Resultados del CVD-REAL STUDY. Los inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa en el mundo real.

Resultados del  CVD-REAL STUDY. Los inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa en el mundo real.

El estudio  EMPA-REG OUTCOME ha supuesto un antes y un después en la comercialización de un fármaco antidiabético no insulínico (ADNI), pues al margen de su eficacia ha mostrado que es capaz de reducir en un  38% la mortalidad cardiovascular (MCV), en un 32% en la reducción de la mortalidad por cualquier causa (MCC), y  los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) en un 35% frente a placebo en pacientes con eventos cardiovasculares (ECV) previos (de alto riesgo cardiovascular -RCV). Su acción no del todo comprendida al mostrarse precozmente (a partir de los 3 meses) podría deberse a  ciertos mecanismos cardioprotectores y a efectos hemodinámicos no del todo conocidos. 
En un post anterior mostramos como analizando los datos de un registro de base poblacional  el Health Improvement Network database (THIN), que englobaba  los datos provenientes de 640 consultas del primer nivel asistencial de UK (general practices), sobre  22.124 pacientes (4.444 expuestos a la dapagliflocina y 17.680 sin este ANDI)  los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) expuestos a la dapagliflocina tuvieron menos probabilidad de MCC con una razón de tasas de incidenica ajustada  (aIRR)  0,50 (IC 95% 0,33-0,75, p  0,001). Y que incluso (algo no abordado en el EMPA-REG OUTCOME) en pacientes con bajo RCV la MCC estuvo significativamente más baja en el grupo de la dapagliflocina  aIRR 0,44 (IC 95%  0,25-0,78, p 0,002).  Lo que no hace más que avalar en nuestras consultas los resultados de la empagliflocina en un ECA (el EMPA-REG OUTCOME), e incluso aplicado a pacientes de bajo RCV.
Abundando en esto, leemos una comunicación de Mikhail Kosiborod en la última reunión del American College of Cardiology (ACC, 19 de Marzo en Washington) y nos hacemos eco de la difusión del estudio antes de su publicación (CVD-REAL Study: Lower Rates of Hospitalization For HF in New Users of SGLT-2 Inhibitors), y realmente vemos que la tendencia en este sentido no para de crecer.
A la espera de su publicación, leemos que se trata de un gran estudio transversal realizado en 6 países sobre pacientes que habían empezado tratamiento con inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa (inh SGLT2), fundamentalmente canagliflocina en EEUU y la dapagliflocina en el resto de países,  frente a otros ADNI, y que tenía como objetivo valorar el riesgo de ingreso hospitalario por IC con la utilización de los inh SGLT-2 en cada país. Como objetivo secundario se evaluó el riesgo de MCC entre ambos grupos y comparar el riesgo de ingreso por  ICC o por MCC entre ambos.
Los individuos introducidos provenían de diferentes bases de datos poblacionales de diversos países (UK, Alemania, Suecia, EEUU, Noruega, Dinamarca), el  Clinical Practice Research Datalink (CPRD), el  Health Improvement Network (THIN), el Diabetes Patienten Verlaufsdokumentation (DPV)....
Como criterios de inclusión se incluyeron a pacientes mayores de 18 años diagnosticados de DM2 que era recientemente tratados con inh SGLT2 u otros ADNI. Se excluyeron a los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1)  y mujeres con diabetes gestacional (DG). Se incluyeron a 364.828 pacientes (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en inh SGLT2 u otros ADNI.
Al inicio el 3% presentaba IC, el 13% enfermedad cardiovascular (ECV) y el 27% enfermedad microvascular.
En el período analizado se encontraron 961 casos de IC, siendo la incidencia de la misma inferior en los pacientes que estaban tratados con inh SGLT-2, hazard ratio (HR) 0,61 (p inferior a  0,001). Los inh SGLT-2 también redujeron la incidencia de objetivo secundario de la MCC en cada país (1.334 fallecimientos)  HR 0,49 (p inferior a 0,001) o de ICC o MCC  (1.983 casos) HR 0,54 (p inferior a  0,001).
Los beneficios cardiovasculares fueron bastante homogéneos según los países (poca heterogeneidad), aun existiendo ligeras variaciones geográficas en los grupos de paciente que recibieron los inh SGLT2, sugiriendo un efecto de clase de este tipo de fármacos.
Señalar como limitación que aunque los factores confusores no fueron del todo excluidos los resultados fueron similares entre los países; que no se estudiaron los eventos cardiovasculares (ECV), tales como el infarto agudo de miocardio (IAM) o cerebrovascular (ACV) y que el tiempo estudiado de éste como otros estudios es relativamente corto como para saber cuál será el comportamiento de estos fármacos a más largo plazo.
Concluyen, que la utilización de los inh SGLT-2 en pacientes con DM2 en el mundo real frente a hacerlo con otros ADNI supone una reducción del ingreso por ICC, de MCC y de ingreso por ICC o por MCC. Que los beneficios tendrían que ver con un efecto de clase de estas sustancias y que podrían aplicarse a los pacientes sin un RCV alto.  Los resultados en ICC y MCC  se aproximan a los encontrados en el EMPA-REG OUTCOME.

Mikhail Kosiborod, MD on behalf of the CVD-REAL Investigators and Study Team- LOWER RATES OF HOSPITALIZATION FOR HEART FAILURE AND ALL-CAUSE DEATH IN NEW USERS OF SGLT-2 INHIBITORS VERSUS OTHER GLUCOSE LOWERING DRUGS – REAL WORLD DATA FROM SIX COUNTRIES AND MORE THAN 300,000 PATIENTS:
THE CVD-REAL STUDY

Toulis KA, Willis BH,Marshall T, Kumarendran B, Gokhale K et al. All-cause mortality in patients with diabetes under treatment with dapagliflozin: a population-based, open-cohort study in THIN database. J Clin Endocrinol Metab. 2017;doi:10.1210/jc.2016-3446.

Sobre la posible miopatía relacionada con el uso de los inhibidores de los DPP-4

Sobre la posible miopatía relacionada con el uso de los inhibidores de los DPP-4

Continuamos hablando de los efectos secundarios de los nuevos fármacos.  En este caso, un efecto secundario controvertido en las estatinas que también al parecer se da en los inhibidores de los dipeptidil peptidasa -4 (inh DPP-4), dos fármacos que con frecuencia se encuentran prescritos al mismo tiempo en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2).
Los sistemas de farmacovigilancia dependientes de la European Medicines Agency (EMA) han advertido del posible riesgo de miopatía y de rabdomiolisis con la utilización de los inh DPP-4. Las advertencias ha surgido a partir de varios casos registrados de pacientes que utilizando inh DPP-4 también tenían prescritas las estatinas.  La interacción entre ambos fármacos podría ser la causa de dichos casos.
La preocupación proviene de la futura comercialización en diversos países de presentaciones con dosis fijas de ambos fármacos, de un inh de DPP-4 y de una estatina.
Este estudio evalúa la asociación entre la utilización de los inh DPP-4, solos o en asociación con las estatinas según los registros de comunicaciones espontáneas aportados de dos bases de datos de farmacovigilancia.
Los datos fueron aportados por la base Francesa de farmacovigilancia “French Base Nationalede Pharmacovigilance (BNPV)” y las comunicaciones aportadas por la base de farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) entre los años 2009 y 2015.
Se identificaron todas las comunicaciones relacionadas con reacciones adversas a fármacos (RAF) de daño muscular bajo los términos estandarizados de RAF (“myopathy/ rhabdomyolysis”). Lo que más interesó fueron los RAF aparecidos en la asociación entre los inh DPP-4 y las estatinas con lo que investigar la posible interacción entre ambos tipos de fármacos.
Se hizo un análisis complementario considerando a otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) que no fueran los inh DPP-4 o los fibratos. Se hizo un abordaje estadístico en base a una regresión logística calculando el riesgo en forma de odds ratio ajustado por edad y sexo, confrontando “casos/no casos”.
Según la base BNPV la utilización de inh de los DPP-4 sin estatinas y sin fibratos se asoció significativamente con casos de miopatía. En sentido contrario, no se registraron casos de miopatía con otros ADNI en las mismas condiciones.
Sorprendentemente la evaluación de la utilización concomitante de inh DPP-4 y estatinas mostró un incremento en los casos de miopatía, que mostraron menos casos que cuando se analizaron las estatinas únicamente, lo que no apoya la posible explicación de interacción entre ambos fármacos. En total se registraron 19 casos (edad media de 68 años y 57,9% mujeres) de RAF de miopatía con el uso concomitante de ambos fármacos (12 fueron graves y 4 se asociaron con insuficiencia renal). Los inh de los DPP-4 implicados fueron la sitagliptina con atorvastatina o con rosuvastatina.
En la base de farmacovigilancia de la OMS la utilización de inh DPP-4 también se asoció con el riesgo de miopatía en comparación con la utilización de otros ADNI, si que se encontraron pruebas de interacción entre ambas familias de fármacos.
Concluyen que según los datos provenientes de sistemas de farmacovigilancia (con todos sus sesgos y limitaciones por la comunicación espontánea de los casos) existiría un riesgo incrementado de miopatía con la utilización de los inh DPP-4 que no se dio en otros ADNI. Al mismo tiempo no se encontró una posible interacción entre estos fármacos y las estatinas. La importancia de estos datos es que provienen de dos bases de datos distintas.
La explicación sobre la posible toxicidad muscular de los inh DPP-4 al tener efectos pleiotrópicos y en la síntesis de los lípidos parecida a las estatinas y fibratos.


Labat V, Arnaud M, Miremont-Salamé G, Salvo F, Bégaud B, Pariente A. Risk of Myopathy Associated With DPP-4 Inhibitors in Combination With Statins: A Disproportionality Analysis Using Data From the WHO and French Spontaneous Reporting Databases. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):e27-e29. doi: 10.2337/dc16-1822. Epub 2016 Dec 20.

Más sobre los efectos secundarios de los inhibidores del cotrasportador 2 de la bomba de sodio y glucosa

Más sobre los efectos secundarios de los inhibidores del cotrasportador 2 de la bomba de sodio y glucosa

Seguimos con los efectos secundarios de los  inhibidores del cotrasportador 2 de la bomba de sodio y glucosa (inh SGLT-2).
Es de todos sabido que hasta no conocer los resultados del CANVAS con canagliflocina, el  EMPA-REG OUTCOME con empagliflocina ha sido el único estudio que ha demostrado que un inh SGLT-2 es capaz de producir una  reducción de un  38% en la mortalidad cardiovascular (MCV) y un 32% en mortalidad por cualquier causa (MCC) frente a placebo en pacientes con eventos cardiovasculares (ECV) previos.
Con todo, los organismos internacionales (sea la U.S. Food and Drug Administration –FDA-, la Agencia Europea de Medicamentos –EMA-...) nos advierten que no todo es bonito en  estos fármacos  pues pueden causar, aun infrecuentemente, deshidratación, hipotensión, infecciones urinarias graves, enfermedades micóticas, fracaso renal agudo, insuficiencia renal, cetocidosis, e hipoglucemia si se utiliza conjuntamente con otros fármacos sean antidiabéticos o no. 
Recientemente nos hicimos eco de una advertencia de la EMA sobre los datos proporcionados por el CANVAS, en ese momento aún no finalizado, sobre el riesgo de amputación de dedos de los pies en pacientes DM2 predispuestos y que ingerían esta sustancia. Se trata con todo de un “efecto secundario infrecuente” (1 y 10 por 1000 pacientes).
También nos hicimos eco de una declaración de la AACE y  de la ACE sobre la asociación de la utilización de los inh SGLT2  y la cetoacidosis, un efecto secundario raro que fue advertido por la   FDA en el 2015, primero, y las EMA y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), después, y que hizo que los laboratorios fabricantes publicaron una carta relativa a la  “Actualización de las recomendaciones sobre el riesgo de cetoacidosis diabética durante el tratamiento con inh de SGLT2:..//”, que fue revisada por la AEMPS, y están disponible en la web de dicho organismo.  
Otro tema, a tener en cuenta y que alertó la FDA, es el riesgo de daño renal agudo (hospitalización y diálisis) en 101  pacientes con DM2 que utilizaban  canagliflocina (73 pacientes)  o dapagliflocina (28 pacientes), pero no en la empagliflocina,  lo que ha hecho revisar las advertencias que figuran en el etiquetado de estos fármacos, que ya comentamos en su día.
Se advertía sobre que ciertos síntomas como  anuria, oliguria, edemas en extremidades inferiores...en los pacientes que tomaban estas sustancias nos pusieran sobre aviso de esta complicación. También se advertía que debíamos ser especialmente prudentes en su prescripción en pacientes con enfermedad renal crónica o con insuficiencia cardíaca, cuando se utilizan otros fármacos como diuréticos, IECA, ARA2, o antiinflamatorios no esteroideos (AINES).
Hay que por tanto evaluar la función renal al iniciar el tratamiento y realizar un seguimiento del mismo dado de que esta complicación es más frecuente al inicio del tratamiento.
A este respecto, traemos aquí hoy una comunicación al respecto que se hace eco de los 101 casos daño renal agudo debidos a la utilización de inh SGLT-2 registrados por la FDA. Un tema que contrasta con el aparente valor preventivo de estas sustancias en la enfermedad renal crónica  (ERC), que al reducir las tasas de filtración glomerular (FG) protegerían el riñón, pero que en determinadas circunstancias pudiera empeorarlo. Estas circunstancias son sobre todo la deshidratación y la natridiuresis producida por diuréticos en ancianos frágiles. Se apunta también a la posibilidad de la hipoxia del parènquima renal por estas sustancias debidas a alteraciones en la microcirculación. Una situación que se agravaría si el paciente utilizara AINES o radiocontrastes radiológicos, dice el artículo. Se recomienda para estudiar esta hipótesis utilizar biomarcadores urinarios que detecten este daño renal.
Sería, por tanto, una medida prudente en este tipo de pacientes que toman estas sustancias la de mantener una hidratación adecuada que reduzca el riesgo de depleción de volumen en los pacientes de alto riesgo, y la evitar la prescripción concomitantes de AINE o de contrastes yodados en este tipo de pacientes.  
En cuanto a la cetoacidosis comentamos los datos provenientes de un registro de base poblacional de Dinamarca con la que estimar la incidencia de las tasas de cetoacidosis relacionada con la información que les proporcionaron las prescripciones realizadas, con especial interés en las prescripciones de los inh SGLT-2. Éstas se identificaron en un registro nacional entre los años 1995-2014. Los pacientes fueron seguidos hasta su defunción, su traslado o hasta el 31 de diciembre del 2014. Los casos de cetoacidosis se extrajeron del National Patient Register entre enero del 1995 y diciembre del 2014. Se excluyeron los pacientes con DM1.
Durante este período se siguieron a 415.670 pacientes que tuvieron 4.045 casos de cetoacidosis en 3 millones de personas y año, o una tasas absoluta de incidencia de 1,34 casos por 1000 personas y año, reduciéndose un 5,6% (IC 95%, 5-6,2) por año.
En cuanto a los pacientes expuestos a antidiabéticos no insulínicos (ADNI) frente a aquellos sin tratamiento farmacológico el riesgo en forma de hazard ratio (HR) de cetoacidosis fue del  1,3 (IC 95% 1,2–1,5),  si lo comparamos con el tratamiento insulínico en monoterapia el HR 6,0 (IC 95% 5,3–6,8), y cuando fue en combinación de 3,0 (IC 95% 2,7–3,4).
En cuanto al motivo del estudio, no se encontraron casos de cetoacidosis relacionados con el consumo de inh SGLT2 en monoterapia, pero algún caso se produjo en tratamientos en combinación (6 casos en 3.811 personas y año de observación lo que correspondió a un HR no significativo de 1,6 (IC 95% 0,7–3,5).
Por lo que se ve no más que el tratamiento con ADNI en general y muy inferior al tratamiento con insulina. Los casos se dieron si estos fármacos estaban asociados a otros ADNI (que es lo habitual, al encontrarse en segundo escalón terapéutico).Queda  por saber cuál es el riesgo de esta complicación en la asociación de inh SGLT2 y la insulina, pues los datos de los que disponían eran más bien escasos.

Heyman SN, Khamaisi M, Rosen S, Rosenberger C, Abassi Z. Potential Hypoxic Renal Injury in Patients With Diabetes on SGLT2 Inhibitors: Caution Regarding Concomitant Use of NSAIDs and Iodinated Contrast Media. Diabetes Care. 2017 Apr;40(4):e40-e41. doi: 10.2337/dc16-2200. Epub 2017 Jan 27.

Jensen ML, Persson F, Andersen GS, Ridderstråle M, Nolan JJ, Carstensen B, Jørgensen ME. Incidence of Ketoacidosis in the Danish Type 2 Diabetes Population Before and After Introduction of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors-A Nationwide, Retrospective Cohort Study, 1995-2014. Diabetes Care. 2017 Mar 10. pii: dc162793. doi: 10.2337/dc16-2793. [Epub ahead of print]

Revisión sistemática de la seguridad cardiovascular de los derivados incretínicos

Revisión sistemática de la seguridad cardiovascular de los derivados incretínicos

La influencia de los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en el riesgo cardiovascular (RCV) del paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) no es desdeñable. Todos los ADNI tienen efectos adversos, unos más pronunciados que otros que pueden afectar al RCV, sobre todo si el paciente es anciano, frágil o tiene comorbilidad. Los efectos sobre el peso, sobre la glucemia (hipoglucemia), sobre el riñón.. hay que tenerlos en cuenta, de la misma manera que el objetivo glucémico debe adaptarse a las características del paciente para evitar los riesgos inherentes a la situación de hipoglucemia.
La carencia de esta complicación con un efecto saludable sobre el  peso, las complicaciones relacionadas con el RCV, es lo que ha  popularizado a las terapias basadas en el efecto incretínico, sean los inhibidores de la dipeptidil peptidasa -4 (inh DPP-4) o los agonistas del glucagon-like péptido 1 (GLP-1).
La preocupación por la influencia de los derivados incretínicos en el RCV ha quedado patente en los diversos estudios de no inferioridad cardiovascular realizados a instancias de la United States Food and Drug Administration (US FDA) y los metaanálisis y revisiones sistemáticas que se van publicando al respecto.
Los efectos positivos de los inh DPP-4 en el RCV tienen que ver con que mejoran los niveles de colesterol total y los triglicéridos, reducen los marcadores de inflamación, el stress oxidativo, la agregación plaquetaria y mejoran la función endotelial. Posiblemente también promueve la reparación vascular. Los inh DPP-4, a su vez, son neutros en cuanto al peso. Los GLP-1, además,  tienen efectos pleiotrópicos sobre el sistema cardiovascular (CV), reducen la presión arterial (PA) y el peso en paciente con sobrepeso u obesidad. Se ha postulado que los GLP-1 harían una estimulación directa sobre los receptores GLP-1 de los vasos de miocardio, si bien es cierto que su tendencia a aumentar la frecuencia cardíaca podría aumentar el RCV.
En este sentido, Mannucci E y  Monami M, de los que hemos comentado revisiones sistemáticas en otras ocasiones sobre estos mismos fármacos, hacen  una revisión sistemática según los postulados de la declaración de  PRISMA a partir de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) sobre seguridad CV en derivados incretínicos en pacientes con DM2 a partir de las bases de datos médicas de  US National Library of Medicine National Institutes of Health Medline hasta junio del 2016, sobre ECA y metaanálisis que abordaran esta cuestión. Se detectaron 36 artículos que cumplieron criterios de inclusión y se analizaron 17 metaanálisis y 8 ECA (incluidos análisis secundarios).
Según este análisis, en un corto espacio temporal los pacientes con DM2 expuestos tanto a una familia como a la otra de derivados incretínicos no incrementaron el riesgo de presentar eventos cardiovasculares (ECV) en comparación con aquellos que utilizaban un fármaco comparador.
En dos metaanálisis se encontró una reducción significativa de la incidencia de ECV asociados a los inh DPP-4, pero estos beneficios no se mostraron en otros metaanálisis que incluían ECA de mayor calado.
En cuatro ECA que evaluaban a la alogliptina, saxagliptina, sitagliptina o lixisenatide no se incrementó el riesgo de ECV con respecto al placebo en pacientes con DM2 de alto RCV o con ECV ya establecidos, aunque se encontró un incremento en las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) asociado a la utilización de saxagliptina.
Un ECA con liraglutide mostró una reducción del riesgo de ECV del 13% frente a placebo. Y otro, por el contrario, la saxagliptina (SAVOR-TIMI 53) aumentó las tasas de hospitalización por IC. Metaanálisis en este sentido han mostrado un ligero riesgo en general de hospitalización por esta causa, que no pueden sustraerse de la influencia sobre éstos del SAVOR-TIMI 53. Al contrario de lo manifestado en otros documentos, señalan que no aumentó el riesgo de ICC con la alogliptina en el EXAMINE, y quedó claro con la sitagliptina en el  TECOS, el lixisenatide en el ELIXA y el liraglutide en el LEADER.
Concluyen que terapia a base de derivados incretínicos no parece incrementar el riesgo de ECV en corto espacio de tiempo (entre 2-4 años de seguimiento).

Mannucci E1, Monami M2.  Cardiovascular Safety of Incretin-Based Therapies in Type 2 Diabetes: Systematic Review of Integrated Analyses and Randomized Controlled Trials. Adv Ther. 2017 Jan;34(1):1-40. doi: 10.1007/s12325-016-0432-4. Epub 2016 Nov 14.

Monami M, Ahrén B, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Feb;15(2):112-20. doi: 10.1111/dom.12000. Epub 2012 Sep 20.

Monami M, Dicembrini I, Mannucci E, Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and
heart failure. A meta-analysis of randomized clinical trials., Nutrition, Metabolism and Cardiovascular. Diseases (2014), doi: 10.1016/j.numecd.2014.01.017.

La demanda asistencial y los indicadores de calidad en diabetes

La demanda asistencial y los indicadores de calidad en diabetes

La demanda asistencia afecta al tiempo de consulta y a la calidad de la asistencia que recibe el paciente. Sin embargo, la competencia clínica está relacionada con el número de pacientes de cada patología que atiende el galeno. En ciertos países si no se demuestra un mínimo de frecuentación de ciertas patologías (básicamente quirúrgicas) no se capacita al médico para su atención, pues su menor frecuentación se relaciona con mayor mortalidad. Los éxitos aumentan cuanto mayor es la frecuentación de ciertas patologías en centros específicos. Sin embargo, estos resultados se refieren a patologías agudas pero no en las crónicas.
 La medicina familiar tiene por definición dos aspectos que inciden en este problema, uno que se especializa en lo frecuente (lo que epidemiológicamente es más prevalente) y, al tiempo, tiene un alto  nivel de variabilidad en los diagnósticos, siempre superior a las especialidades en general. Así un médico de familia tiene muchos más casos distintos, ahora sí, procesos que se dan de manera frecuente en la sociedad.
En el tema de la diabetes (DM), siendo el paradigma de una patología crónica muy prevalente (alrededor del 13% en nuestro país), pueden existir variaciones de prevalencia y de frecuentación según zonas sanitarias y médicos.
Existen antecedentes que muestran que cuantos más pacientes con DM ve un médico de familia (MF) mejor es la atención que recibe éste (según indicadores de calidad ad hoc), pero, en otros que tendrían menores indicadores de proceso (HbA1c por ejemplo). Otros, a su vez no encuentran relación de una cosa con la otra. Por lo que el tema no queda claro. En general cuantos más pacientes más limitaciones en el tiempo por contacto médico por lo que se resiente la calidad de la atención. Un asunto complicado.
El estudio que comentamos examina esta cuestión.  Explora la asociación entre la demanda asistencial (“ambulatory volume”, frecuentación ambulatoria) y la demanda por el diagnóstico específico por DM (diabetes-specific volume) con la calidad asistencial recibida por médicos del primer nivel de Ontario (Canadá). 
 Para ello se utilizó una bases de datos médica “ Ontario Health Insurance Plan”, la "  Discharge Abstract Database (hospitalaria),  la National Ambulatory Care Reporting System (servicios de urgencias), la  Registered Persons Database (demográfica),...Identificando a todos los adultos residentes en Ontario de entre 20-104 años que se encontraban registrados en dichas bases de datos con el diagnóstico de DM a partir del 31 de marzo del 2011.
Se identificaron a  1.018.647 adultos con DM en el 2011, que fueron atendidos por 9.014 médicos de AP. Se calcularon dos tipos de medida de demanda asistencial, una" demanda ambulatoria general" en la que se medía el número de visitas ambulatorias por cualquier patología que tenía el médico durante el período de tiempo estudiado dividido por el número de días que el mismo trabajó en dicho período. Y, la "demanda específica por DM", o el número de pacientes con DM que el médico visitó en dicho período. La calidad asistencial se midió durante un período de tiempo de dos años usando 6 indicadores de calidad: control de la enfermedad (examen  ocular , HbA1c, y LDL-c), prescripción de la medicación idónea (IECA, ARA2, y estatinas), complicaciones clínicas (visitas a urgencias por hipoglucemia o hiperglucemia).
Según este análisis, y teniendo en cuenta los sesgos generados por posibles factores confusores y la limitación de los datos habida cuenta que solo se tuvieron en cuenta los indicadores de farmacia en mayores de 65 años, cuanto mayor demanda asistencial menores tasas de buen control asistencial y de correcta prescripción.  Sin embargo, en el tema específico de la DM, mayor demanda por esta patología se asociaba con una mejor calidad en los 6 indicadores.
Concluyen que los MF en un entorno de exceso de demanda asistencial ambulatoria empeoran los indicadores de calidad en el cuidado de la DM, sin embargo, aquellos con mayor demanda en el diagnóstico específico de DM los mejoran. Esta relación fue independiente de la morbilidad cardiovascular y del estado socioeconómico del paciente. Los indicadores de calidad tampoco variaron según el tipo de retribución que recibió el médico.
La experiencia adquirida por la atención de los pacientes con DM mejora su atención, sin embargo un gran volumen de pacientes en general aumenta la velocidad en la entrevista clínica reduciendo el tiempo por contacto lo que repercute en los indicadores de proceso (lo que hay que hacer) y en los resultados (lo que hay que conseguir).

Cheung A1, Stukel TA1, Alter DA1, Glazier RH1, Ling V1, Wang X1, Shah BR1. Primary Care Physician Volume and Quality of Diabetes Care: A Population-Based Cohort Study. Ann Intern Med. 2017 Feb 21;166(4):240-247. doi: 10.7326/M16-1056. Epub 2016 Dec 13.

Holmboe ES, Wang Y, Tate JP, Meehan TP. The effects of patient volume on the quality of diabetic care for Medicare beneficiaries. Med Care. 2006;44:1073-7. [PMID: 17122710]

Turchin A, Shubina M, Pendergrass ML. Relationship of physician volume with process measures and outcomes in diabetes. Diabetes Care. 2007;30:1442-7. [PMID: 17337489]

Dahrouge S, Hogg W, Younger J, Muggah E, Russell G, Glazier RH. Primary care physician panel size and quality of care: a population-based study in Ontario, Canada. Ann Fam Med. 2016;14:
26-33. [PMID: 26755780] doi:10.1370/afm.1864

Son apropiadas las nuevas recomendaciones de la FDA para la utilización de la metformina en pacientes de riesgo

Son apropiadas las nuevas recomendaciones de la FDA para la utilización de la metformina en pacientes de riesgo

Hace poco hablamos de un estudio que evaluaba los efectos de la metformina (MET) en el desarrollo de las morbilidades relacionadas con la edad (MRA) entre pacientes ancianos varones con diabetes tipo 2 (DM2), identificando en éstos aquellas MRA como enfermedad cardiovascular ( ECV), depresión, demencia, fragilidad. Según el estudio de Wang CP et al vimos como la MET disminuye o enlentece el desarrollo de MRA en pacientes varones ancianos con DM2. Sin embargo, dichos efectos varían según el fenotipo de MRA de base. En general, según dicho estudio,  la MET redujo la mortalidad en los ancianos varones con DM2 entre el 28 y el 61% según el tipo MRA, mayor en la clase de “alto riesgo de ECV”.
La MET es un fármaco antidiabético (FAD) “bueno, bonito y barato”, potente, que no afecta al peso, con poco riesgo de hipoglucemias, que actúa sobre el mecanismo fisiopatológico subyacente de la DM2 y, por tanto, seguro. Tiene, a su vez, un buen comportamiento cardiovascular (CV).
Con todo, las precauciones con respecto al uso de la MET vienen arrastradas de ille tempore de cuando fue retirada la otra biguanida del grupo, la fenformina (1977) relacionada con el riesgo de generar acidosis láctica. Las advertencias con respecto a la MET han ido relacionadas con este riesgo en relación a situaciones en las que concurre enfermedad renal crónica (ERC) y el fármaco puede acumularse en el organismo. O en aquellas en las que puede aumentar su concentración como en la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y en la hepatopatía crónica (HPC). Aun así, los estudios epidemiológicos e incluso locales (como hemos visto en post anteriores) muestran que entre el 20-30% de los pacientes que toman MET tiene contraindicaciones para este fármaco, lo que ha llevado a pensar que las advertencias de la Food and Drug Administration (FDA) (boxed warning) han sido demasiado restrictivas.  
En post anteriores hemos mostrado como no existe una asociación clara entre la utilización de la MET y la acidosis láctica, o no más que otros FAD. Y que por otro lado, la MET es segura para pacientes con una insuficiencia renal crónica (IRC) moderada o una ICC moderada.
Las distintas recomendaciones de la FDA se modificaron retirando la contraindicación de la MET en la ICC, dejando solo la precaución en el caso de ICC inestable o agudizada; y, el año pasado (abril del 2016) este mismo organismo relajó los niveles por los que se puede prescribir la MET en IRC según el filtrado glomerular estimado (FGe) (de 60 a 30 ml/min/1.73 m2), manteniendo la contraindicacion de su prescripción por debajo de 30 ml/min/1.73 m2.
El objetivo de este trabajo ha sido hacer una revisión de la literatura en relación con los beneficios y daños de la utilización de la MET (más allá de la complicación por acidosis láctica) en pacientes con enfermedades crónicas que históricamente habían sido identificados por la FDA como de especial precaución o contraindicación: sean la ERC, la ICC, la HPC a con alteración de la función hepática.
Se trata de un análisis de los datos proporcionados por la base de datos de la Veterans Health Administration (VHA) y estudios de cohortes observacionales sobre adultos con DM2 con contraindicación o precaución especial  a la utilización de la  MET (ERC, ICC, HPC), comparando aquellos que utilizaban MET frente a aquellos que no, extraídos de PubMed, la Cochrane Central Register of Controlled Trials, EMBASE, y la  International Pharmaceutical Abstracts hasta noviembre del  2015, actualizados hasta septiembre del 2016 en  PubMed. Se documentó la mortalidad por cualquier causa (MCC), ECV, control glucémico, lipidico, hipoglucemias, ganancia ponderal y deficiencia de vitamina B12.
Según el análisis de 17 estudios observacionales la utilización de MET se asociaba con una reducción de la MCC en pacientes con ERC, ICC o con HPC, y con menos reingresos por ICC en pacientes afectos de ERC o ICC. La MET generó unas reducidas tasas de hipoglucemias  entre los pacientes con IRC moderada.
Las conclusiones tienen que tener en cuenta las limitaciones de que se tratan de estudios observacionales, bases de datos con sesgos al no haberse diseñado para estudiar estos objetivos, y que todos ellos tienen un seguimiento variable.
Concluyen que en base a estudios observacionales  la utilización de MET en pacientes con ERC moderada, ICC moderada o hepatopatía con empeoramiento de la función hepática, se asociaría con mejorías en diversos resultados clínicos, que avalarían los cambios que en el etiquetado de la MET se han realizado recientemente en dicho país.

Crowley MJ, Diamantidis CJ, McDuffie JR, Cameron CB, Stanifer JW, Mock CK, Wang X, Tang S1, Nagi A, Kosinski AS, Williams JW Jr.  Clinical Outcomes of Metformin Use in Populations With Chronic Kidney Disease, Congestive Heart Failure, or Chronic Liver Disease: A Systematic Review. Ann Intern Med. 2017 Feb 7;166(3):191-200. doi: 10.7326/M16-1901. Epub 2017 Jan 3.

 Wang CP, Lorenzo C, Habib SL, Jo B, Espinoza SE. Differential effects of metformin on age related comorbidities in older men with type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2017 Jan 28. pii: S1056-8727(16)30800-5. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2017.01.013. [Epub ahead of print]

Lamanna C1, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2011 Mar;13(3):221-8. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01349.x.

¿Cómo prevenir las complicaciones microvasculares en el paciente con diabetes tipo 2?

¿Cómo prevenir las complicaciones microvasculares en el paciente con diabetes tipo 2?

Hemos creído interesante comentar esta revisión sistemática publicada en BMJ, en enero pasado por Valencia WM  et al, sobre las complicaciones microvasculares (CMV) y su prevención más allá del control glucémico. Las CMV son complicaciones específicas de la diabetes (DM). Las CMV no distinguen una DM de otra, sea la tipo 1 (DM1) o la tipo 2 (DM 2) en su relación con el control glucémico. En relación con la DM2, la retinopatía diabética (RD) puede empeorar o incluso hacer perder la visión, incidiendo indirectamente en el riesgo de caídas; y la nefropatía, por su parte, conduce al empeoramiento de la función renal llevando a la enfermedad renal crónica (ERC) que puede conducir a la diálisis, el trasplante renal o la muerte. La neuropatía autonómica diabética (NAD) y la neuropatía periférica diabética (NPD) pueden conducir a hipotensiones ortostáticas, alteraciones autonómicas, úlceras diabéticas y amputaciones de extremidades.
La realidad es que en la vida del paciente con DM2 uno de cada tres desarrollará retinopatía, uno de cada cuatro nefropatía y uno de cada dos neuropatía. Aumentando el riesgo cuanto mayor es el tiempo de evolución de la enfermedad y peor es el control de su alteración metabólica. Y, en general, son complicaciones infraestimadas dado que no todos los pacientes con la DM2 son conscientes de su condición.
En todas las complicaciones microvasculares existen una evidencia potente de que un control  glucémico estricto retarda su aparición (prevención primaria), y en el caso de existir enlentece su evolución (prevención secundaria).
La revisión sistemática que comentamos se focaliza en “los otros factores” relacionados con la aparición y evolución de las  CMV, buscando las evidencias publicadas desde diez años atrás, en prevención primaria y secundaria de CMV en pacientes con DM2.
La búsqueda se hizo en bases de datos médicas como Cochrane, PubMed, y Embase entre enero del 2006 y septiembre del 2016.
En cuanto a la retinopatía señala que el 10,5% de los pacientes con DM2 presentan esta complicación en el diagnóstico, y aún las recomendaciones de las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) solo el 60% tienen realizado un cribado anual de esta situación en EEUU. El cribado de la retinopatía es fundamental para detectar lesiones precoces susceptibles de tratamiento (prevención secundaria) para evitar su progresión. En este aspecto tanto la American Diabetes Association (ADA), la 
American Academy of Ophthalmology, como la UK National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomiendan el cribado en todos los pacientes con DM2 recientemente diagnosticados. Si existe retinopatía la frecuencia debe ser al menos al año  (ADA) y con atención oftalmológica (NICE). Si no existe retinopatía el examen puede hacerse cada dos años, La NICE señala que los programas con retinógrafos deben ser realizados con personal entrenado.
Existen evidencias de que el control de la presión arterial (PA) reduce la RD. La utilización del fenofibrato a partir del estudio Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes
(FIELD) mostró como era capaz de reducir la progresión de la RD, algo que se confirmó con el estudio Action Control Cardiovascular Risk in Diabetes- EYE  (ACCORD-EYE). La fotocoagulación mediante láser en RD grave limita la progresión de la RD y previene la pérdida de la visión. Los inhibidores de los factores de crecimiento vascular endotelial (VEGF) como el pegaptanib, ranibizumab y el bevacizumab pueden sustituir a la fotocoagulación con laser en RD grave aunque su  disponibilidad es variable.
Existen evidencias con los inhibidores de la proteínquinasa C (PKC) (ruboxistaurin) en RD grave, no reduciendo la necesidad de fotocoagulación por láser. Otros fármacos como el dobesilato de calcio, el té verde chino, los gránulos de  Qi ming ...tienen escaso nivel de evidencia. La cirugía bariátrica ha sido relacionada a su vez con beneficios en las complicaciones microvasculares al margen de sus efectos sobre la glucemia. En sentido contrario, existen estudios que muestran empeoramientos de la RD tras la operación. Por estas evidencias encontradas se aconseja un seguimiento oftalmológico a estos pacientes.
En cuanto a la nefropatía diabética  tanto al ADA como la  NICE recomiendan determinar el ratio albumina/creatinina y la tasa de filtración glomerular (FG) en todo paciente con DM2 anualmente.
Para la catalogación de que se padece una nefropatía diabética  recomiendan realizar tres muestras en 6 meses, de las cuales dos deben ser anormales.
El  ADA como la  NICE recomienda el control de la PA anualmente, a menos que ya exista nefropatía o hipertensión arterial (HTA) que sería más frecuente. Los objetivos para ambos organismos son la de mantener una PA inferior a 140/90 mmHg en pacientes con DM2 sin nefropatía, e inferior a a 130/80 mmHg cuando exista nefropatía, RD, o daño cerebrovascular. Si bien es cierto que el ADA está en contra de recomendar diastólicas inferiores a 70 mmHg (o 60 mmHg en ancianos) por sus posibles efectos secundarios. 
Se hace una valoración de los distintos fármacos antihipertensivos incidiendo especialmente sobre los que actuan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Se hace un repaso exhaustivo de la diferencias entre los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de angiotensina 2 (ARA2)...de los antagonistas de los receptores mineralcorticoides,  (espirolactona, esplerona, finerenona) y su combinación con los IECA o ARA2. El fenofibrato que a partir del estudio FIELD, y al contrario de la RD,  no mostró cambios en ERC moderada.
Abunda en los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio y potasio (inh SGLT2) en pacientes con DM2 y nefropatía. No encontraron evidencias de renoprotección en modelos murinos, y los cambios en le FG de postularon más con cambios en la PAS y con la disminución del volumen circulatorio. Con todo faltan explicaciones sobre sus posibles efectos renovasculares. Se señala un posible efecto sinérgico con los IECA y los ARA2.
La pentoxifilina, por su parte, en combinación con los IECA o los ARA2 podría tener algún efecto en la reducción de la albuminuria y enlenteciendo el declinar del FG y reduciendo la evolución de la nefropatía. Se mencionan la metil bardoxolona y la ruboxistaurina (un inhibidor de los protein Kinasa C -PKC-) en los que faltan estudios para dar recomendaciones al respecto.
La hiperuricemia asintomática, como un factor de riesgo independiente de aparición y de progresión de nefropatía. El consumo de alcohol. En la cirugía bariátrica y la posible reversion de la nefropatía se esperan los resultados de estudios diseñados al respecto que finalizan este mismo año.
Se aborda también el capítulo de la prevención primaria y secundaria de la neuropatía diabética. Supera este comentario el resumir la totalidad del documento, por lo que se recomiendo vivamente su lectura.

Valencia WM, Florez H. How to prevent the microvascular complications of type 2 diabetes beyond glucose control. BMJ. 2017 Jan 17;356:i6505. doi: 10.1136/bmj.i6505.

La dapagliflocina en el mundo real también reduce la mortalidad

La dapagliflocina en el mundo real también reduce la mortalidad

Los inhibidores de los co-transportadores 2 de sodio y glucosa (inh SGLT2) están de actualidad.  Sus  efectos espectaculares a partir del Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) con la empagliflocina y sus efectos secundarios remotos pero peligrosos, sean el riesgo de amputaciones (canagliflocina) o el riesgo de cetoacidosis que afecta mayormente a pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) o  con tipo 2 (DM2) con una clara deficiencia insulínica, y a  pacientes con “latent autoimmune diabetes in adults” (LADA).
Como vimos, la Food and Drug Administration  (FDA) advirtió que al margen de estos dos efectos adversos a tener en cuenta, los inh SGLT2 también puede causar deshidratación, hipotensión, fracaso renal agudo, insuficiencia renal, infecciones urinarias graves, hipoglucemia (si se utiliza conjuntamente con otros fármacos antidiabéticos), y enfermedades micóticas genitales.
En sentido contrario,  sabemos que el estudio  EMPA-REG OUTCOME mostró como la empagliflozina produjo una reducción de un  38% en la mortalidad cardiovascular (MCV) y un 32% en la reducción de la mortalidad por cualquier causa (MCC), y algo muy importante frente a otros estudios previos, redujo los ingresos por insuficiencia cardíaca en un 35% frente a placebo en pacientes de alto riesgo cardiovascular  (RCV) ( en este caso con eventos cardiovasculares previos) pero que (hay que tenerlo en cuenta) habían sido tratados por ello con estatinas, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y aspirina. La rápida acción de la molécula (en 3 meses) generó un reguero de tinta dado que estos hechos no eran explicables por la glucemia y tampoco por la arteriosclerosis, apuntándose a algún mecanismo cardioprotector subyacente y a efectos hemodinámicos no del todo conocidos. 
Esto ha hecho que diversas Guías de Práctica Clínica (GPC) y la US Food and Drug Administration (FDA) aprobaran  la indicación para la empagliflozina de mejorar la supervivencia en personas adultas con DM2 que presenten enfermedad cardiovascular (ECV).
El tema que subyace a estas importantes conclusiones del EMPA-REG OUTCOME es si estas acciones  se deben a un efecto de clase de todas inh SGLT2 o solo de la empagliflocina. En espera de la conclusión de los distintos estudios de no inferioridad cardiovascular iniciados a instancias de la FDA, no está de más traer aquí un estudio poblacional retrospectivo que incluya pacientes de bajo RCV, pacientes más jóvenes, o con una duración corta de su DM2, y realizado con una molécula distinta a la empagliflocina, para conocer cuál es su comportamiento en nuestro medio.   
Se trata, por tanto de un estudio retrospectivo de base poblacional que estudia a pacientes expuestos a la dapagliflocina  comparados con controles que no tomaban esta sustancia y utilizaban otros antidiabéticos orales (ADO).
Los datos se extrajeron de la base de datos The Health Improvement Network database (THIN).
Una base de datos anónima  a partir de los datos provenientes de 640 consultas del primer nivel asistencial de UK (general practices) que atiende aproximadamente 12 millones de personas.
La cohorte estudiada fue de 22.124 pacientes (4.444 expuestos a la dapagliflocina y 17.680 sin este ADO) con 58,4 años de media, un índice de masa corporal (IMC) medio de 34,8 kg/m2 y una duración media de la DM2 de 9 años. La HbA1c media fue de 7,7% (61,3 mmol/mol). Un quinto de la población estudiada (4.350) tenían ECV previos del tipo enfermedad isquémica del corazón, accidente vásculo cerebral, e insuficiencia cardíaca.
Los objetivos estudiados fueron la MCC total medido en forma de razón de tasas de incidencia ajustada (aIRR), y secundariamente la misma  en población de bajo RCV, la MCC además de la incidencia de ECV incidente.  
Según éste, los pacientes con DM2 expuestos a la dapagliflocina tuvieron menos probabilidad de MCC  aIRR  0,50 (IC 95% 0,33-0,75, p  0,001). De la misma forma, en pacientes con bajo RCV la MCC estuvo significativamente más baja en el grupo de la dapagliflocina  aIRR 0.44 (IC 95%  0,25-0,78, p 0,002), aunque la diferencia de la incidencia de riesgo de ECV no alcanzó la significación estadística entre los grupos,  aIRR 0.89 (IC 95% 0,61-1,31, p 0,546).
Concluyen que en pacientes con DM2 la exposición a la dapagliflocina en general, y en pacientes de bajo RCV en particular, disminuye el riesgo de MCC con respecto al inicio de su situación cardiovascular.  Todo ello no haría más que avalar en el mundo real los resultados de la empagliflocina con el  EMPA-REG OUTCOME incluso en pacientes de bajo RCV.
Aún las limitaciones, sean por el poco tiempo estudiado (media de un año) y los escasos ECV, y que no pudiera evaluarse las diferencias en MCV, la idea que queda es que su comportamiento en nuestro medio sería semejante al del ensayo clínico de la empagliflocina y que éstos resultados avalan el hecho que  podría tratarse de  un efecto de clase.

Toulis KA, Willis BH,Marshall T, Kumarendran B, Gokhale K et al. All-cause mortality in patients with diabetes under treatment with dapagliflozin: a population-based, open-cohort study in THIN database. J Clin Endocrinol Metab. 2017;doi:10.1210/jc.2016-3446.

Comportamiento de la metformina en el anciano con diabetes según su comorbilidad

Comportamiento de la metformina en el anciano con diabetes  según su comorbilidad

La edad modifica las acciones y los efectos secundarios de los fármacos. Fármacos prescritos para prevenir complicaciones se vuelven inútiles delante de una esperanza de vida reducida, aumentando la importancia de los efectos secundarios. Incluso fármacos tan inocuos y extendidos como la metformina (MET) pueden ser causa de patología en edades avanzadas, por ejemplo, debido a que el 30% de los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) a estas edades padece de enfermedad renal crónica…
En los mayores de 65 años, además se acumulan otras comorbilidades del tipo cardiovascular (CV), por cáncer, depresión, demencia y enfermedades que inducen a la fragilidad.  Situaciones que afectan a la calidad de vida, a las alteraciones psicológicas, a la dependencia, a los ingresos hospitalarios y, en muchos casos, aumentan la mortalidad. Todo ello hace que debamos ser mucho más cautos con los pacientes mayores e individualizar mucho más el tipo de tratamiento antidiabético que les administramos. 
La MET es un fármaco antidiabético (FAD) seguro, que incluso ayuda a prevenir ciertas comorbilidades  relacionadas con la edad en comparación con otros FAD, como ya mostró en su día el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Si bien es cierto que en prevención CV con la MET se ha observado en estudios a largo plazo (5% por año de seguimiento), algo que no tienen los ancianos,  y sobre todo en jóvenes (2% de reducción por cada año) (Lamanna et al).
También hemos comentado en alguna ocasión la relación beneficiosa entre la utilización de la MET y el cáncer, aunque las conclusiones no son homogéneas entre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y cohortes a largo plazo. Algo parecido le ocurre con la demencia que tiene un efecto beneficioso in vitro (modelos animales) y variable o no homogéneo en estudios de cohorte observacionales (hasta un 24% de reducción según los datos del Taiwan National Health Insurance Database ) pero que contrasta los datos de la base de datos del   United Kingdom General Practice Research Database que en comparación con placebo se asociaba con un incremento del 71% del riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer (Imfeld et al). En este sentido hay que tener en cuenta, algo que hemos comentado en alguna ocasión, que es el déficit de la vitamina B12 a consecuencia de la ingesta de MET  podría ser una variable confusora. En cuanto a la fragilidad, no es un tema especialmente estudiado pero existe algún estudio que la asocia con la reducción de esta situación (Wang, Lorenzo, et al).
El estudio que comentamos evalúa la heterogeneidad de los efectos de la MET en el desarrollo de las morbilidades relacionadas con la edad (MRA) entre pacientes ancianos varones con DM2, identificando en éstos aquellas MRA como ECV, depresión, demencia, fragilidad. A su vez, se estiman las diferencias de efectos de la MET en el desarrollo de cada una de las  MRA, y las tasas de mortalidad por cada 9 años por cada MRA.
Se trata de un estudio de cohortes a partir de los registros, los Electronic Medical Records (EMR) de la Veterans Administration (VA) americana  entre el 2002 y el 2012. Se incluyeron a varones de más de 65 años diagnosticados de DM2 y alguna prescripción de  FAD sin diagnóstico de MRA entre 2002-2003 a los que se les analizó los diagnóstico de  MRA entre 2004-2012 teniendo en cuenta factores confusores concomitantes. Se determinaron y analizaron según distintos fenotipos de MRA.
La cohorte la constituyó 41.204 pacientes varones de 74,6 ± 5,8  años con diagnóstico de DM2. La HbA1c detectada estuvo entre 6,5 ± 0,97%, habiendo 8.393 (20,4%) pacientes tratados con MET.
Según las cuatro clases de MRA, en la “clase sana” (53,6%) la MET redujo la probabilidad de presentar cualquier MRA, desde 0,14% en demencia a un 6,1% en ECV.
En la “clase de alto riesgo de cáncer” (11,6%), la MET redujo la probabilidad de ECV (13,3%), cáncer (45,5%), depresión (5,0%) y enfermedades relacionadas con la fragilidad (13,7%).
En cuanto a la clase de “alto riesgo de ECV” (17,4%), la MET redujo la probabilidad de ECV (48,6%), cáncer (3,2%), depresión (2,8%) y enfermedades relacionadas con la fragilidad (6,3%).
Y por último, en la clase de “alto riesgo de fragilidad” (17,2%) la MET redujo la probabilidad de ECV (18,8%), cáncer (3,9%), demencia (3,8%), depresión (15,6%) y enfermedades relacionadas con la fragilidad (23,8%).
Con todo ello concluyen que la MET disminuye o enlentece el desarrollo de MRA en pacientes varones ancianos con DM2, unos efectos que varían según el fenotipo de MRA de base. En general la MET redujo la mortalidad en los ancianos varones con DM2 entre el 28 y el 61% según el tipo MRA, mayor en la clase de “alto riesgo de ECV”. Este efecto, se apunta podría estar debido al mayor uso de las estatinas (entre el 50-73%) en esta clase y el efecto sinérgico de la MET con éstas. 

 Wang CP, Lorenzo C, Habib SL, Jo B, Espinoza SE. Differential effects of metformin on age related comorbidities in older men with type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2017 Jan 28. pii: S1056-8727(16)30800-5. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2017.01.013. [Epub ahead of print]

Lamanna C1, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2011 Mar;13(3):221-8. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01349.x.

Imfeld P1, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer's disease: a population-based case-control study. J Am Geriatr Soc. 2012 May;60(5):916-21. doi: 10.1111/j.1532-5415.2012.03916.x. Epub 2012 Mar 28.