EASD-Barcelona 2019- Medicación para la ingesta compulsiva, los atracones y el dulaglutide

EASD-Barcelona 2019- Medicación para la ingesta compulsiva, los atracones y el dulaglutide

De la dulaglutida hemos hablado en diversas ocasiones en relacion con el  estudio REWIND; un estudio de no inferioridad cardiovascular (CV) del dulaglutide, un agonista de los receptores del péptido-1 similares al glucagón (aGLP-1).  Como vimos el  Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes (REWIND) fue un estudio de larga duración, superior a los 5 años sobre pacientes de prevención primaria (el 68,5% no tenían enfermedad cardiovascular -ECV).
Los resultados de éste mostraron que el dulaglutide, al margen de mostrar su no inferioridad frente a placebo, mostró unos buenos resultados en un objetivo CV compuesto de infarto de miocardio (IAM),  de accidente cerebrovascular (ACV) y muerte cardiovascular (MCV) con un riesgo relativo (RR) de 0,87; IC 95% 0,82-0,92, p inferior a 0,001). Cabe destacar su efectos sobre la reducción de los AVC totales hasta en un 24% (HR 0,76; IC del 95%:0,62-0,94, p=0,010) y de los AVC isquémicos en un 26% (HR 0,74; IC del 95% 0,59-0,94, p=0,012). Del mismo modo, tuvo un buen comportamiento a nivel renal en prevención de los eventos renales (albuminuria…). 
Aún haciendo algún tiempo que finalizó la última reunión de la  European Association for the Study of Diabetes (EASD) que se celebró en Barcelona hemos creído interesante comentar un pequeño trabajo presentado el 19 de septiembre como comunicación sobre esta molécula y del que hemos tenido conocimiento por Medscape. Lo hemos creído interesante pues aborda un tema a veces olvidado que es el del comportamiento alimentario, en este caso el de la ingesta compulsiva o los llamados atracones (“Binge Eating”) en pacientes con obesidad.
Se trata de un pequeño estudio de no más de 60 pacientes con menos de 65 años de edad con diabetes tipo 2 (DM2), con función renal y hepática correcta en tratamiento con metformina (MET) en monoterapia. Todos ellos tenían una HbA1c de alrededor de 7,9%, un peso medio de 99 kg, un índice de masa corporal (IMC) de  36 kg/m2 y un masa grasa media del 37%. El 80% cumplían criterios de obesidad.
Según el DSM-5  (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5) los atracones deben ocurrir al menos una vez por semana durante 3 meses para ser considerado un trastorno alimentario compulsivo. Para su determinación se utiliza una escala la conocida como “binge eating scale” (BES).
Los individuos estudiados recibieron o dulaglutide via subcutánea 1,5 mg semana o una sulfonilurea (SU) la gliclacida de liberación retardada 60 mg día durante 12 semanas. A la vez que todos ellos recibieron la información habitual sobre los estilos de vida y la dieta.
A su vez no hubo abandonos del tratamiento por efectos secundarios del tratamiento.
La puntuación media de ingesta compulsiva según la escala señalada fue de 23,7 indicando una gravedad intermedia de este trastorno entre los participantes.
A las 12 semanas del tratamiento los participantes del grupo del dulaglutide mostraron una reducción significativa en la ingesta compulsiva, siendo los cambios en la BES de –12,07 frente a  –0,47 en la SU; P inferior a  0,0001). Del mismo modo el grupo del dulaglutide mostró reducciones del peso frente a la SU, como era de esperar, de –4,77 kg  frente a  0,07 kg; p inferior a 0,0001, o cambios en el índice de masa corporal (IMC) de –1,65 frente a 0,04 kg/m2; p inferior a 0,0001).
La HbA1c se redujo en mayor cuantía en el grupo del dulaglutide que en el de la gliclacida, de
–1,07 frente a –0,75%; p = 0.009), algo que contrasta con lo conocido hasta la fecha sobre la molécula.
Destacan que la reducción de la severidad del comportamiento compulsivo estuvo asociado con la reducción del peso y de la HbA1c.
Destacan como limitaciones el pequeño número de pacientes introducidos y el corto período de tiempo estudiado.
Concluyen que los aGLP-1 y en concreto el dulaglutide por su efecto incretínico tendrían un efecto anticipatorio sobre el consumo de comida como mecanismo de recompensa lo que influiría en esta alteración mejorando el peso y el control metabólico.
Se necesitan, con todo, más estudios al respecto. Estudios con otros comparadores del tipo inhibidores de la dipeptidyl peptidase-4 (iDPP-4), más neutros, dado que las diferencias con las SU son a priori evidentes, aunque el aumento de peso éstas fuera modesto (700 gr) y del dulaglutide superiores a las esperadas. Estudios "head to head" son siempre bien venidos para tener una idea clara de los fármacos que utilizamos.

Becky McCall. Dulaglutide Reduces Binge Eating in Pilot Study in Diabetes. Medscape  October 01, 2019

Da Porto  et al. EASD 2019. Presented September 19, 2019.

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R.  Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled tria Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3 1

Consenso sobre la insuficiencia cardíaca en el paciente con diabetes de la American Heart Association and Heart Failure Society of America

Consenso sobre la insuficiencia cardíaca en el paciente con diabetes de la American Heart Association and Heart Failure Society of America

La insuficiencia cardíaca (IC) es una de las complicaciones que más morbi-mortalidad produce al paciente con diabetes tipo 2 (DM2), de ahí que sea un tema que con las nuevas evidencias esté en continua revisión. Sean sus particularidades fisiopatológicas o sean los nuevos tratamientos con efectos añadidos independientemente de su eficacia hipoglucemiante y con efectos que hace modificar el riesgo de padecer esta situación que sea interesante saber cuál es el estado de la cuestión.
De ahí que la American Heart Association (AHA) y la Heart Failure Society of America ((HFSA)) hayan hecho una declaración conjunta del particular, abordando desde la epidemiología, la fisiopatología, a los resultados del tratamiento de esta patología.
El tema es que la IC puede darse al mismo tiempo o de manera independiente de la DM incrementado cada una de ellas el riesgo de la otra. En general la IC con fracción de eyección reducida (ICFER) representa un 10% y la IC con fracción de eyección preservada (ICFEP) un 47%.
Si bien es cierto que los pacientes con DM tienen una prevalencia de IC entre el 9-22% (cuatro veces más alta que la población general), la prevalencia de DM entre los ingresados por IC supera el 40% (pues la insulinoresistencia en los pacientes con IC supera el 60%).  A su vez la IC aumenta de manera clara a partir de los 60 años de edad en los pacientes con DM.
El control metabólico se asocia con la prevalencia de IC, así por cada 1% de incremento de la HbA1c aumenta el riesgo de IC entre un 8-38% según estudios. La incidencia aumenta en los pacientes con DM según la edad, la enfermedad coronaria (ECC), la enfermedad arterial periférica (EAP), la nefropatía, la retinopatía, la duración de la DM, la obesidad, la hipertensión (HTA) y los niveles elevados de NT-proBNP (Nterminal pro-B-type natriuretic peptide).
La DM ayuda al desarrollo de la IC por una serie de mecanismos a nivel sistémico (hiperglucemia e hiperinsulinemia, dislipemia, arteriosclerosis acelerada), miocárdico (isquemia, infarto) y celular (proliferación células musculares lisas, inflamación...).
El término de cardiomiopatía diabética (del que hemos hablado en otros post) fue introducido ya hace años (1972) como una anomalía anatomopatológica post morten de cardiomegalia en ausencia de ECC en individuos con DM. Se definiría como una disfunción diastólica o sistólica en pacientes con DM en ausencia de otras causas plausibles de cardiomiopatía (como ECC, HTA, o enfermedad valvular).
La disfunción diastólica es producto de la hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) y se trata de una manifestación funcional temprana de la cardiomiopatía diabética que se llega a presentar entre el 40-75% de los pacientes con DM. 
La hiperglucemia con la glicosilación de los tejidos es causa de fibrosis aumentando la rigidez miocárdica empeorando la relajación cardíaca. Esta también actúa sobre el eje renina-angiotensina-aldosterona aumentando la producción de angiotensina II y aldosterona fomentando la fibrosis y la hipertrofia cardíaca alterando la disfunción diastólica.
Otro aspecto a tener en cuenta para explicar la acción de ciertos medicamento (y del que hemos hablado en otras ocasiones) es que la energía que utiliza el corazón del paciente con DM, debido  a la alteración del metabolismo glucémico, se basa en la utilización de los ácidos grasos libres (AGL). Las tasas de oxidación de estos influyen en el balance energético y es causa de disfunción en el funcionamiento cardíaco. La insulinorresistencia a su vez se asocia con un aumento significativo de lípidos en el corazón.
En cuanto a la mortalidad y hospitalización por IC entre ICFER y  la ICFEP ; estudios como el  Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM)  mostraron mayor riesgo con la ICFEP hazard ratio (HR) 2 que con la ICFER HR 1,6; aunque en la mortalidad por cualquier causa (MCC) fue similar el riesgo entre ambas.
En cuanto al manejo de la IC, aunque el tratamiento intensivo de la HbA1c no reduce el riesgo de MCC, o mortalidad CV (MCV) o el accidente cerebrovascular (AVC), reduce el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) y las complicaciones microvasculares, en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA), parece no reducir el riesgo de IC. En estudios observacionales se muestra que un control glucémico moderado sería lo recomendado en pacientes con DM e IC. En estos la mortalidad formaría una curva en “U”, con la mejor mortalidad entre 7-8% de HbA1c. Con todo, los objetivos deben individualizarse.
En cuanto al tratamiento la metformina (MET) es efectiva y segura y por lo general bien tolerada. Diversos metaanálisis han mostrado que reduce la mortalidad y una pequeña reducción de la hospitalización en pacientes con IC riesgo relativo (-RR- 0,93) frente a controles. Y menor riesgo en comparación con las sulfonilureas (SU). La FDA retiró la contraindicación para la IC de la MET en el 2006.
Debe evitarse en situaciones que predispongan a la acidosis láctica.
En cuanto a las SU, en el UKPDS  no se asociaron con un incremento de las tasas de IC frente a controles tratados con dieta en pacientes recién diagnosticados.
En el BARI-2D trial (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes) en pacientes con DM y ECC las SU y la insulina (INS) tuvieron un riesgo similar de IC que la MET, y las glitazonas (GTZ). En el ADVANCE tampoco hubo diferencias con la gliclazida. En el estudio CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) tampoco hubo diferencias.
Con todo existen estudios observacionales en sentido contrario (MET frente a SU)
En cuanto a la INS el estudio ORIGIN trial (Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention) no hubo diferencias en hospitalización por IC. Estudios observacionales han sugerido, por el contrario un aumento del riesgo de muerte en pacientes con DM e ICC.
En cuanto a las GTZ hay que decir que se se ha demostrado un aumento en las tasas de hospitalización en pacientes con IC de base. Así el PROactive trial (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events),  aunque la pioglitazona redujo el riesgo cardiovascular (RCV) incrementó el riesgo de eventos por IC frente a placebo. Algo parecido ocurrió con el RECORD ( Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) con la rosiglitazona. Metaanálisis al respecto han confirmado este incremento de riesgo de IC. El mecanismo se debe a la retención hídrica que producen ambas moléculas, habida cuenta (algo que ya comentamos) las GTZ no producen una reducción de la fracción de eyección ventricular.
En cuanto a los agonistas de los receptores glucagon-like peptide-1 (aGLP-1) han mostrado unos efectos CV correctos e incluso beneficiosos, sin embargo no han tenido efectos sobre la hospitalización por IC. Incluso en estudios específicos como el FIGHT study (Functional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment) con liraglutide frente a placebo, mostrando en este una ligera tendencia al incremento de riesgo de readmisión por IC.
En pacientes con ICFER y descompensación reciente deben utilizarse con precaución pues pueden empeorar los resultados (dos estudios lo demuestran). En ICFEP no existen evidencias por ahora.
En cuanto a los inhibidores de la dipeptidyl peptidase-4 (iDPP-4) el estudio SAVOR TIMI-53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction 53) en pacientes de alto RCV aumentó un 27% el riesgo relativo de ingreso por IC. Algo que no han mostrado el resto de iDPP-4 con ECA de no inferioridad CV finalizados. Sin embargo, un metaanálisis reciente sobre 236 ECA encontró un mayor riesgo de IC en los iDPP-4 que en los aGLP-1 (HR 1,22) o los inhibidores SGLT-2 (HR 1,8).
El único iDPP-4 sin ECA de no inferioridad CV, la vildagliptina, en el estudio VIVIDD trial (Vildagliptin in Ventricular Dysfunction Diabetes) en pacientes con ICFER no mostró diferencias frente al placebo a las 52 semanas pero los volúmenes ventriculares izquierdos sistólicos y diastólicos aumentaran frente al placebo. En este sentido falta por finalizar el MEASURE-HF
trial (Mechanistic Evaluation of Glucose-lowering Strategies in Patients With Heart Failure) con saxagliptina, sitagliptina y placebo.
Por último los iSGLT-2 tras la conclusión del estudios EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) con 10% de pacientes con IC y alcanzando una reducción del 35% en las hospitalizaciones por IC, el CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) una reducción relativa del 33% en la hospitalización por IC,  y todo refrendado por el estudio observacional CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors) que encontró un descenso del 39% en el ingreso por IC, se posicionó a esta familia como la mejor en la prevención de la IC.
Sea como fuere existen diversos estudios específicos en marcha en pacientes con ICFER y ICFEP que próximamente refrendaran estos resultados.
En fin, una revisión necesaria y muy interesante. Recomendable e imprescindible.

Dunlay SM, Givertz MM, Aguilar D, Allen LA, Chan M, Desai AS, Deswal A, Dickson VV, Kosiborod MN, Lekavich CL, McCoy RG, Mentz RJ, PiÑa IL; American Heart Association Heart Failure and Transplantation Committee of the Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Heart Failure Society of America.  Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure, A Scientific Statement From the American Heart Association and Heart Failure Society of America. J Card Fail. 2019 Aug;25(8):584-619. doi: 10.1016/j.cardfail.2019.05.007. Epub 2019 Jun 5.

La FDA diferencia a la dapagliflozina como el único iSGLT2 que reduce la hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con DM2 en prevención primaria

La FDA diferencia a la dapagliflozina como el único iSGLT2 que reduce la hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con DM2 en prevención primaria


*No hace mucho hablamos del Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation  (CREDENCE), un ensayo clínico aleatorizado (ECA)  diseñado para evaluar los efectos nefroprotectores de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). En este se demostró que se prevendría un objetivo primario compuesto de enfermedad renal crónica (ERC) terminal, duplicar creatinina sérica o muerte renal o cardiovascular (CV) en 47 pacientes por cada 1000 pacientes tratados durante 2,5 años utilizando la canagliflozina, o sea según éste la canagliflozina en población con DM2 del alto riesgo cardiovascular (RCV) y/o ERC sería un eficaz tratamiento en la prevención de eventos renales y CV sobre todo en la insuficiencia cardíaca (IC).
Estos resultados han hecho que recientemente la US Food and Drug Administration (FDA) aprobara a la canagliflozina en estas indicaciones, en espera de la finalización de otros ECA con otros inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio y glucosa 2  (iSGLT-2) con diseño parecido,  el Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (Dapa-CKD) con la dapagliflozina y el Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin (EMPA-KIDNEY) con la empagliflozina. 

*De igual modo, hoy traemos aquí, a la  dapagliflozina, el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), un estudio de no inferioridad cardiovascular (ENICV) sobre  17.060 pacientes mayores de 40 años con DM2 y portadores la mayoría de múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (10.186) o con eventos cardiovasculares (EvCV)  previos y durante un seguimiento de 4,2 años de media, se demostrara  una menor tasa de hospitalización por IC HR 0,73 (IC 95% 0,61 a  0,88). Además de su efecto beneficioso en la  reducción de la hospitalización por IC se encontró un efecto beneficioso en la progresión de la ERC incluso en pacientes sin EvCV previos. Este hecho ha instado a  FDA, del mismo modo que con el CREDENCE, aprobara estas indicaciones diferenciadoras con el resto de moléculas del grupo. Así a partir de ahora se anuncia a la dapagliflozina como al único iSGLT2 que hasta el momento reduce la hospitalización por IC en adultos con DM2 y otros FRCV.
Todos lo iSGLT2 con ENICV están aprobados hasta el momento en pacientes con EvCV previos, o sea en prevención secundaria.
Este  ECA se diferenció del Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose  (EMPA-REG OUTCOME) y del Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANAS)  en el que se siguieron a más número de pacientes (17.000) durante más tiempo (4,2 años)  y que el 60% de estos no tenían EvCV previos,  es decir  eran de prevención primaria.

Lisa Nainggolan. FDA OKs Dapagliflozin to Reduce HF Hospitalization in Diabetes. Medscape  October 21, 2019

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]

Conflictos en las recomendaciones para el manejo del pie diabético

Conflictos en las recomendaciones para el manejo del pie diabético

El pie diabético es una de las complicaciones finales más características que el  paciente con diabetes (DM) tiene en su evolución.  Para su génesis se involucran diversos mecanismos relacionados íntimamente con la evolución y control de esta enfermedad.
En general afecta al 6% de los pacientes con DM,  y se caracteriza por ulceras diabéticas (UD), infección y/o destrucción de los tejidos del pie. Se estima que el 10% de los pacientes con DM tienen/tendrán una UD a lo largo de sus vidas
La pérdida de la sensibilidad protectora del pie sería el principal mecanismo por el que el pie del paciente con DM sometido a traumatismos repetidos desarrolla la UD. La alteración vascular periférica (más del 50%) se añadiría a esta complicación pudiendo conducir a la amputación de la extremidad.
No hace mucho hablamos de una Guía de Práctica Clínica (GPC) de la International Working Group on the Diabetic Foot (IWGDF)- e hicimos énfasis en la identificación de aquellos factores predisponentes de esta complicación. Y es que el pie diabético es de las más grave complicación que puede presentar el paciente con DM que además se postula como un factor pronóstico sobre el futuro macro y microvascular de su enfermedad. En concreto tras la primera amputación el paciente con DM existe hasta el doble de probabilidad de tener una nueva amputación frente a una persona sin DM; o que las tasas de  mortalidad tras una UD y amputación lleguen a ser mayores del 70% en los 5 años siguientes.
Ya vimos como las estrategias deben ir desde la prevención de las UD (prevención primaria y secundaria) hasta el tratamiento y manejo de las mismas (prevención terciaria) con el fin puesto en evitar las amputaciones que es la complicación final. Un abordaje que debe ser multidisciplinar (múltiples profesionales) y sobre todo educacional en el paciente (empoderamiento).
Las UD pueden ser neuropáticas (solo debido a la falta de sensibilidad protectora), isquémicas (falta de aporte sanguíneo, una urgencia sanitaria) o lo que es más frecuente, neuro-isquémicas por una combinación de ambos factores . La presencia de ambas complicaciones complica la sintomatología retrasando el diagnóstico y la curación.
De ahí que el pie diabético  deben ser reconocido (prevención secundaria) precozmente con las que evitar las consecuencias de las UD, la infección, y la amputación  y todas aquellas situaciones derivadas del mal pronóstico de dicha situación. En este sentido las GPC ayudan a mejorar la práctica clínica, sin embargo las diferentes organizaciones y evidencias llevan a hacer recomendaciones  diferentes e incluso contradictorias.
El documento que comentamos es una investigación sistemática con evaluación crítica de las diferentes recomendaciones hechas por las  GPC. Para esto se ha utilizado un sistema de “mapeo de la evidencia” con el que hacer una revisión rápida haciendo una búsqueda sistemática con caracterización sobre los distintos temas con el objetivo puesto en identificar  las carencias  del conocimiento y las necesidades de la investigación. Es decir ha buscado utilizar el mapeo de la evidencia en el diagnóstico, estrategias terapéuticas y los conflictos entre las recomendaciones de las complicaciones del pie diabético.
Para ello se  hizo una búsqueda según palabras clave en PubMed, Embase, y la  Web of Science; al tiempo que se hacía una búsqueda en web de GPC como National Guidelines Clearinghouse (NGC), la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Scottish
Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) y la Guidelines International Network (GIN)…. 
Para la extracción de la evidencia se utilizaron herramientas como la Appraisal of Guidelines Research and Evaluation (second version) (AGREE II) y el listado de la  Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare (RIGHT).
Al final se incluyeron a 22 GPC, de las cuales 8 tenían que ver con diferentes sociedades científicas y profesionales.
Las recomendaciones abordan el manejo de complicaciones como la UD, la neuropatía de Charcot, la osteomielitis. En concreto se determinaron 8 sistemas diagnósticos de UD en las 22 GPC. A grandes rasgos el tratamiento de las UD puede resumirse en cuatro postulados y  seis recomendaciones para diagnóstico y seis para el tratamiento de la Neuropatía de Charcot consistentes con las diferentes GPC. Sin embargo, se encontraron inconsistencias en tres de los postulados de las recomendaciones sobre el diagnóstico la osteomielitis y cuatro sobre el tratamiento.
En concreto existieron conflictos en las recomendaciones de las GPC con respecto a las UD entre las de WHS, CDA y NHMRC con respecto a la aplicación de la clasificación de Wagner para el diagnóstico de las mismas. Una clasificación que estuvo avalada para la evaluación de la gravedad de las UD por la GPC NICE.
En general los niveles de la evidencia en la distribución de fuerza de las recomendaciones vario ampliamente entre las diferentes categorías de criterios, de tal modo que los sistemas de gradación utilizando diferentes sistemas de códigos pueden  llevar a la confusión. La utilización de sistemas de gradación estandarizados tales como el GRADE deberían utilizarse a la hora dar una información clara de los niveles de evidencia en la fuerza de las recomendaciones.
En concreto las de la RNAO (Registered Nurses' Association of Ontario), IWGDF, NICE, SIGN,  ICSI (Institute for Clinical Systems Improvement), CDA y de la PDA (Polish Diabetes Association)  tuvieron una calidad relativamente alta. Si bien es cierto existieron conflictos en las recomendaciones entre la WHS (Wound Healing Society), CDA  y la NHMRC (Australian Government National Health and Medical Research Council).
Concluyen que una vez resueltas estas inconsistencias en el diagnóstico y el tramiento podrán hacerse recomendaciones claras, fiables y precisas sobre el manejo del pie diabético reduciendo los costes y las complicaciones a largo plazo.

Sun Y, Gao Y, Chen J, Sun H, Cai YT, Ge L, Li YN, Zhang J, Tian JH. Evidence mapping of recommendations on diagnosis and therapeutic strategies for diabetes foot: an international review of 22 guidelines. Metabolism. 2019 Aug 5;100:153956. doi: 10.1016/j.metabol.2019.153956. [Epub ahead of print]

The International Working Group on the Diabetic Foot. © 2019

Asociación del tratamiento con Metformina vs Sulfonilureas con eventos cardiovasculares mayores entre pacientes con Diabetes y función renal reducida.

Asociación del tratamiento con Metformina vs Sulfonilureas con eventos cardiovasculares mayores entre pacientes con Diabetes y función renal reducida.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Varios estudios observacionales han investigado la asociación entre la combinación de metformina (MET) y las sulfonilureas (SU) y el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y la mortalidad. En términos generales, estos estudios revelan resultados contradictorios.

Los grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que investigan la seguridad cardiovascular (CV) de los diferentes fármacos hipoglucemiantes la población con función renal reducida se excluyen habitualmente. El objetivo de este estudio es evaluar la hipótesis de que entre los pacientes con Diabetes Mellitus (DM)  y enfermedad renal crónica (ERC, tasa de filtración glomerular estimada –FGe- menor de 60 ml / min /1,73 m2 o creatinina mayor de 1,4 mg / dl en mujeres o mayor de 1,5 mg / dl en hombres) en tratamiento con MET se asocia con un menor riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE-  hospitalización por Infarto Agudo de Miocardio-IAM-, Accidente Vasculo Cerebral –AVC-, ataque isquémico transitorio –AIT- o muerte por enfermedad cardiovascular-MCV)) fatales o no fatales que las SU .

Roumie et al. en el estudio de una cohorte retrospectivoen los Veteranos estadounidenses sin medicación para la DM  incluyó 24.679 usuarios con MET y 24.799 con SU (glipizida el 54 %, gliburida el 45% o glimepirida el 1% ) con un seguimiento a 2 años. Aunque con similitudes en muchos aspectos, los usuarios con MET eran más jóvenes (67 vs 71 años de edad); tenían menos comorbilidades CV (insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) , ECV y una elevada proporción de cociente albúmina-creatinina en la orina); indicadores de sesgo de retraso temporal en el estudio (inicialmente tratamos con MET y posteriormente con SU). No obstante, con una mediana de seguimiento de 1,2 años para los usuarios de SU y 1 año para los usuarios de MET, los pacientes de SU tuvieron un mayor riesgo de MACE con tasas de 29,2 por 1.000 pacientes año con SU frente a 23 por 1.000 pacientes año con MET.
La reducción del riesgo relativo (RR) por causa específica de MACE para MET fue de RR, 0,80 (IC del 95%, 0,75-0,86) frente a las SU, lo que arroja una diferencia ajustada de 5,8 (IC del 95%, 4,1-7,3) menos eventos por 1.000 pacientes año en pacientes de uso de MET frente a  SU.
El estudio respalda aún más el uso de MET como el tratamiento de primera línea al que se agregan otros medicamentos para la DM, incluso cuando se desarrolla la ERC  temprana. 
Las limitaciones del estudio son: no disponemos del análisis de las dosis de los fármacos, la población de veteranos corresponde a hombres de mayor edad y no podemos determinar por este análisis si la MET se asocia a menor riesgo o las SU mayor riesgo de los MACE.
Redundando en la seguridad de las SU, la editorial de Wexler afirma que se puede continuar usando las SU añadidas a la MET con confianza en su efectividad para la reducción de complicaciones microvasculares, así como en su seguridad CV. Y se pregunta: SU y seguridad CV, el final del veredicto? Los viejos rockeros que (todavía) siguen con nosotros, como decía un amigo, se congratulan con las evidencias.

Roumie CL, Chipman J, Min JY, Hackstadt AJ, Hung AM, Greevy RA Jr, et al. Association of Treatment With Metformin vs Sulfonylurea With Major Adverse CardiovascularEvents Among Patients With Diabetes and Reduced Kidney Function. JAMA. 2019 Sep 19:1-11. doi: 10.1001/jama.2019.13206. [Epubahead of print]


Wexler D. Sulfonylureasand Cardiovascular Safety .The Final Verdict ? JAMA Published Online: September 19, 2019. doi:10.1001/jama.2019.14533

Estrategias de salud pública en la prevención de la diabetes tipo 2

Estrategias de salud pública en la prevención de la diabetes tipo 2

La  diabetes tipo 2 (DM2) es un problema de salud pública que exige medidas en todos los niveles. En el  mundo occidental y sobre todo en el mundo en vías de desarrollo está adquiriendo proporciones epidémicas, de tal modo que en la actualidad afecta a más de 425 millones de personas y un tercio de los pacientes mayores de 65 años están afectos de esta patología; pero lo más importante ha empezado a manifestarse en edades cada vez más jóvenes fruto de los cambios en los estilos de vida (sedentarismo, exceso de alimentación...) a los que nos lleva la sociedad moderna. En éstos el aumento de la obesidad está yendo de la mano del conocido síndrome metabólico, con aumento de la presión arterial (PA), dislipemia, alteración del metabolismo hidrocarbonatado (HC) con la DM2 como su máximo exponente y la esteatosis hepática no alcohólica. Todo ello nos lleva a implementar medidas que eviten la obesidad en estas edades, habida cuenta que la DM2 puede no manifestarse, o hacerlo de manera silente hasta entre 10-15 años después de haber debutado.
Las iniciativas de política sanitaria han sido efectivas en enfermedades cardiovasculares (ECV) reduciendo las tasas de tabaquismo, dietas con bajo contenido en colesterol, menos sal…sin embargo, no lo ha sido de manera suficiente en la prevención de la DM2, que sigue aumentando, a expensas del incremento de la obesidad y de la falta de actividad física.
Las evidencias al respecto, ya se han comentado en este blog, estudios como el Finnish Diabetes Prevention Study (FDPS), ...los estudios sobre políticas sanitarias en prevención CV, las  Guías de Práctica Clínica (GPC) como las de la Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD), GPC de prevención CV… ya dan cuenta de que existe un continuum entre la planificación sanitaria, los programas de intervención, la prevención a todos los niveles y el manejo y cuidado de la DM2.  Las políticas de salud se definirían como planes de acción o guía de decisión y acción a partir de las cuales se establecen fases consecutivas, un desarrollo de las mismas, una implementación y una evaluación posterior.
Las campañas de comunicación serían una parte fundamental estas iniciativas con las que dirigidas a la mayoría de la población, incrementan la conciencia del problema y aportan y motivan cambios de comportamiento.
Sin embargo, lo habitual como criterios de coste-efectividad es actuar sobre los grupos de riesgo de debutar con la DM2.
En esta revisión se abordan las estrategias a implementar para prevenir la DM2 en cuatro colectivos específicos, 1.- embarazadas y familias jóvenes, 2.- niños y adolescentes (menores de 15 años), 3.- población laboral  (15-64 años) y 4.- ancianos (mayores de 64 años).
Se trata de un análisis crítico del impacto de las políticas de salud (efectividad y abordaje económico) y recomendaciones con las que prevenir la DM2 según la National Institute for Health and Care Excellence (NICE).  Debe ser proporcionado según las necesidades como proponen las escalas de intensidad de las acciones sanitarias (Marmot).
Todo ello está en la línea del Plan de Acción Global en la prevención y control de enfermedades que no exigen declaración de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que proponen 
1.- Evitar anuncios de alimentos insanos a los niños
2.- Mejorar las comidas escolares que genere un vínculo entre los estándares de calidad y las empresas de cátering que sirven a las escuelas
3.-  Introducir impuestos sobre el azúcar y las grasas en comidas insanas 
4.- Fomentar el incremento de la actividad física diaria y ofrecer más actividades físicas y de deportes en las escuelas.

Timpel P, Harst L, Reifegerste D, Weihrauch-Blüher S, Schwarz PEH. What should governments be doing to prevent diabetes throughout the life course? Diabetologia. 2019 Oct;62(10):1842-1853. doi: 10.1007/s00125-019-4941-y. Epub 2019 Aug 27.

Revisión a las sulfonilureas tras el estudio CAROLINA

Revisión a las sulfonilureas tras el estudio CAROLINA

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Tras los resultados del estudio CAROLINA (CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes) ha quedado clara la seguridad cardiovascular (CV) de glimepirida; algo que no había quedado constante (a favor y en contra) en los anteriores metaanálisis de los ensayos clínicos (ECA) con sulfonilureas (SU). Esto supone un soplo de aire fresco para todos aquellos que se resisten a enterrar a las SU. Sin embargo por razones de heterogeneidad entre moléculas no se pueden extender estos resultados a toda la familia de SU y tendrán que ser estudios ulteriores de seguridad CV los que diriman este asunto y acaben de posicionar a cada molécula individualmente.
El artículo que hoy trabajamos es una revisión de la situación actual de las SU, que proporciona una evaluación equilibrada de los tratamientos disponibles en el contexto de los resultados CV obtenidos en los últimos ensayos.
Debido a una probable combinación de efectividad, coste y practicidad, la glicazida, la glimepirida y la glibencamida continúan siendo algunos de los fármacos más recetados en el mundo para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo las preocupaciones sobre la seguridad CV de las SU nunca se han resuelto por completo y se reconoce universalmente que estos medicamentos causan hipoglucemia y aumento de peso. Aunque muchos de los resultados obtenidos en los ECA realizados no han sido significativos, de todos los estudios analizados en esta revisión con SU, solo glipizida se asoció con un mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) con un riesgo relativo (RR) de 1,68 (IC 95% 1,06-2,66), así como de mortalidad CV (MCV) 2,1 (IC 95% 1,09-3,72). Por otro lado, ni la gliclazida ni la glimepirida se asociaron con un aumento de la MCC (0,92 IC 95% 0,49-1,72) o de MCV (1,94 IC 95% 0,86-4,39).
La evidencia de los metaanálisis de los estudios que se limitaron a las SU de nueva generación y aquellos con una calidad metodológica sólida indican que no existe una asociación convincente entre la MCC o la MCV y el uso de SU en personas con DM2.
Los autores retoman también, tal y como se ha comentado en otras ocasiones en el blog, el estudio TOSCA.IT. Se trata de un estudio de no inferioridad CV de SU (gliclacida y glimepirida principalmente) frente a pioglitazona (PIO). En él se demostró que las SU en asociación con metformina (MET) no mostraron diferencias en el objetivo primario de infarto de miocardio (IAM), MCC, MCV y accidente vásculocerebral (AVC) frente a la PIO. 
Como es sabido por todos, a raíz de los eventos con rosiglitazona, la Agencia Americana de Fármacos y Alimentación (FDA) obliga a los laboratorios a realizar estudios de seguridad CV de las nuevas moléculas que entran al mercado. Dado que estos requerimientos son posteriores a las SU, la mayoría de ellas no cuentan con datos CV; y acompañado por los buenos resultados de grupos farmacológicos como los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y de los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1), propician que el resto de fármacos (entre ellos las SU) vayan siendo lastrados en las Guías de Práctica Clínica (GPC) publicadas cada año.
Con respecto a su potencia hipoglucemiante, las SU son un grupo farmacológico altamente efectivo, consiguiendo disminuir la HbA1c entre 1,5 y 2%. En comparación con otros grupos como los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (iDPP4) presentan una eficacia comprobada a la hora de reducir la glucemia. Sin embargo, el uso de estos fármacos en tratamientos intensivos se ve arrastrado por complicaciones conocidas como la ganancia de peso o las hipoglucemias. 
Las hipoglucemias son probablemente la complicación más temida por los pacientes con DM2 y una de las causas de la inercia terapéutica (IT) dentro de los profesionales sanitarios. Tanto la HbA1c alta como la baja están relacionadas con la MCC y la enfermedad cardiovascular (ECV), y los metaanálisis sugieren que la hipoglucemia puede anular los beneficios acumulados por el esfuerzo de reducción intensiva de glucemia. Sin ir más lejos, el ensayo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) demostró un aumento de la MCV en pacientes con una pauta intensiva que alcanzaban una HbA1c alrededor del 6%. Siendo la glibenclamida la SU que más hipoglucemias provoca, los resultados sobre el riesgo de hipoglucemias de los estudios con glicazida, glimepirida y glipizida son valorados por los autores como "relativamente pequeños". Además, se apoyan en el estudio Dunkley et al (2019) donde se comparó la incidencia de hipoglucemias en pacientes con SU (de nueva generación) , MET y fármacos de efecto incretínico, siendo el riesgo similar en todas las terapias.
El artículo destaca también el escaso coste del fármaco en un momento donde se han visto disparados los gastos en farmacia en la mayoría de los países. Según datos de National Health Service de Reino Unido, el gasto en farmacia derivado de fármacos antidiabéticos sobrepasó el billón de libras en 2017/18 (un 73% más que en 2007). Datos como este, ponen de manifiesto la necesidad de alcanzar terapias y vías de tratamiento asequibles y con estudios de coste-efectividad favorables. Es esperable que en los próximos años veamos estudios bien diseñados que puedan desarrollar modelos que permitan evaluar la verdadera estimación de la rentabilidad de todos los medicamentos.
Con respecto al futuro de las SU, los autores se refieren a la forma de actuación de estos fármacos como una ayuda potencial a la hora de restaurar la sensibilidad a la insulina (INS) en dosis menores a la usadas a día de hoy, y ofrecer así un tratamiento más específico. Comprender la contribución relativa de la disfunción inherente de las células beta en la patogénesis general de la DM2, ayudará a personalizar los enfoques de tratamiento y sugieren que las SU aún tendrán un papel que desempeñar en futuros algoritmos de tratamiento.
Resulta ser un interesante artículo que hace un amplio repaso a las ventajas e inconvenientes que pueden tener las SU. Y es que son estos pros los que hacen que se mantengan como una opción a día de hoy en el tratamiento de los pacientes con DM2.

Webb DR, Davies MJ, Jarvis J, Seidu S, Khunti, K. The right place for Sulphonylureas today : Part of review the series: Implications of recent CVOTs in Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2019 Aug 31:107836. DOI:10.1016/j.diabres.2019.107836 

La utilización de diuréticos y el riesgo de amputación en pacientes con diabetes

La utilización de diuréticos y el riesgo de amputación en pacientes con diabetes

Las amputaciones de extremidades inferiores (AEI) son una complicación final de la diabetes (DM) que últimamente se ha vuelto a poner sobre el tapete a raíz de los efectos secundarios de la canagliflocina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y recogidos en el estudio Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS), en el que esta sustancia doblaba el riesgo de AEI en comparación con el placebo.
La AEI es una consecuencia del pie diabético en el que intervienen alteraciones de la sensibilidad protectora, la arteriopatía periférica (EAP) y ciertas alteraciones musculoesqueléticas que son la base de la úlcera diabética (UD). La isquemia debida a la EAP está asociada íntimamente con la AEI en los pacientes con pie diabético, y se postula que la hipovolemia pudiera ser la causa de una reducción de la perfusión arterial en pacientes con EAP y precipitar o ser causa de AEI. En el caso de los iSGLT2 su acción diurética osmótica (glucosuria) podría ser el mecanismo potencial que explicara el aumento de las AEI.
Por ello, este estudio se planteó analizar la asociación entre la diuresis y la incidencia de eventos en extremidades inferiores (EEII) fueran AEI o revascularizaciones de dichas extremidades a partir de un estudio observacional en base una cohorte prospectivo de personas con DM2.
El estudio  SURDIAGENE (Suivi Rénal, DIAbète de type 2 et GENEtique) es un estudio francés realizado sobre personas con DM2 visitadas en el Diabetes Department at Poitiers University Hospital de Poitiers, con una edad superior a 18 años y con una DM2 superior a 2 años de evolución y captados entre los años 2002-12. Los resultados fueron recabados cada dos años de manera prospectiva desde el 2007 al 2015.
El objetivo fue analizar la asociación entre la utilización de diuréticos y el riesgo de eventos isquémicos agudos en EEII en personas con DM2. El objetivo primario fue determinar el primer evento isquémico en EEII (incluido la AEI y la revascularización) en diversas poblaciones que tomaban o no diuréticos al inicio del estudio utilizando un modelo estadístico tipo Cox ajustado.
De los 1.459 individuos al inicio del seguimiento 670 tomaban diuréticos y tenían una edad media de 67,1 (55,8% varones).  Aquellos participantes sin diuréticos al edad media fue de  62,9 años (59,8%  varones).
Durante un seguimiento medio de 7,1 años la incidencia de eventos en EEII isquémicos fue de 1,8 por 100 pacientes y año en los utilizadores de diuréticos y de 1,00 en los que no  (p inferior a 0,001).
La tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR) de los que utilizaban diuréticos frente a los que no fue de 2,08 (IC 95% 1,49 a 2,93), p inferior a  0,001. Una asociación que permaneció significativa según un modelo ajustado multivariable HR 1,49 (IC 95% 1,01 a 2,19; p = 0,04)  y semejante tras considerar las defunciones como un riesgo competitivo subHR  1,89 (IC 95% 1,35 -2,64 p inferior a 0,001). 
Cuando se separaba las AEI  de las revascularizaciones, el HR de utilización de diuréticos fue de 2,01 (IC 95% 1,14 a 3,54, p = 0,02) en las primeras  y de 1,05 (IC 95% 0,67 a 1,64, p = 0,84) en las segundas, según un modelo multivariable ajustado.
Concluyen que en pacientes con DM2 en tratamiento con diuréticos hubo un incremento significativo de eventos isquémicos en EEII básicament de AEI. Se mostró una fuerte asociación entre la utilización de diuréticos y el incremento de AEI, siendo este el primer estudio que demuestra dicha asociación en pacientes con DM2.
Existían hasta el momento datos aportados por el clásico estudio Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) que indicaban que ocurrían menos eventos debidos EAP con el amlodipino que con la clortalidona (HR 0,87, si significación), o en el  estudio Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) mayor con el diurético frente al nifedipino, destacando con ello el papel protector de los calcioantagonistas frente a los diuréticos.
Este efecto podría ser el responsable de los resultados en AEI por debajo del tobillo del CANVAS, si bien es cierto que se discute si es un efecto de clase o solo de la canagliflozina, al no observarse inicialmente en el  Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) con la empagliflozina. Con todo, este comportamiento de los diuréticos  podría explicar en parte el mayor riesgo de AEI observado con la canagliflozina.
La principal limitación de este estudio es que no se conoce la fecha de inicio de los fármacos (diuréticos en este caso) con lo que no se puede evaluar las variaciones en el tiempo del riesgo de  los fármacos con la duración del tratamiento, generando sesgos  de selección y de tiempo inmortal.


Potier L, Roussel R, Velho G, Saulnier PJ, Bumbu A, Matar O, Schneider F7, Ragot S, Marre M, Mohammedi K, Hadjadj S.  Lower limb events in individuals with type 2 diabetes: evidence for an increased risk associated with diuretic use. Diabetologia. 2019 Jun;62(6):939-947. doi: 10.1007/s00125-019-4835-z. Epub 2019 Feb 26.

Vienen nuevas moléculas al grupo de los iSGLT-2

 Perfil de eficacia y seguridad de la tofogliflozina basado en la monitorización continúa.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Llevamos unos pocos años debatiendo sobre los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2  (iSGLT-2), actualmente están comercializados cuatro: dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, recientemente ertugliflozina y se vislumbran nuevas incorporaciones (tofogliflozina e ipragliflozina).
Estos fármacos presentan efectos pleiotrópicos mediados a través de la inhibición del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2) y además inhiben el cotransportador de sodio-glucosa 1 (SGLT-1). Estos cotransportadores presentes en diferentes localizaciones, actúan a través de varios mecanismos, entre ellos, la reabsorción de glucosa a nivel renal mediado por el SGLT-1 y a nivel gastrointestinal a través del SGLT-2. Este último mecanismo se basa en que aunque la canagliflozina y la ipragliflozina son inferiores en su selectividad para SGLT-2, estas dos moléculas también pueden inhibir SGLT-1 en el tracto gastrointestinal.
Estas propiedades plantean la pregunta de ¿si las diferencias de selectividad por el SGLT-2 pueden afectar el resultado clínico?.
De todos es conocido que las sulfonilureas (SU) pueden producir hipoglucemias, pero las hipoglucemias no son frecuentes con los iSGLT-2.En base a este aspecto intentaron probar si la tofogliflozina, que presenta la selectividad más alta para el SGLT-2, es mejor que la menos selectiva ipragliflozina, en la reducción de la incidencia de la hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ya tratados con SU.
Para llevarlo a cabo se asignaron treinta pacientes a un tratamiento con tofogliflozina 20 mg/día o ipragliflozina 50 mg/día y se sometieron a una monitorización continua de glucosa (MCG) durante 5 días.
El resultado primario fue el porcentaje de tiempo con glucemia  inferior a 70 mg/dl y los resultados secundarios fueron: la desviación estándar de la glucosa, la glucosa postprandial, el tiempo de glucosa  superior a 140 mg/dL, el tiempo de glucosa  superior a 180 mg/dl, el tiempo en glucosa superior a 200 mg/dl, el área sobre la curva inferior a 70, el área bajo la curva superior a 140, superior a 180, superior a 200 y los niveles máximos y mínimos de glucosa en plasma y éstos datos se compararon entre las dos moléculas.
La medida de resultado primaria el porcentaje de tiempo con glucemia inferior a 70 mg/dl disminuyó con tofogliflozina (0,06%), pero se incrementó con ipragliflozina (2,77%); p = 0,1135.
Con respecto a las medidas de resultado secundarias, la adición de ipragliflozina o tofogliflozina a las SU mejoraron notablemente y de forma significativa el resto de parámetros medidos con MCG. Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los dos iSGLT-2.
Respecto a si la diferencia entre tofogliflozina e ipragliflozina en su selectividad para SGLT2 puede explicar su efectividad en la reducción de la incidencia de hipoglucemia en pacientes tratados con SU, los resultados no mostraron diferencias significativas entre las dos moléculas, aunque el porcentaje de tiempo pasado en hipoglucemia tendió a ser más baja con tofogliflozina, que tiene mayor selectividad para el SGLT-2 que la ipragliflozina. 
Pero debemos tener en cuenta que el estudio presenta varias limitaciones: el reducido tamaño de la muestra (30 pacientes), varios aspectos metodológicos  del estudio limitaron las hipoglucemias: se utilizaron SU a dosis bajas; muchos pacientes usaron gliclazida (que tiene una vida media corta) y antes de la adición de iSGLT-2 los pacientes ya presentaban una baja  incidencia de hipoglucemia.
En conclusión, en base a los datos recogidos a través de la MCG, la adición de tofogliflozina a las SU para el tratamiento de DM2 tiende a reducir el tiempo de hipoglucemia. Además, la adición de ambos iSGLT-2 a las SU en pacientes con DM2 mejora la glucemia media, reduce las fluctuaciones glucémicas y disminuye el porcentaje de tiempo en hipoglucemia.

¿Nos aporta algo este estudio? Por una parte nos anuncia las nuevas incorporaciones al grupo iSGLT-2, por otra parte, y quizás sea más interesante, recalca el matiz de la especificidad de algunas moléculas de este grupo por un tipo de cotransportador u otro, aspecto que ya preconizaba la canagliflozina. El tiempo dirá si ser más activo sobre el cotransportador SGLT-1 o sobre el cotransportador SGLT-2 tiene alguna trascendencia clínica.

AkiraKurozumi,YosukeOkada, MototsuguShimokawa. Efficacy and Safety of Tofogliflozin on 24-h Glucose Profile. Based on Continuous Glucose Monitoring: Crossover Study of Sodium–Glucose Cotransporter 2 Inhibitor. Diabetes TechnolTher. 2019 Jul; 21(7):385-392

EASD-Barcelona 2019-A vueltas con el estudio CAROLINA y la seguridad de las sulfonilureas.

EASD-Barcelona 2019-A vueltas con el estudio CAROLINA y la seguridad de las sulfonilureas.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

No por esperado es menos sorprendente los nuevos  datos del estudio  CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes (CAROLINA)  que se han presentado en el congreso European Association for the Study of Diabetes  (EASD) 2019. Este estudio ya comentado en este blog , es un estudio aleatorizado, doble ciego   en el que se enfrenta la rama de linagliptian (LINA) 5 mg con un comparador activo, en este caso glimepirida (SU) 1-4 mg/día. La selección de pacientes son SU-naïve con una HbA1c 6,5% –8,5% o previamente expuestos a SU (en monoterapia o en una régimen de combinación  inferior a 5 años) con HbA1c 6,5 –7,5%.
Un total de 6.041 pacientes fueron tratados con una duración media de la diabetes tipo 2  (DM2) de 6,3 años, un 40% mujeres, un 83% en tratamiento con metformina (MET) y ninguno con insulina (INS), 42% con eventos cardiovasculares (CV) (EvCV) previos, 37% con al menos un factor de riesgo CV (FRCV) clásico. En este tiempo hubo un 35-40% de pacientes que suspendieron el tratamiento prematuramente en ambas ramas.
No se ha objetivado ninguna diferencia en la incidencia de "Major Adverse Cardiovascular Events" -MACE-3 con un 11,8% (n 356 ) para la rama de LINA comparado al 12% (n 362) en el grupo de SU con un HR 0,98 (IC 95% 0,84-1,14) siendo las curvas llamativamente superponibles. En el objetivo secundario de MACE-4, un 13,2% para LINA versus 13,3% para SU, un HR 0,99 (IC 95% 0,86-1,14). Tampoco hay diferencias aparentes en ninguno de sus componentes; mortalidad de todas las causas (MCC) HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06), mortalidad CV (MCV) ,HR 1,00( IC 95% 0,81-1,24) y mortalidad no CV, HR 0,82 ( IC 95% 0,66-1,03). 

Bernard Zinman presentó el análisis exhaustivo de las hipoglucemias. La incidencia de eventos de hipoglucemia fue menor en el grupo de LINA que en el grupo de SU en todas las categorías de severidad de hipoglucemia predefinidas. Las tasas de hipoglucemia fueron de 2,3 eventos por 100 pacientes-año en el grupo de LINA y 11,1 por 100 pacientes-año en el SU (HR, 0,23 [IC 95%, 0,21-0,26]; p inferior a 0,001); tasas de hipoglucemia moderada ( glucemia inferior o igual a 70 mg ) o grave los eventos fueron 1,4 por 100 pacientes-año en el grupo LINA y 8,4 por 100 pacientes-año en el de la SU (HR, 0,18 [IC 95%, 0,15-0,21]; p inferior a 0,001).
Las tasas de eventos hipoglucémicos severos ( requiere de asistencia por otra persona) fueron de 0,07 por 100 pacientes-año en el grupo de LINA y 0,45 por 100 pacientes-año en de la SU (HR, 0,15 [IC 95%, 0,08-0,29]; p inferior a 0,001), y la hospitalización por hipoglucemia fue 0,01 por 100 pacientes-año en el grupo de LINA frente a 0,18 por 100 pacientes-año en el grupo SU (HR, 0,07 [IC del 95%, 0,02- 0,31]; p inferior a 0,001).
Al menos 1 episodio de eventos adversos hipoglucémicos ocurrió en 320 (10.6%) participantes en el grupo de LINA y 1.132 (37.7%) en el grupo de SU (HR, 0,23 [IC 95%, 0,21-0,26]).

En resumen, a pesar de todos los efectos adversos; el estudio CAROLINA proporciona una señal tranquilizadora de la seguridad y eficacia tanto de la Linagliptina, como no han encontrado un mayor riesgo de ECV (similar en el estudio TOSCA- Thiazolidinediones Or Sulfonylureas Cardiovascular Accidents Intervention Trial) cuando se usan SU como terapia de segunda línea agregada a la MET. 

Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, Zinman B, Espeland MA, WoerleHJ,et al ; CAROLINA Investigators. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Sep 19. doi: 10.1001/jama.2019.13772. [Epubahead of print]