento.

Haciendo una lectura crítica del metaanálisis este presenta varias limitaciones que ponen en tela de juicio los resultados:
• Primero, las inherentes a un metaanálisis: es discutible la disponibilidad y la calidad de los datos, por ejemplo, el registro de los eventos cardiovasculares no se realizó de forma idéntica en todos los ECA.
• Segundo, el metanálisis parte del supuesto de que las características de los participantes y la medición de la eficacia relativa de las intervenciones son similares en todos los ECA.
• Tercero, la eficacia clínica y la seguridad fueron evaluadas por clase terapéutica en lugar de evaluar cada fármaco individualmente. Aunque esto aumenta sustancialmente el poder para detectar los efectos de cada grupo, presupone que todos los fármacos dentro de la misma clase son intercambiables.
• Cuarto, aunque aproximadamente la mitad de los participantes tenía un bajo riesgo cardiovascular, la corta duración del seguimiento y las bajas tasas de eventos limitan la evaluación de estos agentes en pacientes con bajo riesgo cardiovascular.
• Quinto, este metanálisis no abordó el efecto de los tratamientos en el control glucémico y HbA1c.
Pero la pregunta clave es: ¿Realmente aporta algo nuevo esta metanálisis respecto a los ECA ya conocidos? Probablemente sirva para corroborar lo que ya sabíamos de los ESCV ya publicados y comentados en post previos: la no inferioridad de los inh DPP-4 (TECOS) en contraposición con la demostrada superioridad de los ESCV realizados con aGLP1 (LEADER, SUSTAIN) e inh SGLT2( EMPA-REG OUTCOME y CANVAS), por mencionar los ESCV que presentaron los resultados más favorables. 

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Zheng SL, Roddick AJ, Aghar-Jaffar R, Shun-Shin MJ, Francis D, Oliver N, Meeran K. Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2018 Apr 17;319(15):1580-1591

Relación entre las hipoglucemias graves y la mortalidad en el mundo real

Relación entre las hipoglucemias graves y la mortalidad en el mundo real

Las hipoglucemias son las complicaciones más frecuentes y menos conocidas de la diabetes (DM). Son frecuentes, pues son inherentes a la consecución de los objetivos metabólicos y son desconocidas pues muchas de ellas pasan de manera inaparente o los síntomas no son identificados como tales.
Sin embargo, las hipoglucemias están relacionadas con diferentes complicaciones en el paciente con DM; complicaciones que van desde la esfera cardiovascular hasta la neurológica...
De otra parte, las hipoglucemias no siempre son un marcador de un exceso de celo en la consecución del objetivo metabólico fijado, sino de todo lo contrario, de un mal control metabólico, de la gravedad de la enfermedad, de la duración de ésta y sobre todo del tipo de tratamiento recibido (insulinoterapia).
Hoy hablamos de la hipoglucemia sintomática que requiere la asistencia de una tercera persona, las llamadas hipoglucemias graves (HG) y de su posible papel en el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). 
Se piensa que las hipoglucemias podrían estar relacionadas con la arteriosclerosis y con las arritmias cardíacas. En este aspecto la estimulación del sistema simpático con la liberación de catecolaminas en la HG aumentaría la frecuencia y la contractilidad cardíaca.  También se comentan que esta activación podría producir hipopotasemia en el músculo cardíaco y ser ésta, a su vez causa de arritmias cardíacas; y que además podría inducir una respuesta inflamatoria incrementando la coagulación sanguínea y una disfunción endotelial que a través de la proteína C hiciera una activación plaquetaria…
Los estudios entre la HG y la ECV son limitados y se han realizado en pacientes con alto riesgo cardiovascular (RCV) o se tratan de análisis retrospectivos de bases de datos médicas que ofrecen múltiples carencias de información. De ahí, que sean necesarios estudios sobre cohortes poblacionales representativas de la sociedad con alta calidad de la información utilizada para poder extraer conclusiones fiables.
El objetivo, por tanto, de este estudio es el de cuantificar y comparar la asociación entre la HG con los resultados CV, sean enfermedad coronaria, accidente vásculocerebral (AVC), insuficiencia cardíaca (IC), fibrilación auricular (FA) o enfermedad arterial periférica (EAP), así como con la mortalidad por cualquier causa (MCC) o CV (MCV) en una cohorte poblacional de base comunitaria afecta de DM.
La población estudiada fue la proveniente de la cohorte del estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) formada por 15.792 individuos de cuatro comunidades de Estados Unidos (EEUU). En la cuarta encuesta del estudio se identificaron a 1.511 pacientes con DM de entre los 11.656 participantes hasta ese momento. De éstos, a 1.209 individuos con DM se les utilizaron para el análisis de mortalidad. Los casos de HG se identificaron de los servicios de emergencias, de los enfermos ingresados, de las llamadas a emergencias (ambulancias) ...que junto con los eventos cardiovasculares  (EvCV) se identificaron hasta 2013.
Para el análisis se utilizó un modelo estadístico de regresión Cox ajustado a la HG según una exposición variable en el tiempo.
En 15,3 años de seguimiento se identificaron a 195 individuos con al menos un episodio de HG.
La tasa de incidencia de HG fue de 1,21 por 100 pacientes con DM (IC 95% 1,05-1,39), parecida a estudios anteriores sobre el tema. 
 Tras ese episodio de HG la incidencia acumulada a los 3 años de enfermedad coronaria fue del 10,8% y de MCC del 28,3%.  Tras ajustarlo por la HG el riesgo en forma de hazard ratio (HR) de presentar enfermedad coronaria fue de 2,02 (IC 95% 1,27–3,20) de MCC  HR 1,73 (IC 95% 1,38–2,17), de MCV  HR 1,64 (IC 95% 1,15–2,34) y de mortalidad por cáncer  HR 2,49 (IC 95% 1,46–4,24). 
En sentido inverso, la HG no estuvo asociada con el AVC, la IC, la FA o con fallecimientos de causa no CV o por cáncer.
Estos resultados fueron importantes incluso dentro los subgrupos de edad, sexo, duración de la DM  o con un RCV inicial determinado. Señalar que este riesgo de EvCV y de mortalidad fue mayor al primer año del evento de HG.
Concluyen que la HG es un marcador claro de pérdida de salud así como de un riego elevado de EvCV y de mortalidad ( de hasta un 30% acumulada en 3 años), independientemente de factores confusores o subgrupos poblacionales.
Señalar que es el primer estudio de estas características que estudia los efectos de la HG en la ECV en pacientes con DM y que tras el ajuste multivariante la enfermedad coronaria sería la complicación más potente relacionada con la HG (HR 2,02).
Hay que decir, que aún que este estudio tiene rasgos de calidad metodológica, existen sesgos producidos a la hora de identificar los episodios de HG, dado que solo se ha incluido aquellos que contactaron con el sistema sanitario y no los que se solucionaron dentro del hogar; también que en muchos casos no se conocía la fecha exacta del inicio de la DM ni factores que había cambiado durante la evolución de la enfermedad (medicación, función renal...)
A la sazón de este interesante estudio traemos aquí también un artículo de Lash et al sobre la prevención de las hipoglucemias en la DM2, habida cuenta que como vimos en post anteriores que al tiempo que se reducen las consultas a los servicios de urgencias por hiperglucemias aumenta las hipoglucemias, siendo un problema creciente sobre todo en pacientes ancianos. De ahí que existan iniciativas en EEUU al respecto con el objetivo de reducir la incidencia de las hipoglucemias en dicho país. Interesante lectura.

Lee AK, Warren B, Lee CJ, McEvoy JW, Matsushita K, Huang ES, Sharrett AR, Coresh J1, Selvin E. The Association of Severe Hypoglycemia With Incident Cardiovascular Events and Mortality in Adults With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2018 Jan;41(1):104-111. doi: 10.2337/dc17-1669. Epub 2017 Nov 10.

Lash RW, Lucas DO, Illes J.  Preventing Hypoglycemia in Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Mar 5. doi: 10.1210/jc.2017-02804. [Epub ahead of print]

Pathak RD, Schroeder EB, Seaquist ER, Zeng C, Lafata JE, Thomas A, Desai J, Waitzfelder B, et al  SUPREME-DM Study Group. Severe Hypoglycemia Requiring Medical Intervention in a Large Cohort of Adults With Diabetes Receiving Care in U.S. Integrated Health Care Delivery Systems: 2005-2011. Diabetes Care. 2016 Mar;39(3):363-70. doi: 10.2337/dc15-0858. Epub 2015 Dec 17.

Lipska KJ, Ross JS, Wang Y, Inzucchi SE, Minges K, Karter AJ, et al. National Trends in US Hospital Admissions for Hyperglycemia and Hypoglycemia Among Medicare Beneficiaries, 1999 to 2011. JAMA Intern Med. 2014 May 17. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.1824. [Epub ahead of print]