¿Qué fármacos hipoglucemiantes utilizar en la enfermedad renal crónica?

¿Qué fármacos hipoglucemiantes utilizar en la enfermedad renal crónica?

Una de las complicaciones frecuentes en la evolución de la diabetes tipo 2 (DM2), y que de alguna manera influye en el tratamiento hipoglucemiante que damos a este tipo de individuos, es el de la enfermedad renal crónica (ERC). Pues, según el grado de filtrado glomerular (FG), según el deterioro de la función renal, deberemos utilizar unos fármacos u otros, o ajustar las dosis de estos.
Es conocido que de manera natural el FG va decayendo con el tiempo en el individuo DM2, a razón de 0,75 mg/min y año, aunque este proceso puede acelerarse en presencia de mal control metabólico, de hipertensión arterial (HTA) o de obesidad.  El control glucémico, sería la piedra angular para prevenir/retrasar esta evolución, por lo que la utilización de fármacos hipoglucemiantes es fundamental. Sin embargo, su utilización plantea un dilema. El dilema  de mejorar la glucemia, por un lado,  y la de no empeorar la función renal ni de aumentar los riesgos al DM2 (hipoglucemias).
En este sentido, se ha publicado una pequeña revisión, que con poca literatura clarifica el tema, a la vez que  crea un documento que puede ser muy útil en nuestra práctica diaria.
Sabemos que existen fármacos que no deben utilizarse si existe el antecedente de insuficiencia renal leve o moderada, otros que deben ajustar la dosis ante esta situación, y otros, los menos, que pueden utilizarse incluso en la insuficiencia renal grave.
La metformina (MET) se elimina enteramente por la vía renal, parte por filtración glomerular y en parte por la secreción tubular. Por ello debemos ser cautos cuando la FG se encuentra por debajo de 60 ml/min, pues existe el riesgo teórico de acidosis láctica. Sin embargo, la literatura recoge que con FG incluso más bajos su administración es segura. Así, NICE recomienda no administrarla por debajo de FG de 45 ml/min.
Las sulfonilureas (SU) son un amplio grupo en el que existen grandes diferencias en el metabolismo y la eliminación, generándose rápidamente metabolitos, que por regla general se eliminan por vía renal. En la glibenclamida y la glimepirida debe vigilarse el FG, ajustándose las dosis en las disfunciones renales moderadas y evitándose en las graves. Algo especialmente importante en los ancianos. La gliclazida, por su parte, al tener metabolitos inactivos, podría considerarse su administración en la enfermedad renal, pero ajustando las dosis
Dentro de las meglitinidas, la repaglinida se metaboliza en su mayor parte por el hígado, generando metabolitos inactivos que eliminan por vía biliar, lo que a primera vista la haría útil en la enfermedad renal crónica. Con todo, se debe ajustar las dosis, según leemos. La nateglinida, se degrada rápidamente por el hígado, y sus metabolitos son eliminados por vía renal, aunque estos son inactivos o con poca actividad. De ahí, que si el hígado funciona normalmente podría ser también una alternativa en la enfermedad renal crónica.
La pioglitazona se metaboliza generando metabolitos activos que se eliminan en menos del 45% por vía urinaria. Puede utilizarse en individuos con alteración de la función renal pero habrá que tener en cuenta la posible existencia de otras patologías, habida cuenta su potencialidad en la retención hídrica (insuficiencia cardíaca).
La acarbosa por su parte, se degrada a nivel intestinal, aunque sus metabolitos, generalmente inactivos, pueden absorberse y eliminarse por la orina. No se recomienda utilizarla en aclaramientos de creatinina inferiores a 25 ml/min/1,73 m2.
Los agonistas de los receptores GLP-1 son eliminados por filtración glomerular y por degradación proteolítica en el riñón. Lo que hace se deba ajustar la dosis cuando el aclaramiento de creatinina se encuentre entre 30-50 ml/min/1,73 m2. No debe administrarse el exenatide cuando este es inferior a 30 ml/min/1,73 m2 y el liraglutide cuando es inferior a 60 ml/min/1,73 m2
Los inhibidores de los DPP-4 tienen diferentes vías de eliminación, lo que hace que deba conocerse cada preparado. La sitagliptina, se elimina sin cambios por la orina, y se puede utilizar cuando la función renal disminuye con ajustes de las dosis; de 100 mg /24h  reducir a 50 mg/24 h en la insuficiencia renal moderada (FG  30 - 50 ml/min). La vildagliptina, se metaboliza en los riñones en metabolitos inactivos que se elimina por vía renal. En insuficiencia renal moderada o grave se recomienda pasar de las dos dosis de 50 mg/día a solo una. La saxagliptina, se metaboliza en el hígado en metabolitos activos que se eliminan por la orina. La dosis normal de 5 mg/d debe reducirse a la mitad, 2,5 mg/d en insuficiencia renal moderada o grave. Y por último, la linagliptina se elimina enteramente por vía biliar lo que hace que sea un fármaco seguro en individuos DM2 con cualquier grado de insuficiencia renal sin tener que ajustar la dosis, según indican.  Señalar, que menos de un 5% de ésta se elimina por vía renal.
Y por último, la insulina se elimina tanto por vía hepática como renal. En el riñón es filtrada, pero a su vez una proporción de ella, es reabsorbida en el túbulo proximal. Por ello, la insuficiencia renal influirá en la cantidad de insulina circulante, lo que hará que deban ajustarse las dosis de insulina, según el control glucémico.
Como corolario, señalar, que en general deberán ajustarse las dosis de los distintos fármacos a la función renal del individuo DM2. Que existen, sin embargo, fármacos como la linagliptina que podrán utilizarse sin ajustar dosis. Que cuando la función renal sea terminal, el fármaco a utilizar será la insulina según grado de control metabólico.

Clifford J Bailey and Caroline Day. Diabetes therapies in renal impairment
Br J Diabetes Vasc Dis 2012;12:167-171

Evolución del control de la hipertensión arterial en España. El PRESCAP 2002-2010

Evolución del control de la hipertensión arterial en España. El PRESCAP 2002-2010

No cabe duda que la hipertensión arterial (HTA) es uno, o quizás el mayor, factor de riesgo cardiovascular (RCV), que puede presentar el individuo en general; de tal modo que se señala que el 54% de los accidentes vásculo-cerebrales (AVC) y el 47% de la enfermedad isquémica del corazón (EIC), estaría relacionado con este factor de riesgo.
En nuestro país, la prevalencia de HTA, según nos señala el documento comentado, sería del 35% en los adultos, aumentando con la edad. Por ello, no es de extrañar que la HTA sea un importante FRCV  que genere una importante demanda al sistema sanitario, lo que se traduce en  un coste farmacológico y asistencial nada desdeñable. Todo lo que se haga para prevenir, por un lado, y para tratar la HTA correctamente, por otro,  redundará en una mejora en la morbimortalidad y en la costeeficiencia del tratamiento de estos individuos.
Así pues, en el seguimiento de los diversos puntos de corte (2002, 2006, 2010) del PRESCAP (PRESión arterial en la población española en los Centros de Atención Primaria), se presenta en el Journal of Hypertensión de este mes, la evaluación de la HTA entre los años 2002-2010, con el fin de describir la evolución del manejo de este FRCV, a partir de estos puntos de corte.
Se trata, por tanto, de un estudio descriptivo, transversal, y  multicéntrico en el que se incluyen los datos de individuos de más de 18 años que han sido tratados con fármacos antihipertensivos durante, al menos, los tres meses previos a la inclusión en la evaluación. Estos fueron captados por médicos de Atención Primaria (MAP) en distintos lugares de la geografía española durante 3 días consecutivos, en los años 2002, 2006, y 2010. A cada individuo con HTA, que cumplió los criterios de inclusión, se le determinó los niveles de tensión arterial (TA) y se le practicó una encuesta sobre los FRCV, los fármacos utilizados, las complicaciones... Participaron un total de 3426, 2850 y 2494 MAP en los tres cortes.
Los niveles de buen control fueron fijados en una TA inferior a 140/090 mmHg, si bien es cierto que en el caso de la diabetes (DM), o enfermedad renal crónica (ERC), o la enfermedad cardiovascular,  los niveles fueron fijado en inferior a 130/85mmHg en el  PRESCAP 2002 y en inferior a  130/80 mmHg en el PRESCAP 2006, y el PRESCAP 2010.
Se incluyeron 12.754 (63,3±10,8 años, 57,2% mujeres), 10.520 (64,6±11,3, 53,7% mujeres) y 12.961 pacientes (66,3±11,4; 52% mujeres), en los distintos cortes (2002, 2006, 2010).
Las tasas de control de la TA, según los distintos cortes, fueron del 36,1% de los pacientes (IC 95% 35,2-36,9%) en el PRESCAP 2002, de 41,4% (IC 95% 40,5-42,4%) en el PRESCAP 2006 y del  46,3% (IC 95% 45,4-47,1%) en el PRESCAP 2010, (P  inferior a  0,0001).
En el subgrupo de individuos con DM2 la media de la TA según los cortes fue del 143,5± 15,7/82,4± 9,2mmHg, 139,8± 15,7/80,6± 10,1 mmHg y del  137,7± 15,6/78,9± 10,6 mmHg, respectivamente (P inferior a 0,0001). Sin embargo, las tasas de control se situaron bajas, aunque fueron mejorando en los cortes, así del 9,1% (IC 95% 8,0–10,2%) PRESCAP 2002, el 15,1% (IC 95% 13,8–16,5%) PRESCAP 2006, al 19,7% (IC 95% 18,4–20,9%) en el PRESCAP 2010 (P inferior a 0,05).
En el PRESCAP 2002, el 56% de los individuos con HTA se trataban solo con monoterapia, el 35,6% con dos fármacos, y el 8,4% al menos con tres fármacos.  En el PRESCAP 2006, estas proporciones pasaron a  44,4%, 41,1% y 14,5%, respectivamente; y en el último corte, el  PRESCAP 2010, fueron del  36,4%, 44,1% y 19,5%, respectivamente (P  inferior a  0,0001).
Concluyen que las tasas de control de la TA en España han mejorado desde el año 2002 hasta el 2010, lo que atribuyen, según se muestra, al mayor uso de los fármacos antihipertensivos, en particular en combinación.  Sin embargo, en el caso de los individuos con DM2 la mejoría, aunque sensible, es claramente insuficiente.

Llisterri JL, Rodriguez-Roca GC, Escobar C, Alonso-Moreno FJ, Prieto MA, Barrios V, González-Alsina D, Divisón JA, Pallarés V, Beato P; on behalf of the Working Group of Arterial Hypertension of the Spanish Society of Primary Care Physicians (Group HTASEMERGEN); and the PRESCAP 2010 investigators. Treatment and blood pressure control in Spain during 2002-2010. J Hypertens. 2012 Dec;30(12):2425-2431. 

¿Mejora el control intensivo de la tensión arterial los resultados en el individuo con diabetes tipo 2?

¿Mejora el control intensivo de la tensión arterial los resultados en el individuo con diabetes tipo 2?

La hipertensión arterial (HTA) es un importante factor de riesgo cardiovascular (FRCV), y su influencia en el riesgo cardiovascular (RCV) del individuo con diabetes tipo 2 (DM2), es superior al individuo no DM2, e incluso superior al mismo control metabólico, de tal modo, que según leemos, entre el 35-75% del RCV de estos sujetos es atribuible a la presencia de la HTA.
Las cifras de buen control en el individuo DM2, clásicamente, han sido más estrictas (130/080 mm Hg) que en el no DM2, aún en ausencia de evidencias claras, como vimos en otros post anteriores. Sin embargo, si bien el umbral del 130/080 mmHg se basa en estudios observacionales, estudios recientes, tipo ensayos clínicos aleatorizados (ECA),  como en el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes– Blood Pressure (ACCORD-BP) han hecho dudar de este umbral. En concreto, el ACCORD-BP mostró como un control más estricto de la TA no reduce el RCV o la mortalidad, aunque si influye en el riesgo del accidente vásculocerebral (AVC). Al tiempo que mostró que la cantidad de efectos adversos es sensiblemente mayor en los tratamientos intensivos que en los convencionales.
Por otro lado, el umbral de control  no es un asunto baladí, pues para conseguirlo se precisan de media 3-4 fármacos antihipertensivos, con todo lo que supone de efectos adversos, costes...
Por ello, era interesante desarrollar un metaánálisis que estudiara los efectos clínicos en el DM2 de los distintos puntos de corte del control de la TA, y sus posibles efectos adversos.
Este reciente metaánalisis que comentamos, se basa en ECA que comparan, en forma de intención de tratar, los efectos de un tratamiento intensivo (límite superior de 130/80 mm Hg) frente a uno convencional (límite superior de 140-160/85-100 mm Hg) en individuos con DM2.
Se hizo para ello una búsqueda en bases de datos electrónicas, MEDLINE, EMBASE, y CENTRAL, hasta mediados del 2011, de ECA realizados en individuos con DM2, que compararan límites tensionales con los resultados. De las bases electrónicas se seleccionaron 3494 estudios, de éstos, 55 estudios cumplieron criterios para poder ser revisados, siendo al final, solo 5 los estudios y 7312 pacientes, los que cumplieron los criterios de inclusión, para ser evaluados e incluirlos en el metaanálisis.
Como objetivos, se calculó la mortalidad por cualquier causa, objetivos macrovasculares, como mortalidad cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM), AVC e insuficiencia cardíaca; y como microvasculares, la retinopatía, nefropatía y la neuropatía.
Tras ello, se encontró que la fijación de objetivos más estrictos no se asociaba con una disminución significativa del riesgo de mortalidad, riesgo relativo (RR) 0,76; (IC 95%, 0,55-1,05), o del IAM, RR 0.93 (IC 95% 0,80-1,08), pero sí se asoció con una pequeña disminución del riesgo de AVC, RR 0,65 (IC 95% 0,48-0,86). Analizando las diferencias de riesgo según umbrales estrictos, estos mostraron, una mejoría absoluta en la disminución del riesgo de AVC, y una diferencia absoluta de riesgo de -0,01(IC 95%, de −0.02  a −0.00). No habiendo diferencias  estadísticamente significativas entre las diferencias de riesgo con respecto a la mortalidad o en el IAM.
La mortalidad cardiovascular, por su parte, fue recogida en 3 de los estudios, y fue significativamente más baja en el brazo intensivo del HOT, pero no en otros estudios como el
ABCD, o el ACCORD-BP.  No encontraron diferencias en cuanto a la insuficiencia cardíaca, ni en el  ACCORD-BP ni en el ABCD.
Si que hubo diferencias a nivel microvascular, aunque no en el riesgo de enfermedad renal terminal. En el estudio ABCD-N, pero no el ABCD-H, se demostró una suave prevención en la progresión de la microalbuminuria. El  estudio ACCORD-BP, por su parte, finalizó con menos casos de  macroalbuminuria en el brazo intensivo (6,6% vs 8,7%, P = 0,009). Con la retinopatía, no hubo diferencias aparentes.
Los datos sobre los efectos adversos, solo los aporta el estudio ACCORD-BP, mostrando tasas más altas en el grupo intensivo  (3.3% vs 1.7%, P =0,001), incluso efectos adversos graves, del estilo, hipotensión (0.7% vs 0.04%), bradicardias y arritmias (0.5% vs 0.13%), hiperpotasemia (0.4% vs 0.04%).
Concluyen, que si bien es cierto que un control más estricto es capaz de disminuir ligera, pero significativamente, el riesgo de AVC en los individuos DM2, no se encontraron evidencias que estos umbrales redujeran el riesgo de mortalidad o de IAM. 
En mi opinión nada nuevo que no aportara el  ACCORD-BP, visto la cantidad de pacientes y los pocos estudios de una cierta heterogeneidad que se utilizan para este metaánalisis. Por lo tanto, continua una cierta incertidumbre al respecto.

McBrien K, Rabi DM, Campbell N, Barnieh L, Clement F, Hemmelgarn BR, Tonelli M, Leiter LA, Klarenbach SW, Manns BJ. Intensive and Standard Blood Pressure Targets in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: Systematic Review and Meta-analysis. Arch Intern Med. 2012 Aug 6:1-8. doi: 10.1001/archinternmed.2012.3147. [Epub ahead of print]

¿Puede la ingesta aumentada de arroz incrementar el riesgo de diabetes tipo 2?

¿Puede la ingesta aumentada de arroz incrementar el riesgo de diabetes tipo 2?
Tras el metaanálisis que comentamos en el post anterior, sobre la acción de los inhibidores de los DPP-4 en la población general y en concreto en la población japonesa; en la que estos fármacos generaron mayores reducciones de la HbA1c que en la población occidental,  quedo la duda de que el tipo de alimentación (más arroz en la dieta) y el nivel más bajo de HbA1c de partida, podrían explicar los resultados.
El arroz blanco consumido por ciertas civilizaciones,  es de los alimentos con mayor índice glucémico,  un índice glucémico superior al arroz integral, al trigo integral…siendo, por  tanto, según leemos, el principal alimento involucrado con la carga glucémica de este tipo de poblaciones.
En este aspecto, hemos creído interesante traer aquí a colación el tema del comportamiento de este alimento sobre  el riesgo de tener una diabetes tipo 2 (DM2).
Se trata de un metaanálisis  publicado por Emily A. Hu et al, del  Departamento de nutrición de la  Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts,  a principios de año en el  British Medical Journal, sobre estudios en base a  cohortes prospectivas  reclutadas a partir de Medline  y de  Embase hasta enero del presente año, que estudiaran el riesgo de presentar DM2 según la cantidad de arroz ingerido. Se identificaron 36 artículos que cumplían criterios para revisión pero solo cuatro artículos (de buena calidad metodológica) se introdujeron, que incluyeron a siete cohortes prospectivas sobre poblaciones asiáticas (china y japonesa)  y  occidentales (EEUU y Australia). En estas se encontraron  13284 casos incidentes de DM2 sobre  352384 participantes, y fueron seguidos por períodos entre 4 y 22 años.
En general, es conocido que los individuos asiáticos (chinos y japoneses) consumen mucho más arroz blanco que la poblaciones occidentales ,  según este metaánalisis,  muestra diferencia media de consumo de entre tres  a cuatro raciones/día frente a menos de 5 raciones a la semana en los países occidentales (EEUU, Australia).
En este estudió que comprobó que el riesgo relativo (RR) de presentar una DM2  era de 1,55 (IC 95%, 1,2-2,01) si se comparaba la categoría de ingesta de arroz blanco más alta con la más baja en población asiática; mientras que este RR en la población occidental  se reducía a  1,12 (IC 95%, 0.94-1.33), p= 0,038.  Existiendo mayor asociación en las mujeres que en los hombres.
En una curva dosis/respuesta usando raciones ingeridas de 158 gr de arroz blanco cocinado, mostraron que por cada incremento en una ración de arroz servido diariamente , el RR de presentar la DM2, sería de 1.11 (IC 95%, 1.08 -1.14) (P  por tendencia lineal inferior a 0.001). Que calculan, con ello, que se producirían  167 casos de DM2 por 100000 personas de mediana edad por cada incremento en el consumo de arroz y año.
Se apunta en la  editorial que acompaña el estudio, que no obstante,  los niveles de consumo de arroz varían enormemente según los estudios y esto podría introducir un sesgo.
Concluyen que el consumo de arroz se asocia directa y significativamente con el riesgo de presentar DM2, con mayor intensidad en la población asiática (chinos y japoneses), lo que justificaría de alguna manera el comportamiento de los inhibidores de los DPP-4 que actuarían básicamente a nivel postprandial.  Se muestra el distinto comportamiento de una misma ingesta de arroz, fuera población asiática u occidental.

Hu EA, Pan A, Malik V, Sun Q. White rice consumption and risk of type 2 diabetes: meta-analysis and systematic review. BMJ. 2012 Mar 15;344:e1454. doi: 10.1136/bmj.e1454.

Nuevo metaánalisis sobre los inhibidores de los DPP-4

Nuevo metaánalisis sobre los inhibidores de los DPP-4

En marzo ya hablamos de un metaanálisis que abordaba la cuestión de estos nuevos fármacos. Este nuevo metaanálisis que presentamos, sobre los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), vuelve a abordar el tema como una nueva revisión pero compara, a su vez, los resultados con la raza japonesa. 
Los inhibidores de los DPP-4 como conocemos, inhiben la enzima que degrada el péptido1 glucagon-like (GLP-1) incrementando los niveles de esta sustancia, y al estimular las células beta pancreáticas  aumenta la secreción insulínica posprandial (el llamado efecto incretínico) al tiempo que reducen la secreción de glucagón y la produción de glucosa por parte del hígado. Sin embargo, su potencia hipoglucemiante en solitario es modesta en relación a los otros  antidiabéticos orales –ADO- conocidos actualmente. Los que en la actualidad están aprobados en EEUU y la CEE son la  sitagliptina, vildagliptina (solo en Europa, desde el 2007), saxagliptina,  y la linagliptina.
Son fármacos, que de un segundo o tercer nivel, en asociación con la metformina (MET), según las Guías de Práctica Clínica (GPC) de la  American Diabetes Association (ADA), la  European Association for the Study of Diabetes (EASD), o según la National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), pueden pasar a un primer nivel si la MET falla y las sulfonilureas (SU) no se recomiendan por el riesgo de hipoglucemia. En otras GPC, más osadas, como la American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology (2009) los DPP-4 podría utilizarse desde el inicio.
El hecho de quedar en un lugar retrasado se debe principalmente a criterios de seguridad (falta información a largo plazo) y en menor proporción, a criterios de coste-eficacia.
El principal problema de los metaanálisis hechos al respecto, según señalan, se debe al alto grado de heterogeneidad de los resultados del tratamiento según los estudios, y concretamente aquellos específicos realizados en pacientes japoneses. Por ello, el objetivo del presente metaánalisis es valorar la eficacia de los inhibidores de los DDP-4, incluyendo la  sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina y la linagliptina, en diabetes tipo 2  -DM2-, sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados y no publicados, en los que distingan las evidencias de los pacientes japoneses frente a aquellos que no lo eran, y evaluando los posibles efectos de heterogeneidad.
Se hizo una búsqueda en Medline sobre ECA de los cuatro  inhibidores de los DDP-4 en DM2 ya nombrados, hasta noviembre del 2011 y todo ello se completó con ECA no publicados de las diversas web al respecto, comparando los inhibidores de los DPP-4 con placebo u otras medicaciones hipoglucemiantes, y al menos durante 12 semanas. Los individuos introducidos tuvieron más de 18 años y en ellos se evaluó principalmente los cambios en la HbA1c y el peso.
De 196 ECA revisados, al final 62 cumplieron los criterios de inclusión, que supusieron 30,563 individuos con DM2. De estos ECA solo 7 estudiaron la eficacia de estos fármacos en pacientes japoneses (n=1605), que se analizaron separadamente.  Éstos, fueron por lo general de mayor edad (59.1 vs 55.4 años), con una duración de su DM2 mayor (6.19  vs 4.84 años), menos HbA1c basal (7.70% vs 8.15%), y menor índice de masa corporal (IMC) (24.7 vs 30.8), que el resto de pacientes  (n = 28,958).
En general, aunque existe una gran heterogeneidad en los resultados según los estudios, los inhibidores de los DPP-4 en comparación con el placebo, genera una reducción media ponderada del HbA1c de un -0,79% (IC 95%, –0,83 a – 0,68). La heterogeneidad de los estudios, disminuye si se extraen los ECA de los pacientes japoneses, quedando una reducción de los sujetos DM2 no japoneses de un –0,65% (IC 95%, –0.71 a – 0.60). Por el contrario, en los 7 ECA japoneses (n= 1,119) la reducción media  ponderada fue incluso mayor -1,67% (IC 95%, –1,89 a –1,44; p inferior a 0,05).
Las reducciones de la HbA1c media ponderada de las distintos inhibidores frente a placebo fue semejante (la mayor, la sitagliptina -0,74%). Siendo a su vez parecidas si la HbA1c de partida era inferior al 8% .
En cuanto a su comparación con otros ADO, los ECA muestran una gran heterogeneidad, aunque los inhibidores de los DPP-4 son ligeramente menos efectivos que otros ADO en general, estableciendo, no obstante, su “no inferioridad” con las glitazonas, SU, y la acarbosa, pero no cuando se comparaba con la MET.
En cuanto al peso, los inhibidores de los DPP-4 muestras un ligerísimo aumento de peso frente a placebo 0.21 kg (IC 95% 0.15 a 0.27), pero no diferente a otros ADO, y ligeramente superior en los japoneses 0.37 kg (IC 95% 0.21 a 0.53), aunque este hecho  no es estadísticamente significativa.
En cuanto a la hipoglucemia, los inhibidores de los DPP-4 (n = 28,887) incrementan el riesgo de hipoglucemia OR 1.32( IC 95%, 1.04-1.67) frente a placebo, aunque en monoterapia no se distingue del placebo OR 1.04 (IC 95%,0.68 -1.58) sí que lo hace combinados con otros ADO OR 1.04 (IC 95%,0.68 -1.58) frente a placebo.
Otros eventos adversos han sido observados en la misma proporción en el grupo de japoneses que en el que no, aunque comparados con otros ADO tendrían menos efectos adversos OR 0.86 (IC 95% 0.74 -0.99). Efectos como eventos cardiovasculares, edema, pancreatitis y colelitiasis han sido observados tanto en el grupo de inhibidores de los DPP-4 como en los controles OR 1.04 (IC95% 0.88-1.24)
En fin, buenos resultados para los inhibidores de los DPP-4 en general, y mejores por lo que se ve para los japoneses, con todas las limitaciones de ser grupos poblacionales de características distintas.

Park H, Park C, Kim Y, Rascati KL Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes: meta-analysis. Ann Pharmacother. 2012 Nov;46(11):1453-69. doi: 10.1345/aph.1R041. Epub 2012 Nov 7. .

Karagiannis T, Paschos P, Paletas K, Matthews DR, Tsapas A. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis.
BMJ. 2012 Mar 12;344:e1369. doi: 10.1136/bmj.e1369.

Nueva entrega del ADDITION. Escasos beneficios del cribado de la diabetes tipo 2

Nueva entrega del ADDITION. Escasos beneficios del cribado de la diabetes tipo 2

Del cribado de la diabetes hemos hablado en otras ocasiones. Al margen de las evidencias, sabemos que la American Diabetes Association (ADA) recomienda se realicen pruebas diagnósticas en  todos los adultos con sobrepeso,  o en todos los  adultos  mayores de 45 años cada 1-3 años. Sin embargo, este como otros organismos se hacen eco que la justificación de la misma se encuentra en el diagnóstico precoz para a la sazón prevenir complicaciones. En este sentido, es lógico pensar que cuanto antes se actúe sobre la glucemia y  sobre los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), menor será su repercusión ulterior sobre la morbimortalidad del diabético tipo 2 (DM2).
Como vimos el año pasado, el estudio  Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment In People with Screen Detected Diabetes in Primary Care (ADDITION-Europe), siguiendo estos principios, estudió si un tratamiento multifactorial intensivo podía mejorar los resultados entre aquellos DM2 detectados por cribado.
Para ello, como vimos, se diseñaron dos fases. Una fase de cribado mediante un ensayo paralelo en Dinamarca, Holanda y UK, en pacientes entre 40-69 años sin diabetes conocida en base a cuestionarios y un test de glucosa capilar, o test de tolerancia oral a la glucosa (SOG), con los que diagnosticar la DM2. Y una segunda, cuando estos DM2 fueron aleatorizados a un tratamiento convencional de su DM2 o un tratamiento multifactorial intensivo en un ratio 1/1.
La metodología del tratamiento multifactorial intensivo se hizo en base a las condiciones aplicadas básicamente en el estudio Steno-2, junto con un apoyo sanitario.
En este sentido, se acaban de publicar en Lancet por Simmons et al, los resultados del ADDITION británico (ADDITION-Cambridge), realizado en 33 centros de atención primaria (CAP) del este de Inglaterra.
En estos, los CAP fueron aleatorizados por centros de cribado y de no cribado (control) (5). Los de cribado se hizo un tratamiento focalizado en el control glucémico y de los FRCV,  pero de maneras distintas: o un tratamiento multifactorial intensivo (15) o un tratamiento convencional siguiendo las recomendaciones de las guías de práctica clínica (GPC) (13). De los 16 047 individuos de alto riesgo entre 40-69 años (media 58 años), 15 089 fueron invitados al cribado entre 2001-6,  donde  466 (3%) fueron diagnosticados de DM2 y 4137  fueron seguidos como controles.
Durante 10 años se recabaron 184 057 personas/año en el seguimiento, donde hubieron 1532 defunciones en las CAP de cribado y 377 en las de control, hazard ratio de mortalidad (HRM) 1,06 (IC 95%, 0,90–1,25). No encontrándose reducción en los eventos cardiovasculares HR 1,02 (IC 95%, 0,75–1,38), ni del cáncer HR 1,08 (IC 0,90–1,30),  ni de la mortalidad relacionada con la DM2  HR 1,26 (IC 95% 0,75–2,10) en el grupo que se invitó al cribado. Todo ello parece indicar que el cribado de la DM2 en individuos de riesgo a los que se les realiza una intervención   multifactorial intensiva de los FRCV y de la glucemia tras el diagnóstico precoz no se traducen en beneficios claros en términos de salud. Queda abierto en cualquier caso, dado el escaso tiempo transcurrido, su influencia en las complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía…). Señalan que el grupo de intervención acusó levemente manifestaciones del tipo ansiedad, depresión, al tiempo que tuvo pocos efectos beneficiosos en los cambios de los estilos de vida, aunque si una leve mejoría en  los hábitos dietéticos. Se hacen eco de  la baja prevalencia de la DM2 no diagnosticada (3%), algo que influiría en la magnitud de los beneficios si los comparáramos con países de alta prevalencia en este aspecto.


Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, Khunti K, Rutten GE, Sandbæk A, Sharp SJ, Simmons RK, van den Donk M, Wareham NJ, Lauritzen T.Eff ect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet. 2011 Jul 9;378(9786):156-67. Epub 2011 Jun 24.


Simmons RK, Echouffo-Tcheugui JB, Sharp SJ, Sargeant LA, Williams KM, Prevost AT, Kinmonth AL, Wareham NJ, Griffin SJ. Screening for type 2 diabetes and population mortality over 10 years (ADDITION-Cambridge): a cluster-randomised controlled trial. Lancet. 2012 Oct 3. pii: S0140-6736(12)61422-6. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61422-6. [Epub ahead of print]

Metformina frente a las sulfonilureas en los eventos cardiovasculares

Metformina frente a las sulfonilureas en los eventos cardiovasculares

Al riesgo cardiovascular (RCV) en el sujeto diabético tipo 2 (DM2) se le ha relacionado con la simple condición de ser DM2, con los niveles de control metabólico, medido como HbA1c, con los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) que concurren en su evolución y también, a la sazón, con los fármacos orales (ADO) que se utilizan en el control metabólico y de dichos FRCV. En este aspecto, nos viene a la cabeza el tema de la rosiglitazona retirada en Europa, pero mantenida con restricciones en EEUU. Pero pocos ensayos estudian las diferencias en enfermedad cardiovascular (ECV) entre los dos fármacos más utilizados, la metformina (MET) y las sulfonilureas (SU).
Sin embargo, no conviene olvidar  que el subgrupo  de pacientes con sobrepeso del UKPDS que utilizaron MET (342), frente a los que  solo utilizaron dieta (411), disminuyeron el riesgo relativo (RR) de muerte relacionada con la DM en un 42%, y de un 36% en cualquier causa de muerte. Y que el ADOPT (A Diabetes Outcome Prevention Trial), por su parte, también encontró diferencias parecidas entre los 4360 sujetos aleatorizados a MET, rosiglitazona o glibenclamida, durante los 4 años que duró el estudio.
En este caso, el estudio que comentamos,  se utilizan los datos aportados por una cohorte nacional  de la Veterans Health Administration (VHA), que se cruzaron con los de Medicare, con el fin de descubrir las tasas de ECV y la mortalidad por cualquier causa, en los sujetos DM2 que iniciaron su tratamiento con MET o con SU.
Las cohortes se hicieron de forma retrospectiva, utilizando la base del VHA, a partir del tipo de fármaco utilizado desde del 1 de octubre del 2001 hasta el 30 de septiembre del 2008,  en la que se incluía el tiempo de utilización de la medicación, la dosis, las características demográficas y diagnósticas (ICD-9), y los datos de laboratorio. Se incluyeron a individuos mayores de 18 años que recibieron atención dentro del VHA, por una primera prescripción, y cuando la siguiente se hizo al menos dentro de los 180 días, y con una duración de al menos un año.
Los individuos expuestos a los ADO, lo hicieron a la MET y a las SU, y dentro de estas a la glibenclamida (glyburide) y  a la glipicida. Se excluyeron las glitazonas y las combinaciones de MET-SU. Se hizo el seguimiento hasta que a uno de estos ADO se le añadió otro ADO (2º nivel), o éste fue cambiado.
De las 364 865 prescripciones incidentes de ADO, se excluyeron 667 por errores, 64 175 (17.6%)
por comorbilidad grave o utilización de cocaina... quedaron al final  285 347 prescripciones que correspondieron a 269 921 individuos con DM2. Según éstos, 50% utilizaban MET, y el 40% SU, dentro las que el 55% utilizaban glibenclamida, y el 45% glipicida, excluyéndose las combinaciones MET-SU, la rosiglitazona y la pioglitazona. Las tasas crudas correspondientes a los objetivos combinados por infarto de miocardio (IAM) y accidente-vásculo cerebral (AVC) o muerte, de los 98 665 individuos con SU y de los 155 025 con MET, fue de 18,3 por 1000 individuos/año en los usuarios de SU y del 10,4 por 1000 individuos/año en los de la MET. Existiendo una  diferencia ajustada en la tasa de incidencia en los eventos con SU del 2,2 (IC 95%, 1,4 -3,0) por 1000 individuos/año o un hazard ratio ajustado (HRa) de 1.21 (IC 95%, 1,13 -1,30). Según los dos tipos de SU, la glibenclamida generó un  HRa de  1.26 (IC 95%, 1,16 -1,37), y la glipizida una  HRa del 1.15 (IC 95%, 1.06-1.26).
En los eventos cardiovasculares (IAM y AVC), excluyendo las muertes, hubo unas tasas ajustadas de 13,5 por 1000 personas/año en el grupo de SU y de 8,2 por 1000 personas y año en el de la MET,
HRa, 1.16 (IC 95%, 1.06-1.25]).
Señalan como limitación que la mayoría de los individuos eran de raza blanca.
Concluyen, que las SU en comparación con la MET, en un tratamiento inicial de la DM2, se asocia a un incremento aleatorio de eventos cardiovasculares o muerte, y concretamente un 21% de incremento en la hospitalización por IAM o AVC en el grupo de las SU frente a la MET. Sin embargo, no se aclara si la diferencia se debe al efecto beneficioso de la MET o al riesgo causado por el consumo de SU.

Roumie CL, Hung AM, Greevy RA, Grijalva CG, Liu X, Murff HJ, Elasy TA, Griffin  MR. Comparative effectiveness of sulfonylurea and metformin monotherapy on cardiovascular events in type 2 diabetes mellitus: a cohort study. Ann Intern Med. 2012 Nov 6;157(9):601-10. doi: 10.7326/0003-4819-157-9-201211060-00003.

¿Generan las úlceras en el pie diabético mayor riesgo de mortalidad?

¿Generan las úlceras en el pie diabético mayor riesgo de mortalidad?

¿Significa algo, a nivel cardiovascular, tener un pie diabético ulcerado (PDU)?. ¿Es simplemente un indicador colateral del deterioro cardiovascular del diabético (DM), o supone un incremento del riesgo cardiovascular (RCV) por el hecho de presentarlo?. Para contestar estas preguntas se plantearon buscar la posible asociación entre el PDU con la mortalidad cardiovascular (MCV) o por cualquier causa. Para ello, se realizó una revisión sistemática, en forma de metaanálisis, que se publicará este mes en Diabetología  (on line lo hizo en agosto), con el que determinar los datos incidentes sobre cualquier causa de mortalidad y especialmente por infarto agudo de miocardio fatal (IAM), y accidente vásculocerebral fatal  (AVC), de estudios que estudiaran este supuesto, con metodología en forma de metaanálisis  y teniendo en cuenta la heterogeneidad de los mismos.
Incluyeron a 8 estudios, publicados entre el 1996 y el 2011, sobre  17 830 DM (tanto tipo 1 como tipo 2) que significaron  81 116 personas/año de seguimiento, y que proporcionaron datos de 3 619 fallecimientos. La mitad de los estudios se realizaron en EEUU, 2 en Europa y el resto en Australia y Asia. De los 17 830 DM, 3095 con PDU presentaban una evolución media de su enfermedad significativamente mayor (12.72 años), que aquellos 14 735 controles, sin PDU (7.19 años; P inferior 0.005).  Comparando ambos grupos, la prevalencia de enfermedad coronaria fue significativamente más alta en el grupo de la PDU 31.4% que el control  14.7% (p inferior  a 0.001), a la vez que los factores de riesgo como la  hipertensión arterial (57.6% vs 35.7%) y la hipercolesterolnemia (47.6% vs 11.1%) también estuvieron aumentados. En este sentido, la PDU estuvo asociado con un riesgo incrementado de cualquier causa de mortalidad, con un riesgo relativo (RR) del 1.89, (IC 95% 1.60 -2.23), o lo que es lo mismo, unas tasas de mortalidad no estandarizada de 99.9/1000 personas/año en el grupo del PDU, frente a 41,6/1000 personas/año en el control. A su vez los RR de mortalidad de cuatro de los  estudios (3138 DM) frente al IAM, fue de 2.22, (IC 95% 1.09-4.53), y para el  AVC del  1.41 (IC 95%, 0.61-3.24). Si bien es cierto que globalmente la proporción de muertes de causa cardiovascular fue la misma, tanto del grupo del PDU (43.6% de 117) como del grupo control (44.2% de 952).
Concluyen, que la PDU genera un riesgo aumentado de mortalidad por cualquier causa, de hasta dos veces,  en comparación con DM sin historia de PDU, un riesgo que es achacado al mayor RCV, pero no por un exceso de ECV. Una situación que se explica porque los pacientes PDU son pacientes más evolucionados, con un estado más avanzado de su enfermedad.

Brownrigg JR, Davey J, Holt PJ, Davis WA, Thompson MM, Ray KK, Hinchliffe RJ.  The association of ulceration of the foot with cardiovascular and all-cause mortality in patients with diabetes: a meta-analysis. Diabetologia. 2012 Nov;55(11):2906-12. doi: 10.1007/s00125-012-2673-3. Epub 2012 Aug 14.

Guías de Práctica Clínica para el manejo de la diabetes tipo 2 en el anciano

Guías de Práctica Clínica para el manejo de la diabetes tipo 2 en el anciano

Dentro de este último año, han salido dos Guías de Práctica Clínica (GPC) sobre el manejo y tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) en el anciano.
La primera, y publicada este julio en el  JAMDA, es una puesta en común de las sociedades Europeas sobre el particular, la  International Association of Gerontology and Geriatrics,  la European Diabetes Working Party for Older People, y el  International Task Force of Experts in Diabetes, en base a la evidencia científica (EC) siguiendo la metodología del Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Y la segunda, se trata de un consenso entre la American Diabetes Association (ADA)  y la  American Geriatrics Society, publicado este mes en J Am Geriatr Soc y Diabetes Care, estructurada en forma de preguntas que contesta con una revisión exhaustiva de la bibliografía Ambas siguen la tónica de individualizar el manejo y tratamiento del DM2, que desde los Standards del ADA y el nuevo consenso de ADA/EASD, ambos de este año, se ha consolidado pero que al no haber pautas precisas quedaba un poco en el aire. Con ambas GPC se estructura esta “individualización” en el grupo más numeroso de DM2 en nuestras consultas. En este aspecto, los “Standards of Medical Care in Diabetes” del ADA recomiendan alcanzar y mantener una HbA1c inferior a 7.0%, si bien es cierto que plantean controles más estrictos de la HbA1c (6.0-6.5%) pueden ser útiles en determinados pacientes (DM2 de corta duración, larga esperanza de vida, no RCV), y controles más laxos (7.5-8.0%) en pacientes con riesgo de hipoglucemia, complicaciones avanzadas, comorbilidad o una esperanza de vida reducida…como sería el caso que nos ocupa.
Los pacientes mayores representan el grupo poblacional más abundante de los DM a la vez que es un el grupo más heterogéneo y vulnerable. Los dos aspectos fundamentales de estos pacientes, con respecto a la DM, es la reducida esperanza de vida y la presencia muy frecuente de comorbilidades que generan en muchas ocasiones que se encuentren sobre o infra-tratados.
El objetivo de estos consensos se basa en la preocupación sobre la falta de sensibilidad de las GPC  de la diabetes sobre las particularidades de las personas mayores. Particularidades del tipo de dependencia, alteraciones cognitivas, depresión, limitaciones funcionales, fragilidad...Por ello se hace énfasis en la seguridad de los tratamientos (evitar las hipoglucemias), el tratamiento de la enfermedad vascular, la evaluación funcional del anciano, problemas de movilidad, de los sentidos (ojos) y el riesgo de enfermedad cerebrovascular, entre otros.
Ambos documentos prestan atención a los objetivos glucémicos, la tensión arterial (TA), el manejo de la  dislipemia en los mayores de 65 años, según las  comorbilidades, nivel cognitivo,  nivel de dependencia del individuo y esperanza de vida, clasificándolos en distintos grupos.
Dentro de los objetivos glucémicos, estos  deberán individualizarse según el nivel cognitivo, las comorbilidades acompañantes...pero en general, según el primer documento, recomiendan HbA1c entre 7.0% - 7.5%, evitando niveles glucémicos inferiores a  5.0 mmol/l (90 mg/dl), no iniciando la terapia farmacológica mientras la glucemia basal (GB)  no sea de 7 mmol/l (126 mg/dl) o mayor, al tiempo que no debe permitirse niveles den glucemia  (GL) inferiores a  6.0 mmol/l (108 mg/dl). En el segundo, según los grupos y la esperanza de vida, el objetivo sería el 7.5%, en el mejor de los casos, yendo al 8% en el  nivel intermedio (2º grupo, para evitar las hipoglucemias y caídas), hasta en el grupo más vulnerable (3º) con una limitada esperanza de vida al menos 8.5%, que consideran en estos casos suficiente.
Las hipoglucemias en el anciano (GL inferior 4 mmol/l, 72 mg/dl) son peligrosas pues aumentan el riesgo de caídas y deterioran la capacidad cognitiva del individuos. Esta situación es más frecuente en pacientes malnutridos, con alteraciones cognitivas, con polifarmacia, ingresados...
En cuanto a la TA plantean, que aunque el umbral propuesto es del 140/80 mm Hg, cifras del 150/90 mm Hg  serían válidas en pacientes mayores de 75 años; si bien es cierto que en pacientes con enfermedad renal crónica, o filtrados glumerulares (FG) inferiores a  60 ml/min/1.73 m2, estos niveles deberían ser incluso más bajos.
En cuanto a la terapéutica, se debe individualizar la actividad física, incluyendo desde actividades de resistencia, dinámicos, de mantenimiento…Se deben abandonar las dietas restrictivas en los mayores de 70 años pues pueden desembocar en problemas de desnutrición. En cuanto a los fármacos, la metformina (MET) se posicionaría en primer lugar, que se podría combinar con otros antidiabéticos orales (ADO) e incluso la insulina (ISN). En cuanto a los ADO, las sulfonilureas (SU) deberían desecharse (sobre todo y en todos los casos, la glibenclamida) en aquellos ancianos con riesgo de hipoglucemias. En las ISN, las ISN basales serían la mejor opción en este sentido.  Como alternativa a las SU, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DDP-4) podrían ser una opción en pacientes seleccionados. En el caso que el índice de masa corporal (IMC) fuera superior a 35 kg/m2  la utilización de los análogos de los agonistas de la  glucagon-like peptido 1 (GLP-1) podría ser una alternativa en el segundo o tercer escalón terapéutico. Por su parte, la pioglitazona podría considerarse como alternativa tras la MET en pacientes seleccionados sin riesgo de cáncer de vejiga, descompensación cardíaca, o riesgo de osteoporosis. Para ello se recomienda simplificar la mediación (una dosis diaria) para evitar la polifarmacia que empeoraría el cumplimiento
Recomiendan revisar en el anciano los trastornos cognitivos, los sentidos (oído y vista) al menos anualmente, y el estado del humor.
Se comenta la figura de  la enfermera en el domicilio que cuide y ayude a los DM mayores a mejorar el cumplimiento, evitar  las complicaciones, las hipoglucemias, y los ingresos hospitalarios…
El cuidado del pie diabético, y de las úlceras varicosas y  por decúbito.
Y por último la aplicación de técnicas que aumenten la autonomía y seguridad  del anciano con DM.
Sea como fuere, se trata de dos documentos distintos, a mi entender complementarios, que hay que conservar y consultar, dado que clarifican de alguna manera el poco claro capítulo de “individualizar” objetivos y tratamientos que de un tiempo a esta parte se van plasmando en las diferentes GPC.

-Alan Sinclair, John E. Morley, Leo Rodriguez-Mañas,Giuseppe Paolisso,Tony Bayer, Andrej Zeyfang, et al. Diabetes Mellitus in Older People: Position Statement on behalf of the International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP), and the International Task Force of Experts in Diabetes. JAMDA. Volume 13, Issue 6 , Pages 497-502, July 2012

-Sue Kirkman M, Briscoe VJ, Clark N, Florez H, Haas LB, Halter JB, Huang ES, Korytkowski MT, Munshi MN, Odegard PS, Pratley RE, Swift CS. Diabetes in Older Adults: A Consensus Report. J Am Geriatr Soc. 2012 Oct 25. doi: 10.1111/jgs.12035. [Epub ahead of print]


-Management of Hyperglycemia in Type2 Diabetes:A Patient-Centered Approach Position Statement of the American DiabetesAssociation (ADA) andthe European Association for the Study of Diabetes (EASD. DiabetesCare Publish Ahead of Print, published online April 19, 2012

-American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2012. DIABETES CARE, VOLUME 35, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2012