Inicio de la terapia farmacológica del paciente con diabetes tipo 2. ¿Se siguen las Guías de Práctica Clínica?

Inicio de la terapia farmacológica del paciente con diabetes tipo 2. ¿Se siguen las Guías de Práctica Clínica?

Desde hace años que las Guías de Práctica Clínica (GPC) están de acuerdo en el primer escalón terapéutico. La realidad es que muchas veces lo recomendado no es lo prescrito, por lo que es interesante conocer qué tipo de fármacos se utilizan de primera intención cuando se inicia un tratamiento de un paciente con diabetes tipo 2 (DM2).
La metformina (MET) es la primera medicación recomendada en la mayoría de GPC, y se recomienda utilizar otras medicaciones si ésta no se tolera, o está contraindicada, pero a pesar de estas circunstancias restrictivas, la MET no siempre es la primera medicación utilizada en nuestro medio.
El estudio que comentamos se basa en los datos de una cohorte retrospectiva de una aseguradora americana (Aetna) en la que se estudió cuál era la medicación que se prescribió a los pacientes con DM2 entre julio del 2009 y junio del 2013 (4 años). Se incluyeron, por tanto, a pacientes a los que se les recetó un hipoglucemiante y que requirieron al menos una segunda prescripción del mismo medicamento y con dosis igual o superior dentro de los 90 días tras la primera prescripción. 
Se estudiaron las prescripciones iniciales de MET, sulfonilureas (SU), glitazonas (GTZ) e inhibidores DPP-4 (DPP-4), el tiempo en que se añadió un segundo antidiabético (ADO) o insulina (ISN), las hipoglucemias, las visitas a urgencias y los eventos cardiovasculares.
De 15.516 pacientes que cumplieron criterios de inclusión a 8.964 (57,8%) se les prescribió MET como terapia inicial. Las SU fueron la primera prescripción en el 23% de los casos (lo que sorprende), el 6,1% con GTZ y un 13,1% con los DPP-4.
 Al analizar las otras medicaciones utilizadas como primera opción, pero que no fueron MET, se constató que se asociaron con un riesgo aumentado de añadírseles un segundo ADO o ISN (p inferior a  0,001 para ambos).
En este sentido, según el análisis multivariante Cox, según un modelo proporcional aleatorio, la iniciación del tratamiento con SU tuvo un hazard ratio (HR) de intensificación de tratamiento de HR 1,68 (IC 95% 1,57-1,79), con GTZ de  HR 1,61 (IC 95% 1,43-1,80), y con DPP-4 HR de 1.62 (IC 95%  1,47-1,79). Del mismo modo, las alternativas a la primera opción con MET no se asociaron con menor riesgo de hipoglucemias, asistencia a servicios de urgencias, o eventos cardiovasculares.
Dicho de otro modo, la utilización de SU, GTZ o DPP-4 aumentó el probabilidad de intensificación del tratamiento hasta un 60% frente a los pacientes que utilizaban MET sin que ello se asociara a mayores beneficios, que en el caso de las SU se asoció con un incremento de los eventos cardiovasculares y de hipoglucemia.
Con ello se concluyen dos ideas, que no todo el mundo sigue las recomendaciones de las GPC en el inicio del tratamiento de los pacientes con DM2, y que la utilización de otros fármacos que no fueran MET no supone ninguna ventaja a la hora de intensificar el tratamiento o prevenir complicaciones relacionadas con la medicación.

Berkowitz SA1, Krumme AA2, Avorn J2, Brennan T3, Matlin OS3, Spettell CM4, Pezalla EJ4, Brill G2, Shrank WH3, Choudhry NK2. Initial Choice of Oral Glucose-Lowering Medication for Diabetes Mellitus: A Patient-Centered Comparative Effectiveness Study. JAMA Intern Med. 2014 Oct 27. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.5294. [Epub ahead of print]

La aspirina en prevención primaria, continúa la polémica.

La aspirina en prevención primaria, continúa la polémica.

En otros post hemos visto como la aspirina (AAS) tiene propiedades preventivas a nivel cardiovascular (CV), demostradas en pacientes con eventos cardio o cerebro-vasculares agudos o crónicos, pero está en discusión su acción preventiva en pacientes con solo factores de riesgo cardiovascular (FRCV). Al tiempo que, como vimos en post anteriores, la AAS aumenta el riesgo de sangrado, sea sangrado gastrointestinal o áccidente vásculo-cerebral (AVC) hemorrágico. Por esto, organismos como  la FDA (Food and Drug Administration) se han pronunciado en contra de la prescripción generalizada de la AAS en la prevención primaria de eventos cardiovasculares –ECV- fatales en individuos sin antecedentes cardiovasculares.
El estudio que comentamos va en este sentido, determinar si una dosis pequeña de AAS reduce la incidencia de ECV en pacientes ancianos japoneses con múltiples FRCV.
El Japanese Primary Prevention Project (JPPP) es un estudio multicéntrico aleatorizado y abierto con 14.164 pacientes japoneses entre 60-85 años, con hipertensión arterial (HTA), dislipemia, o diabetes tipo 2 (DM2), captados en el primer nivel asistencial en 1007 clínicas de Japón, entre marzo del 2005 y junio del 2007, y con un seguimiento de más de 6,5 años. En la asignación del tratamiento, la aleatorización se hizo 1:1, de modo que a un grupo se añadió a su tratamiento habitual una dosis diaria de AAS (100 mg/dl, con cubierta entérica), y al otro grupo otro ningún tratamiento (no hubo placebo). El objetivo principal consistió en un objetivo compuesto por muerte cardiovascular –MCV- (IAM, AVC, y otras causas CV), y IAM o AVC no fatal. Los objetivos secundarios fueron individualizados según cada paciente. Es éste se analizaron los ataques isquémico transitorio (TIA), las angina de pecho, la enfermedad arteriosclerótica que requiriera cirugía…
Hay que destacar que el estudio finalizó precozmente tras un seguimiento de 5 años (rango intercuartil 4,55-5,33) probablemente relacionado con la probable falta de necesidad y para evitar riesgos innecesarios, dado los resultados en el objetivo primario. En ambos grupos, fueran con AAS o no, hubo 56 eventos fatales. En este aspecto, en los pacientes que tenían como tratamiento la AAS hubo 114 AVC no fatales y en el grupo que no tomaba AAS, 108 ; y 20 IAM no fatales en el grupo de AAS y 38 en el que no. En cuanto a eventos cerebrales no definidos, 3 en el grupo de la aspirina y 5 en el grupo que no ingería esta sustancia.
Tras  5 años de seguimiento no hubo significación entre las  tasas de eventos entre los grupos 2,77% (IC 95% 2,40-3,20%) para AAS frente a 2,96% (IC 95% 2,58-3,40%] en los que no tomaban este fármaco. El hazard ratio (HR) fue de 0,94 (IC 95% 0,77-1,15]; p = 0,54). O sea que el objetivo primario no varió significativamente entre el grupo de AAS y el que no, independientemente se incluyera variables como la  HTA o no, la dislipemia o no, la DM2 o no, o la historia familiar, edad…Pero, en cuanto a los IAM no fatales, la AAS redujo su incidencia 0,30 (IC 95% 0,19-0,47] frente a los que no tomaban AAS 0,58 (IC 95% 0,42-0,81) siendo el HR de 0,53 (IC 95% 0,31-0,91; p = 0,02); del mismo modo, se  redujo la incidencia de los ataques isquémicos transitorios (TIA) 0,26 (IC 95% 0,16-0,42) en el grupo de la AAS frente a  0,49 (IC 95% 0,35-0,69) en los que no, el HR fue de 0,57 (IC 95%  0,32-0,99); p = 0,04). Como contrapunto, se incrementó significativamente el riesgo de hemorragia extracraneal que requirió trasfusión u hospitalización 0,86 (IC 95% 0,67-1,11) para AAS y 0,51 (IC 95%  0,37-0,72) en los que no, siendo el HR de 1,85 (IC 95% 1,22-2,81) p=0.004).
Concluyen que la ingestión de una dosis diaria de AAS (100 mg) con cubierta entérica no reduce significativamente el riesgo de un objetivo compuesto por MCV, AVC no fatal y IAM no fatal en población japonesa de 60 años o más con FRCV. Pero, y esto es importante, se redujeron los IAM en un 47% y los TIA  en un 43%, aun incrementando el riesgo de hemorragia extracraneal (85%).
Hay que señalar, además que existen algunas diferencias con respecto a otros estudios, el hecho de tratarse de población japonesa, hace que debamos ser cautos con las conclusiones, dado que es conocida la mayor prevalencia de AVC hemorrágico y tiene menor riesgo cardiovascular. En este estudio hubo más AVC hemorrágicos que IAM.

J. Michael Gaziano, Philip Greenland. When Should Aspirin Be Used for Prevention of Cardiovascular Events?. JAMA. Published online November 17, 2014. doi:10.1001/jama.2014.16047 

Ikeda Y, Shimada K, Teramoto T, Uchiyama S, Yamazaki T, Oikawa S, et al. Low-Dose Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Events in Japanese Patients 60 Years or Older With Atherosclerotic Risk Factors: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2014 Nov 17. doi: 10.1001/jama.2014.15690. [Epub ahead of print]

A los 6 años tras la finalización del ADVANCE

A los 6 años tras la finalización del ADVANCE

Del ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation)  hemos hablado en diversas ocasiones, tanto en su relación con el control glucémico como con el tensional. Como sabemos se  trató de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) a doble ciego, con dos ramas, con pacientes incluidos entre 2001 y 2003 en 20 países. Los 11.140 pacientes tenían  ≥55 años presentaban diabetes tipo 2 (DM2) y al menos algún factor de riesgo cardiovascular (FRCV). En este ECA  se evaluó la eficacia de la combinación de perindopril–indapamida frente a placebo, en tratamiento antihipertensivo, por un lado, y de los efectos de un tratamiento intensivo glucémico (HbA1c inferior a 6,5%) con una sulfonilurea (gliclacida) frente a un tratamiento convencional. 
De un tiempo a esta parte se han ido publicando seguimientos de macro-cohortes de estudios que finalizaron en su día pero de los que hemos seguido teniendo resultados aún habiendo concluido el tiempo de la intervención. En este sentido el estudio Epidemiology of Diabetes Interventions and
Complications (EDIC), una continuación del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) sin historia de eventos cardiovasculares (ECV) ni FRCV que mostró un bajo riesgo de ECV, y una mejoría a nivel microvascular tras finalizar un período de tratamiento intensivo de su glucemia. El United Kingdom
Prospective Diabetes Study (UKPDS) en pacientes con DM 2 recién diagnosticados, por su parte,  también mostró los beneficios micro y macrovasculares tras la finalización del tratamiento intensivo glucémico a lo largo del tiempo, pero no en el control de la presión arterial.
El  ADVANCE, por su parte, la asociación fija de perindopril-indapamida en este estudio, se asoció con una reducción de un objetivo compuesto micro y macrovascular. Se redujo el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) y por causa cardiovascular (MCV), al tiempo que se redujo el riesgo de nefropatía. El control intensivo glucémico, se asoció con la reducción del riesgo de un objetivo compuesto micro y macrovascular fundamentado en la reducción de los casos de nefropatía y en la mejoría de los ya existentes. Como vimos en otros post, la mejoría en los resultados renales afectó a la incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) pero no muerte por enfermedad renal. No se demostró que el control intensivo glucémico de estos pacientes influyera en al MCC, o en los ECV.
El ADVANCE-Observational Study (ADVANCE-ON), que comentamos, corresponde a los resultados tras un seguimiento de 6 años de las dos ramas de la cohorte de pacientes que integraban el  ADVANCE, tras su finalización. En éste los objetivos fueron la MCC y los ECV mayores.
La población estudiada (8.494) tuvo unas características parecidas a la original  del ECA y tuvo un seguimiento postECA de 5,9 años en la PA y de 5,4 en los controles glucémico. Según este seguimiento las diferencias en PA  y en control glucémico entre grupos ya fueron evidentes en la primera visita la finalización del ECA.
En el seguimiento las diferencias en el MCC, de MCV y de ECV que se habían observado en el ECA, fueran por control intensivo glucémico o de PA, se atenuaron a lo largo del tiempo, siendo al final del período estudiado, para la rama del control de PA de unos HR de 0,91 (IC 95% 0,84-0,99; p  0,03) para MCC y de 0,88 (IC 95%  0,77-0,99, p  0,04) para MCV.
A su vez se destaca que no se encontraron diferencias en el seguimiento en MCC y MCV entre grupo intensivo glucémico con aquel con tratamiento convencional, HR 1,0 (IC 95% 0,92-1,08) y de  1,0 (IC 95%  0,92 -1,08), respectivamente.
Concluyen que aquellos beneficios con respecto a la MCC y MCV observados en el estudio ADVANCE en la rama de PA  han ido reduciéndose a lo largo del tiempo pero aún seguían siendo evidentes a la finalización del estudio. No obstante, en la rama de control glucémico los beneficios en MCC y ECV llegaron a ser inexistentes. 
Queda claro que en comparación con el UKPDS y el EDIC la población con DM2 de partida condiciona los resultados a lo largo del tiempo.

Zoungas S1, Chalmers J, Neal B, Billot L, Li Q, Hirakawa Y, et al; ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(15):1392-406. doi: 10.1056/NEJMoa1407963. Epub 2014 Sep 19.

Evaluación del programa de mejora continua de calidad GEDAPS (1993-2002). Variables implicadas en la disminución de las complicaciones y poblaciones en las que el programa fue más efectivo, por Xavier Mundet

Evaluación  del programa de mejora continua de calidad GEDAPS (1993-2002). Variables implicadas en la disminución de las complicaciones  y poblaciones en las que el programa fue más efectivo.

Entre los años 1993 y 2002 el grupo GEDAPs de Catalunya llevamos a cabo un programa de mejora continua de calidad entre los profesionales de atención primaria con el objetivo de mejorar la atención de los pacientes diabéticos y a largo plazo disminuir las complicaciones de los mismos. El impacto de dicho programa fue satisfactorio pues no solo mejoraron los indicadores de proceso (presión arterial -PA-, perfil lipídico y HbA1c) sino los de resultado (disminución de las complicaciones micro y macrovasculares) (1). Aunque no puede atribuirse específicamente al programa, las mejoras en ambos tipos de indicadores se mantuvieron tras los 5 años  de finalizar el programa propiamente en toda Catalunya. (2)
Durante este año 2014 en colaboración con la Universidad de Leicester hemos podido analizar en mayor profundidad algunos aspectos que pueden explicar cómo incide un programa de mejora de calidad en los resultados.
En el primer estudio (3) pudimos evaluar, mediante un análisis estadístico, cuáles de los indicadores de proceso, que tras la intervención educativa que realizamos,  tienen un mayor impacto (reducción) sobre los indicadores de resultado (complicaciones micro y macrovasculares).
La reducción de las complicaciones  microvasculares (nefro y retinopatía) detectadas al final del programa, se relacionan únicamente con la reducción de la presión arterial sistólica (PAS), que a su vez se relaciona con la variable "haber realizado entre 2 y 4 visitas de enfermería anuales" y la medición de la PA al menos una vez al año.
Respecto a las complicaciones macrovasculares, su reducción se relaciona con la reducción de  la HbA1c y de la PAS. Igual que las complicaciones microvasculares,  la reducción de la PAS se relaciona con la realización entre 2 y 4 visitas anuales de enfermería y la medición de la PA más de una vez al año. La reducción de la HbA1c se relaciona con la prescripción adecuada de la medicación hipoglucemiante, la medición de la HbA1c al menos una vez al año y haber realizado 3 intervenciones educativas anuales.
En el segundo estudio (4) nos interesaba determinar si en poblaciones supuestamente más “difíciles” de implementar un programa de mejora de calidad, como pueden ser los pacientes ancianos o la población rural,  tenían peores resultados respecto a la población no anciana o la población urbana. Los resultados nos han mostrado que en ambos grupos de población los resultados de mejora de los indicadores de proceso y de resultado son satisfactorios e incluso se observa que en la población rural y en los ancianos una mejora superior en la mayoría de los indicadores respecto a las poblaciones urbanas y jóvenes excepto en la cardiopatía isquémica.
Conclusiones: El significado clínico de ambos estudios nos indica:
a) la reducción de la PAS y de la HbA1c (que se logran mediante la realización de 2-4 visitas de enfermería anuales,  con al menos 3 con contenido educativo, la medición anual de la PA,  de la HbA1c y la medicación hipoglucemiante) son las variables más eficaces en la prevención de las complicaciones micro y macrovasculares, y 
b) un programa de mejora continua de calidad es igualmente efectivo independientemente de la edad de la población y en cualquier tipo de ámbito (urbano o rural).

Xavier Mundet

Bibliografia

1.- Xavier Mundet,  Francisco Cano,  Manuel Mata,  Pilar Roura, Josep Franch, Martí Birules, Rosa Gimbert,  Xavier Cos,  and GEDAPS group. Trends in Chronic Complications in Type 2 Diabetic Patients in Primary Health Centres in Spain (GEDAPS Study). Ten years-implementation of St. Vincent Reccomendations. Primary Care Diabetes  2012 ;  6 (1):11-8 

2.- M. Mata-Cases, P. Roura-Olmeda, M. Berengue-Iglesias, M. Birules-Pons, X. Mundet-Tuduri, J. Franch-Nadal, B. Benito-Badorrey, J. F. Cano-Perez, on behalf of the Diabetes Study Group in Primary Health Care GEDAPS. Fifteen years of continuous improvement of quality care of type 2 diabetes mellitus in primary care in Catalonia, Spain. Int J Clin Pract, March:  2012; 66 (3) 289–298.

3.- Danielle H. Bodicoat,   Xavier Mundet, Laura J. Gray,  Xavier Cos, Melanie J. Davies , Kamlesh Khunti and Juan-Franciso Cano on behalf of the GEDAPS Study Group. Identifying effective pathways in a succesful continuous quality improvement programme: the GEDAPS study.  J Eval Clin Pract. 2014 Sep 29. doi: 10.1111/jep.12253  

4.- Danielle H. Bodicoat, Xavier Mundet, Melanie J. Davies,KamleshKhunti, Pilar Roura, Josep Franchc, Manel Mata-Cases, Xavier Cos, J. Franciso Cano on behalf of the GEDAPS Study Group. The impact of a programme to improve quality of care for people with type 2 diabetes on hard to reach groups: The GEDAPS study doi:10.1016/j.pcd.2011.06.005

Resultados de la utilización de estatinas en pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticados

Resultados de la utilización de estatinas en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) recién diagnosticados

Las evidencias de la utilización de estatinas en la supervivencia de los pacientes en prevención secundaria nadie lo discute, produciendo reducciones de hasta el 25% del riesgo relativo (RR) en eventos cardiovasculares (ECV) fatales y no fatales y con independencia de cual fuera el nivel  basal del colesterol. En prevención primaria, este tema es más controvertido.
La cuestión está en que hay amplias variaciones en la prescripción de estatinas en el primer nivel asistencial (AP) independientemente de las recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica (GPC) y del riesgo cardiovascular (RCV) de los pacientes. Un tema especialmente importante en los pacientes afectos de DM2, donde las variaciones, señalan, son aún mayores.
El ADDITION, del que hemos hablado varias veces, fue un estudio multicéntrico aleatorizado que estudió si un tratamiento multifactorial intensivo mejoraba los resultados entre aquellos pacientes con DM2 detectados por cribado.  Participaron 175  consultas médicas (practices), de las cuales 85 fueron aleatorizadas a cuidados habituales, y 90 a un tratamiento intensivo en 5 países. Como vimos, se diseñaron dos fases, una de  cribado por un ensayo paralelo en Dinamarca, Holanda y UK en pacientes entre 40-69 años sin DM2 diagnosticada. Y una segunda fase de intervención propiamente dicha. La rama de tratamiento intensivo se asoció a una reducción no significativa del 17% de los ECV  a los 5 años. O sea escasos efectos a nivel macrovascular y también como vimos en otro post, a nivel microvascular. Concluyen que un control intensivo de los FRCV y de la glucemia  con metodología del  estudio STENO-2, en pacientes con DM2 recién diagnosticados por cribado no se asocia con reducciones significativas en las tasas de eventos macro ni microvasculares. Faltaba saber si las pequeñas diferencias iban agrandándose con el tiempo.
En esta entrega se analiza la información de los participantes de la rama Danesa, según el  Danish National Prescription Registry con las que mostrar las variaciones en el tratamiento hipolipemiante en las personas con DM2 detectadas por cribado y evaluar la asociación entre estos tratamientos, las características de los pacientes y los resultados a nivel CV y la mortalidad por cualquier causa (MCC) durante 6,5 años de seguimiento.
Según los resultados del  Heart Protection Study el algoritmo utilizado incluyó la recomendación de prescribir estatinas si el nivel de colesterol fue ≥ 3.5 mmol/l. En el grupo intensivo la recomendación fue prescribir estatinas dentro las 4 semanas del diagnóstico de la DM2. El grupo de tratamiento convencional utilizaron las recomendaciones habituales del manejo de los pacientes con DM2.
Se analizaron los datos de 1533 personas con DM2 (40-69 años) de 174 consultas de AP. De estos a 623 individuos se les controló de manera habitual, y a 910 de forma intensiva, y se estudió la asociación de la proporción de individuos de cada consulta que recibieron medicación hipolipemiante en los dos años siguientes al diagnóstico de la DM2 y un objetivo compuesto de ECV, ajustada por edad, sexo, enfermedades crónicas, FRCV al inicio, hábito tabáquico y medicación hipolipemiente. De ello resultó que la proporción de individuos tratados con hipolipemiantes varió ampliamente según las consultas (1-100%). Teniendo en cuenta que hubieron 118 ECV en 9431 personas/año de seguimiento, el riesgo de ECV fue significativamente más alto en el cuartil de las consultas con más baja prescripción de hipolipemiantes que en las de mayor prescripción, odds ratio ajustado (OR) 3.4 (IC 95%, 1,6–7,3). La misma tendencia se observó en la MCC. 
Concluyen, por un lado que existe una gran variación en la prescripción de estatinas (mayor en los pacientes con DM2 captados por cribado, pues el médico es reticente a su prescripción) en el primer nivel, y que la mayor prescripción de medicación hipolipemiante en individuos con DM2 se asociaba con menor incidencia de ECV y menor MCC

Simmons RK1, Carlsen AH, Griffin SJ, Charles M, Christiansen JS, Borch-Johnsen K, Sandbaek A, Lauritzen T. Variation in prescribing of lipid-lowering medication in primary care is associated with incidence of cardiovascular disease and all-cause mortality in people with screen-detected diabetes: findings from the ADDITION-Denmark trial. Diabet Med. 2014 Sep 3. doi: 10.1111/dme.12574. [Epub ahead of print]

El incremento en el consumo de café previene la diabetes tipo 2

El incremento en el consumo de café previene la diabetes tipo 2

Del café hablamos hace cuatro años en este blog, sobre si su consumo podía prevenir la diabetes tipo 2 (DM2). A esta sustancia se le han asociado todo tipo de efectos beneficiosos y alguno de ellos relacionados con la insulinorresistencia y con ello con la posibilidad de prevenir o retrasar la DM2. Las propiedades del café se deben a diversas sustancias bioactivas, del tipo de compuestos fenólicos, diterpenos, aminoácidos, vitaminas (tipo B, C ), azúcares, y la cafeína. La cafeína, sin embargo, no sería la sustancia más beneficiosa pues los consumidores de café descafeinado también se benefician de sus propiedades. En este sentido los “diterpenos” (cafestol, kahweol), los compuestos fenólicos (ácido caféico) tendrían efectos antioxidantes, antiinflamatorios y hepatoprotectores. 
Metaanálisis anteriores como el de  van Dam et al mostraron, analizando  9 estudios y 200.000 participantes, que existía un riesgo relativo (RR) de 0,65 (IC 95%, 0,54-0,78) con ingestas de 6-7 tazas de café al día frente a la no ingesta o menos de 2 tazas por día, de presentar DM2.  Huxley et al, por su parte, con 18 estudios  y 457. 922 personas, señaló que existía una relación lineal inversa, de tal modo que por cada taza de café consumido de más el riesgo de presentar DM2 se redujo un 7%.
En este sentido, el estudio de Bhupathiraju SN et al, publicado en Diabetologia recientemente, evalúa la asociación del consumo de café o té y el riesgo de padecer DM2 durante un periodo de tiempo de 4 años. Se trata de un estudio prospectivo (de ahí su valor) combinando  los datos provenientes de 48.464 mujeres del Nurses' Health Study (NHS; 1986-2006) y  de 27.759 varones del Health Professionals Follow-up Study (HPFS; 1986-2006). La dieta fue evaluada cada 4 años según un cuestionario alimentario validado. Durante el seguimiento de  1.663.319 personas/año se identificaron 7269 casos de DM2 incidente. Según este seguimiento, y en la línea de  Huxley et al, por cada taza y media de café por día  que se ingiriera de más (mediana del cambio 1,69 tazas por día) en un período de 4 años hubo un 11% (IC 95% 3-18%) de reducción del riesgo de DM2 en comparación con aquellos que no consumían café. En sentido inverso, aquellos que reducían su ingesta en dos tazas diarias (mediana del cambio, menos de 2 tazas por día) tuvieron un 17% (IC 95% 8-26%) mayor riesgo de presentar DM2. Aquellos que consumieron tres o más tazas de café al día tuvieron un 37% menor riesgo de presentar DM2, en comparación con aquellos que consumían una sola taza al día.
Sin embargo, los cambios en el consumo de té no se asociaron con cambios en el riesgo de presentar DM2.
Concluyen que aumentar la ingesta de café durante 4 años se asociaría con menor riesgo de presentar DM2, mientras que la reducción del consumo aumenta el riesgo de presentar esta alteración metabólica. La evaluación del té estuvo condicionada por la cantidad de personas que consumían esta sustancia y que realizaban cambios en su consumo.

Bhupathiraju SN1, Pan A, Manson JE, Willett WC, van Dam RM, Hu FB. Changes in coffee intake and subsequent risk of type 2 diabetes: three large cohorts of US men and women. Diabetologia. 2014 Jul;57(7):1346-54. doi: 10.1007/s00125-014-3235-7. Epub 2014 Apr 26. 

van Dam RM, Hu FB. Coffee consumption and risk of type 2 diabetes: a systematic review. JAMA. 2005 Jul 6;294(1):97-104.

Huxley R1, Lee CM, Barzi F, Timmermeister L, Czernichow S, Perkovic V, Grobbee DE, Batty D, Woodward M. Coffee, decaffeinated coffee, and tea consumption in relation to incident type 2 diabetes mellitus: a systematic review with meta-analysis.
Arch Intern Med. 2009 Dec 14;169(22):2053-63. doi: 10.1001/archinternmed.2009.439.

La ingesta de fibra en la dieta mejora la mortalidad

La ingesta de fibra en la dieta mejora la mortalidad

La ingesta de fibra en la dieta (FD), básicamente vegetal (frutas y verduras), ha sido asociada (no sin controversia) con la prevención del cáncer (sobre todo intestinal), y la disminución el riesgo cardiovascular, la mortalidad y menor incidencia de diabetes tipo 2 (DM2), todo ello con resultados diversos.
Las fuentes de FD  provienen de las verduras, frutas, cereales integrales y frutos secos. Por ello se ha postulado que las cualidades de la FD no provendrían de la fibra en sí (cantidad) si no de otros componentes que de alguna manera son inseparables de la FD, y que existirían diferencias según la fuente de la misma, sean frutas o verduras, por ejemplo. Sesgos generados por una única encuesta al inicio de los estudios han hecho que existan errores en los resultados, de ahí que es necesario un estudio, como el que comentamos, que hace un seguimiento de la ingesta durante largo tiempo en una cohorte prospectiva y en forma de ensayo clínico controlado. El estudio Prevención con Dieta Mediterránea (PREDIMED) controló anualmente la dieta con la que poder evaluar la asociación entre la ingesta de fibra proveniente de cereales integrales, frutas y verduras con cualquier causa de mortalidad en una cohorte de ancianos con alto riesgo cardiovascular (RCV) pero sin antecedentes de eventos cardiovasculares (ECV) al inicio del estudio y en la zona mediterránea. 
La cohorte utilizada fue la proveniente del PREDIMED, que ya hemos comentado en otros post.
Sucintamente, como ya hemos señalado, es un estudio de intervención dietética (octubre 2003) con dieta mediterránea (MedDiet)  aleatorizado y multicéntrico en 7447 individuos distribuidos en tres grupos de individuos de entre 55-80 años de edad sin DM2 al inicio del estudio, pero con alto riesgo cardiovascular.  La cohorte utilizada en esta entrega, fueron 7216 individuos libres de ECV, pero se incluyó a pacientes o con DM2 y a aquellos con al menos tres factores de riesgo cardiovascular (FRCV), hábito tabáquico reciente, hipertensión arterial (HTA), o tratamiento con fármacos antihipertensivos, dislipemia reciente o utilización de fármacos hipolipemiantes, sobrepeso u obesidad. El seguimiento medio de la cohorte utilizada fueron 5,9 años.
A los pacientes se les realizaron encuestas periódicas anuales de 137 preguntas cada una de ellas con una escala de 9 niveles de consumo,  administradas por dietistas en las que se recabó información sobre la FD, ingesta de fruta, verduras, y cereales integrales. Los fallecimientos fueron identificados a través del contacto con la familia, con el médico de familia, la historia clínica y consulta anual del índice mortalidad nacional. Los participantes fueron clasificados en 5 niveles de consumo de FD. Se ajustó, según diversos modelos estadísticos; primero  por edad y sexo; luego, por tabaquismo o no, por presencia de DM2, por índice de masa corporal (IMC), y por PA (modelo 2). El modelo tres, fue igual al 2º pero inclusión de la utilización de estatinas, consumo de alcohol, nivel cultural, actividad física, y total de energía ingerida. En el último modelo, se ajustó por consumo de verduras, cereales integrales, fruta…El análisis estadístico se hizo utilizando modelos de regresión estimando los hazard ratios (HR) de mortalidad durante el seguimiento según la exposición dietética (diversas categorías) y los cambios que en ésta se iban produciendo con el tiempo
El análisis (pérdidas y criterios de inclusión) fue sobre 7216 individuos, durante 5,9 años de seguimiento, 425 murieron. El 40% (169) por cáncer, 153 ni por cáncer ni por ECV (36%), y 103 (24%) por ECV. Los pacientes con más consumo de FD consumieron más fruta, verduras y cereales integrales, más ácidos grasos omega 3 y probablemente más estatinas.
Así en comparación con el grupo con menor ingesta de FD, aquellos con mayor ingesta de FD tuvieron un 37% menor riesgo relativo (RR) de muerte. No hubo significación estadística que comparara entre el consumo de frutas, verduras o cereales integrales por separado y la mortalidad.
Pero sí se comparaba el consumo de fruta superior a 210 gr/día frente al consumo por debajo 210 gr/día  (primer quintil) el hazard ratio (HR) para cualquier causa de mortalidad fue de 0,59 (IC 95% 0,44-0,78). Del mismo modo, los paciente con el menor consumo de fruta durante el estudio mostraron un HR de 2,64 (IC 95% 1,67-4,17) frente a aquellos con un consumo adecuado al inicio y durante el seguimiento. 
Según este estudio los paciente con mayor ingesta de FD tendrían un 54%  menor mortalidad cardiovascular que los que ingerían menos FD (p por tendencia 0,059) y aquellos que consumían más fruta hasta un 41% menor riesgo de cualquier causa de mortalidad. Como señala la editorial que acompaña al artículo, existiría un efecto “umbral”  en la ingesta de FD, de modo que 17 gr de FD/ día  (primer quintil) no afectarían a la mortalidad, sin embargo, la ingesta (quintil siguiente, 21 gr FD) generarían un beneficio entre el 37-39% de reducción del riesgo. O sea 4 gr de FD, que se conseguiría con media manzana suplementaria (182 gr, 4,4 gr FD).

Buil-Cosiales P, Zazpe I, Toledo E, Corella D, Salas-Salvadó J, Diez-Espino J,  et al. Fiber intake and all-cause mortality in the Prevención con Dieta Mediterránea (PREDIMED) study1–4
Am J Clin Nutr doi: 10.3945/ajcn.114.099960.  2014

Joanne R Lupton. In this cohort, an apple a day could keep the doctor away1–3
Am J Clin Nutr doi: 10.3945/ajcn.114.099960.  2014

Consenso sobre la enfermedad renal crónica en el paciente con diabetes de la American Diabetes Association (ADA), la American Society of Nephrology (ASN) y la National Kidney Foundation (NKF)

Consenso sobre la enfermedad renal crónica en el paciente con diabetes de la American  Diabetes Association (ADA), la American Society of Nephrology (ASN) y la National Kidney Foundation (NKF)

La enfermedad renal crónica (ERC) es una complicación muy frecuente de la diabetes tipo 2 (DM2). Se produce como complicación en el tiempo de la enfermedad y de factores de riesgo que acompañan a esta alteración metabólica. El problema es que la ERC es causa necesaria y frecuente de la enfermedad renal terminal (ERT), y está relacionada con el 50% de estas situaciones que se producen a nivel mundial. A su vez, la ERC tiene una fuerte relación con la enfermedad cardiovascular, de tal modo que tanto el incremento de la albuminuria como el descenso de la tasa de filtración glomerular (eTFG) son factores independientes y asociados con la mortalidad cardiovascular (MCV) y a la  ERT.
Por ello tanto la American Diabetes Association (ADA) como la American Society of Nephrology (ASN) y la  National Kidney Foundation (NKF) no es de extrañar que hicieran esta conferencia de consenso con la que abordar y dar solución a los problemas que esta situación genera al paciente con DM2 y a los sanitarios. Intentan dar respuesta a las lagunas que en el conocimiento de esta enfermedad aún existen. El documento se desarrolla en siete grandes apartados: 1.- identificación y monitorización; 2,- enfermedad cardiovascular y manejo de la dislipemia; 3.- hipertensión y la utilización del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y el bloqueador del receptor mineral-corticoides (BRMC); 4.- control de la glucemia, hipoglucemia y antidiabéticos; 5,- nutrición y cuidados generales en estados avanzados de ERC; 6.- niños y adolescentes; y 7.- enfoques multidisciplinarios y modelos sanitarios para la atención domiciliaria.
En el primer apartado abordan el tema de la evaluación de la ERC mediante la eTFG y la estimación de la albuminuria. Las limitaciones de la determinación de la  eTFG y de la albuminuria  no son siempre tenidas en cuenta. Esta última, por ejemplo, tiene variaciones diarias, y se puede incrementar en episodios de hiperglucemia, presión arterial (PA), dieta hiperproteica, ejercicio físico, infecciones urinarias e insuficiencia cardíaca. De ahí que las diversas sociedades ADA, NKF, y la National Kidney Disease Education Program (NKDEP) recomienden medir la albuminuria varias veces (2-3 muestras) en un período entre 3-6 meses para confirmar la posibilidad de que existe un incremento en los niveles de albuminuria. Este dato es importante puesto que existe una relación directa entre la albuminuria, la ERT y la enfermedad cardiovascular, que empieza con niveles superiores a 30 mg/g de creatinina (una variable continua). De ahí que, en relación a los últimos consensos como el del Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), se apueste por  no mantener la nomenclatura de microalbuminuria (30–300 mg/g creatinina)  o macroalbuminuria ( superior a 300 mg/g creatinina).
En cuanto a la enfermedad cardiovascular se señala que aunque la ERC sería un marcador de daño sistémico (órgano diana) de la DM, existen evidencias para apuntar que la ERC por si misma podría contribuir a la patogénesis de la enfermedad cardiovascular (arteriosclerosis, hipertrofia miocárdica, fibrosis cardíaca, calcificación arterial,...). Los mecanismos implicados serían los tradicionales del RCV (HTA, dislipemia...) y otros propios del riñón (acumulación de tóxicos, anemia, alteraciones metabolismo mineral...). Por ello, en el  KDIGO recomiendan prescribir estatinas a todos los pacientes con ERC que no se encuentren en diálisis. En el tema de los fibratos aún no hay excesivas evidencias.
Se hacen eco de las recomendaciones del Joint National Committee (JNC) 8 y de la GPC  KDIGO
en donde los niveles de PA recomendados en DM2 se encontrarían por debajo de  140/90 mmHg con el fin de reducir la MCV y enlentecer la progresión de la ERC. Para todo ello se analizan las pocas evidencias que lo sustentan
Quedan claras las evidencias de los antihipertensivos que actúan sobre el SRAA en los pacientes con ERC en 3º estadio con albuminuria e HTA. Sin embargo la combinación de estos fármacos se desaconseja, pues se  ha demostrado que aumentan el riesgo de hipercaliemia y daño renal. Independientemente de esto en el tratamiento, tanto por los ARA2 como los IECA, deben monitorizarse los niveles de potasio y la función renal. La utilización de los  BRMC en combinación con  SRAA hasta el momento (faltan estudios) ha dado buenos resultados en los niveles de albuminuria y en la función renal. También deben vigilarse los niveles de potasio.
En cuanto al control glucémico, hay que considerar un aspecto importante, pues recuerdan que la HbA1c se afecta con la velocidad de recambio de los eritrocitos, algo que afecta a la imprecisión de este parámetro. En la ERC la vida del hematíe se acorta a medida que la eFG se reduce resultando una reducción del valor de la HbA1c. Además, este parámetro en la ERC se afecta por el equilibrio acido-base, la concentración de la hemoglobina y la temperatura. 
Otro aspecto es que por debajo de la eFG de 60 ml/min/1,73 m2 aumenta el riesgo de hipoglucemia (66% de incremento en el ACCORD). Todo ello hace que si bien la HbA1c entre 7-8% sería lo aconsejable según los estudios en estos pacientes la imprecisión de la HbA1c  dificulta dar recomendaciones claras. De ahí que, tanto por una cosa (imprecisión de la HbA1c) como el riesgo de hipoglucemias, se recomiende para controlar el tratamiento practicar  la automonitorización glucémica en los pacientes. 
En cuanto al tratamiento, tener en cuenta el riesgo aumentado de hipoglucemias  y ajustar las dosis de los ADO (aquellos que precise) y de la insulina a la función renal. En cuanto a la MET aunque está claro que el riesgo de acidosis láctica es bajo hay que tener en cuenta los niveles de eFG para mantener el tratamiento, de tal modo que debería ser reevaluado el tratamiento si la eFG es de 45 ml/min/1,73 m2 (reducir dosis a un máximo de 1000 mg/d) y suspender el tratamiento si es igual o inferior a 30 ml/min/1,73 m2, y en situaciones de riesgo de fallo renal como sepsis, hipotensión, infarto de miocardio…
En cuanto a las SU y las glinidas, se debe ser cautos con la dosis para evitar las hipoglucemias. Evitar la glibenclamida (glyburide); la glimepirida tendría menos hipoglucemias que la glibenclamida, en este sentido. La eliminación de los metabolitos de la glipizida (señalan) no se afecta por la reducción de la eFG, con lo que no habría que ajustar dosis (se recomendaría, por tanto ¿?).  Sin embargo, al contrario de lo publicado, señalan la preocupación de utilizar la repaglinida y la nateglinida en estas situaciones pues incrementaría el riesgo de hipoglucemia (¿?), con lo que habría que ser prudentes con las dosis administradas.
Las GTZ, por su parte al ser completamente metabolizadas por el hígado no precisaría ajustar dosis, pero en ERC deberían evitarse por sus efectos secundarios de retener líquidos, aumentar la  PA e incrementar de riesgo de fractura.
Los inhibidores de las alfa-glucosidasas (acarbosa y miglitol) se absorben muy poco por el tránsito intestinal, aunque sus niveles en plasma pueden elevarse en la ERC. Hay que ser cautos en pacientes con DM2 con eFG cercanos a  30 ml/min/1,73 m2.
Dentro los derivados incretínicos, los análogos GLP-1, el exenatide debería interrumpirse el tratamiento en eFG de 30 ml/min/1,73 m2; y cuando se llega a 60 ml/min/1,73 m2 en el liraglutide (faltan datos, señalan). Sin embargo, en los inhibidores de los DPP-4 al tener bajo riesgo de hipoglucemias pueden utilizarse en la ERC, pero la sitagliptina, saxagliptina, y alogliptin requieren ajustar la dosis del fármaco según la eFG. La linagliptina por su parte no requeriría ajuste de dosis según la función renal. 
El documento es accesible libremente.

.Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, Chiang JL, de Boer IH, Goldstein-Fuchs J, et al. Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference. Diabetes Care. 2014 Oct;37(10):2864-83. doi: 10.2337/dc14-1296 

Sobre los niveles glucémicos y el riesgo cardiovascular

Sobre los niveles glucémicos y el riesgo cardiovascular

Continuamos con el tema de la glucemia y el daño cardiovascular. Comentamos dos artículos recientes con diferente enfoque. Primero, el estudio de Hirakawa Y et al, un posthoc con datos del ADVANCE y publicado en Diabetes Care en agosto,  investigó la asociación entre la variabilidad de los valores de  HbA1c y glucemia basal (GB) entre visitas y el riesgo de eventos microvasculares, macrovasculares y mortalidad por cualquier causa. El análisis se hizo en 4.399 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) del estudio ADVANCE aleatorizados al tratamiento intensivo y que sobrevivieron al menos 24 meses en dicho estudio, y en los que se les evaluó la variabilidad en las mediciones de HbA1c y de GB durante el 3º, 6º, 12º, 18º, y 24º mes, calculando la desviación estándar, el coeficiente de variación, variación de la media, desviación estándar residual y el promedio de la variabilidad real e índices de variabilidad. El seguimiento fue desde los 24 meses estudiados hasta presentar algún evento o fallecer, o continuar hasta finalizar el estudio, a los 3 años de mediana.
Según esto hubo una asociación lineal, tras ajustar la media de la HbA1c durante los 24 meses y factores confusores, entre las desviaciones estándar de HbA1c con un combinado de eventos micro y macrovasculares (P  0,01 por tendencia), con los eventos macrovasculares mayores (P  0,02), y con cualquier causa de mortalidad (P inferior a 0,001).
Sin embargo, no hubieron claras diferencia entre los efectos de desviaciones estandar y los cuatro objetivos fijados, fueran los pacientes del brazo intensivo como del convencional ( todas las  P mayores de  0,05 para homogeneidad).
Este análisis sugiere que la estabilidad glucémica sería un factor de protección de las complicaciones de la DM2, fueran macro o microvasculares. 

El segundo, el  estudio de Selvin et al, publicado este mes en Circulation, intenta relacionar el estado diabético (DM2) y la prediabetes (PREDM) con la incidencia de daño miocárdico subclínico, y todo ello en base a evaluar los niveles de troponina T cardíaca, al tiempo que evalua estos niveles con el riesgo posterior de eventos coronarios o cardíacos. Para ello y utilizando los datos del  Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC) se seleccionaron a 9.931 individuos sin enfermedad cardiovascular previa destacando aquellos que entre 1990-92 tuvieron niveles de troponina inferiores a 14 ng/dl (el 99º perceptil de personas sanas) y se les distribuyó según tuvieran diabetes (HbA1c ≥ 6,5%; n = 826), prediabetes (HbA1c entre 5,7%-6,4%; n = 2.172), o fueran normoglucémicos (HbA1c inferior a  5,7%; n = 6.333). A los 6 años de seguimiento (1996-1998) la troponina fue reevaluada al mismo tiempo que el riesgo de progresión a valores de ésta superiores a 14 ng/dl en relación con su categoría glucémica. A su vez, en un análisis posterior en el 2011 (a los 14 años de seguimiento) se evaluó la asociación de la elevación de este parámetro con el riesgo de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca y cualquier causa de mortalidad, todo ello en relación con su categoría glucémica.  Se documentaron 604 eventos cardiovasculares y 282 muertes de origen cardiovascular entre la visita 2º y 4º.
Según este, en los 8165 individuos sin eventos cardiovasculares el 3,7% con una HbA1c en un rango de normalidad tuvieron niveles elevados de troponina, en comparación con el 6,4% de aquellos con PREDM y el 10,8% de los presentaban DM2. Ajustando las variables según un modelo estadístico ad hoc, el riesgo relativo (RR) asociado de tener una troponina elevada y  de presentar  eventos cardiovasculares o muerte fue de 1,38 (IC 95% 1,07-1,77) en la PREDM y de  2,46 (IC 95% 1,77-3,42) para la DM2. 
Además, las personas con elevaciones de la troponina por encima de los valores considerados de normalidad y con DM2 tienen un riesgo incrementado de enfermedad coronaria, hazard ratio (HR) 3,84 (IC 95% 2,52-5,84), de insuficiencia cardíaca HR 6,37 (IC 95% 4,27-9,51) y de cualquier causa de mortalidad HR 4,36 (IC 95% 3,14-6,07) en comparación con personas con niveles de troponina normales que no tenían DM2.
Este estudio mostraría como el estado glucémico se asociaría con el daño miocárdico subclínico y con los eventos cardiovasculares subsiguientes.
Tanto un estudio, como el otro, reforzarían la idea que el nivel glucémico y sobre todo las variaciones de éste, tienen una repercusión a nivel macrovascular. 

Hirakawa Y, Arima H, Zoungas S, Ninomiya T, Cooper M, Hamet P, et al. Impact of visit-to-visit glycemic variability on the risks of macrovascular and microvascular events and all-cause mortality in type 2 diabetes: the ADVANCE trial. Diabetes Care. 2014 Aug;37(8):2359-65. doi: 10.2337/dc14-0199. Epub 2014 May 8.

Selvin E, Lazo M, Chen Y, Shen L, Rubin J, McEvoy JW, et al. Diabetes mellitus, prediabetes, and incidence of subclinical myocardial damage. Circulation. 2014 Oct 14;130(16):1374-82. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.010815. Epub 2014 Aug 22