¿El COVID-19 ha creado un nuevo tipo de diabetes mellitus?

¿El COVID-19 ha creado un nuevo tipo de diabetes mellitus?

Los números nos dicen que  el porcentaje de pacientes ingresados en las Unidades de Cuidados Intensivos  (UCI) y que además tienen la diabetes tipo 2 (DM2) no es desdeñable. En post anteriores vimos como en China sobre una muestra de 1.099 pacientes ingresados con COVID-19 (Coronavirus Disease 2019)  la Diabetes (DM) suponía el 27% de aquellos que ingresaban en la UCI, con ventilación asistida...frente al 6,1% de aquellos sin esta patología. Más cerca, en el mundo occidental sobre 7.162 pacientes según el  Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de Estados Unidos (EEUU) la DM se encontraba en el 24% de los pacientes no ingresados en la UCI y en el 32% de los que ingresaron por esta situación tenían DM. O, que de 9.371 con COVID-19 ingresados 3.490 (37%) pacientes con  DM habían fallecido por esta condición en Nueva York.  De lo que queda la impresión de un nexo que uniría ambas entidades, la DM y la infección por COVID-19.
En post anteriores vimos como existían vías fisio-patológicas compartidas entre la enfermedad DM2 y la infección por coronavirus (CoV), de modo que ciertos receptores comunes podrían condicionar mayor contagiosidad de la infección y gravedad de la misma una vez contraída. También se postuló que diversos fármacos utilizados en el paciente con DM2 podrían modificar su acción o incluso tener efectos adversos o beneficiosos, fueran los inhibidores de la  dipeptidil peptidasa-4 humana (DPP4) o aquellos que actúan sobre la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2). Y es que muchas células de cuerpo humano tiene receptores que facilitarían la entrada del CoV como las ACE2 y la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRRSS2).
Tanto el ACE2 como la DPP4 tiene acciones metabólicas pleiotrópicas y se encuentran en los mecanismos que regulan la inflamación (quimiocinas, citocinas inmunomoduladoras), la homeostasis de la glucosa, la fisiología renal y cardiovascular (CV). 
Estos tres receptores se encuentran no solo en el pulmón, si no en los intestinos, páncreas, riñón... Y sobre todo la ACE2 sobre el páncreas y los riñones.
Tanto la influencia de la infección sobre la insulinorresistencia periférica como el daño directo sobre el páncreas explicarían la respuesta exagerada hiperglucémica o su efecto diabetogénico en pacientes sanos.
En otros post comentamos un trabajo de Bruce Bode et al, un estudio retrospectivo observacional de pacientes con test del COVID positivo en los que se evaluó el control glucémico y los resultados clínicos en pacientes con o sin DM, o  con o sin hiperglucemia aguda no controlada e ingresados entre marzo y abril del 2020. Según éste entre los 570 pacientes que murieron o fueron dados de alta,  la tasa de mortalidad fue del 28,8% los  pacientes con DM y/o hiperglucemia no controlada en comparación con el 6,2% de 386 pacientes sin DM o hiperglucemia (p inferior a 0,001). Que la tasa de mortalidad de los pacientes con DM y COVID-19 llegó a ser hasta 4 veces superior a la tasa de aquello ingresados sin DM o hiperglucemia. Así, colateralmente,  la hiperglucemia tendría  un papel fundamental en el pronóstico, de modo que un tratamiento efectivo glucémico prevendría el ingreso y la mortalidad de aquellos con DM. 
Sin embargo, dirigimos el foco al hecho de si la infección por este coronavirus podría precipitar o generar una DM, pues existen indicios que podría precipitar la DM en individuos sanos que han padecido esta afección.  Es poco el tiempo transcurrido para poder tener una idea clara pero hoy a partir de una carta clínica en el N Engl J Med firmada por Francesco Rubino et al, del  King's College  de Londres y un nutrido panel de expertos europeos, australianos y de EEUU,  empezamos a dar un sentido distinto a este tema, pues en esta se nos informa sobre un registro global de la DM en relación con la infección por COVID-19 en individuos previamente sanos,  el “CoviDiab registry”. 
Con éste se intentan determinar las características de los pacientes que debutan con DM tras la infección por el coronavirus e investigar la patogénesis, las complicaciones y el manejo de esta entidad.
Se registran las complicaciones agudas, cetoacidosis, hiperosmolaridad, resistencia grave a la insulina (utilización de altas dosis)..  e intenta determinar si esta situación se mantiene en el tiempo.
Sería un primer paso para dar respuesta a esta sospecha, y su objetivo es definir el fenotipo de estos nuevos pacientes con hiperglucemia tras la infección sin antecedentes previos de DM o HbA1c elevada. 
Los casos documentados, al no conocer el mecanismo exacto, no es posible clasificarlas como DM tipo 2  o DM tipo 1 (DM1) o como una nueva forma de DM (una diabetes secundaria).
Con todo, no es un tema cerrado, y existen aquellos que no están de acuerdo de que el virus sea capaz de generar la DM en pacientes sanos;  habida cuenta la falta de datos hasta el momento por ahora se trataría de  una suposición, pero este  “CoviDiab registry sería una iniciativa en el buen camino de una respuesta.

Francesco Rubino, et al. New-Onset Diabetes in Covid-19. N Engl J Med. Published online June 12, 2020. Letter

Miriam E. Tucker. New Global Registry Investigates COVID-19 and New-Onset Diabetes. Medscape. June 13, 2020

http://covidiab.e-dendrite.com/

Drucker DJ. Coronavirus infections and type 2 diabetes-shared pathways with therapeutic implications. Endocr Rev. 2020 Apr 15. pii: bnaa011. doi: 10.1210/endrev/bnaa011.

Iacobellis. COVID-19 and Diabetes: can DPP4 inhibition play a role?. Diabetes Research and ClinicalPractice (2020), https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108125 

Bruce Bode, Valerie Garrett, Jordan Messler, S.F.H.M,, Raymie McFarland, Jennifer Crowe, Robby Booth , David C. Klonoff.Glycemic Characteristics and Clinical Outcomes of COVID-19 Patients Hospitalized in the United States. J Diabetes Sci Technol. Published online April 17, 2020

Revisión de resultados cardiovasculares con los fármacos hipoglucemiantes en personas con o en riesgo de diabetes tipo 2.

Revisión de resultados cardiovasculares con los fármacos hipoglucemiantes en personas con o en riesgo de diabetes tipo 2.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

De todos es conocido la nueva normativa de la Food and Drug Administration (FDA) de regulación para estimar el riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV) sobre la seguridad de los tratamientos de la diabetes tipo 2 (DM2). La evidencia generada a partir de estos ensayos clínicos (ECA) forma la base de las recomendaciones de las guías de práctica clínica (GPC) internacional.
La revisión sistemática y el metaanálisis de 14 ensayos clínicos (ECA) publicados hasta el 2015 nos deja un mensaje tranquilizador sobre la seguridad cardiovascular (CV) para los medicamentos hipoglucemiantes en 95.502 personas con o en  riesgo de DM2. Se informó de una modesta reducción del riesgo relativo (RR) del 5% en EvCV, impulsada por una reducción del 8% en el infarto de miocardio (IAM) no mortal, a expensas de un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca (IC) con un riesgo relativo (RR) 1,14 (IC 95%;1,01–1,30;p = 0,041), pero con efectos heterogéneos según el tipo de fármaco o intervención. 

A partir de 2015 irrumpen los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y corroboran su eficacia en la reducción del riesgo CV (RCV) en pacientes con DM2. El estudio que hoy analizamos corresponde a una revisión sistemática de los grandes ECA con resultados CV de noviembre de 2013 al noviembre de 2019. La búsqueda integró datos de 30 ECA (n  225.305) con un mínimo de 1000 adultos (mayor o igual a 19 años de edad) con o en riesgo de DM2, con eventos adversos cardiovasculares (EvCV) mayores (“MACE”) como resultado, y con un seguimiento de al menos 12 meses. Los resultados primarios fueron los EvCV (objetivo compuesto de muerte cardiovascular (MCV), IAM o accidente cerebrovascular (ACV) no fatal) e ingreso hospitalario por IC. Los resultados secundarios incluyen mortalidad por todas las causas (MCC), los componentes individuales de los EvCV y aparición de nueva IC o que empeora. Los subgrupos incluyeron participantes con y sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVa) basal y enfermedad renal crónica (ERC) (tasa de filtración glomerular estimada (FGe) de menos de 60 ml / min).
La edad media de los participantes fue de 63 años (Desviación Estandar-DE- 8,4) y la duración media de la diabetes (DM) fue de 9,4 años (DE 6,6). Un 36,1% eran mujeres, el 64,9% tenían antecedentes de ECVa, un 11,7% IC y el 18,5% antecedentes de ERC. El índice de masa corporal (IMC) medio fue de 31,1 kg /m2 y el peso corporal medio fue de 88,7 kg. Durante un seguimiento medio de 3,8 años (DE 1,8), el 10,2% de los participantes tuvieron un EvCV, el  3,6% un evento de IC, el 4,9% un IAM, el 2,9% sufrió un derrame cerebral, el 7,3% murió por MCC y el 4,5% por MCV.
En general, los fármacos hipoglucemiantes disminuyeron significativamente el riesgo de EvCV frente a la atención estándar o placebo (RR 0,92; IC 95% 0,89–0,95; p  inferior a 0,0001), sin ningún efecto general significativo sobre el riesgo de IC (RR 0,98;IC 95% 0,90–1,08; p = 0 ,71).El efecto sobre la IC difiere sustancialmente del grupo de fármaco evaluado. Se observó un mayor riesgo con las glitazonas, sin efecto con los inhibidores de DPP-4 y se observó un menor riesgo con los iSGLT2. Sugieren una posible modificación del efecto a través de los efectos sobre el peso corporal. Una disminución en el peso corporal de 1 kg se asoció con una disminución del riesgo de IC (RR 5,9% ;IC 95%3,9–8,8; p inferior a 0,0001).
Hubo una reducción de riesgo constante para los EvCV en los subgrupos con (RR 0,89; IC 95% 0,82–0,97) y sin IC  (RR 0,86; IC 95%  0,82–0,91). Del mismo modo, en participantes con (RR 0,83; IC 95% 0,75–0,93) y sin ERC al inicio del estudio (RR 0,89; IC 95%  0,83–0,94). El riesgo de IC se redujo en los participantes con (RR 0,73; IC 95% 0,63–0,84) y sin (RR 0,88; IC 95% 0,78–0,99) ERC al inicio del estudio, aunque el riesgo se redujo aún más en aquellos con ERC al inicio del estudio que en aquellos sin.
Entre los ECA que evaluaron las estrategias asociadas con la pérdida de peso la reducción del riesgo de los EvCV fue consistente entre los participantes con (RR 0,87, IC 95% 0,83–0,92 ) y sin ECV (0,92, 0,83–1,02) al inicio del estudio. Para la IC, el RR fue consistente entre los participantes con  (RR 0,80; IC 95% 0,73–0,89) y sin ECV (RR 0,84;IC 95% 0,74–0,95) al inicio del estudio. También hubo reducciones significativas en el riesgo de MCV (RR 0,92; IC 95%  0,87–0,97, p = 0,004), MCC (RR 0,94; IC 95%  0,90–0,98; p = 0,004), IAM fatal y no fatal (RR 0,92;IC 95% 0 ,88–0,96; p = 0,0002), y ACV fatal y no fatal (RR 0,93; IC 95% 0,89–0,98; p = 0,006).
El estudio tiene fortalezas y limitaciones. Se definió prospectivamente la  pregunta de estudio, criterios de inclusión y exclusión, resultados y subgrupos de interés, y estimaciones de heterogeneidad en la terapia de la DM. El efecto global del tratamiento agrupado en EvCV debe interpretarse con precaución, ya que se detectó una heterogeneidad moderada (I2 = 29%; p interacción = 0,02). Los ECA incluidos variaron en el diseño del estudio, la población estudiada y la definición de los puntos finales CV. Sin embargo, los participantes estudiados son representativos de aquellos con DM2 observados en la práctica habitual. 
En mi opinión, el estudio demuestra un efecto robusto en la reducción del riesgo de EvCVa  fatales y no fatales y MCC. Aunque el efecto sobre la IC, el riesgo varió según la clase de fármaco o la estrategia, con un posible efecto beneficioso relacionado con el grado de pérdida de peso alcanzado.

Ghosh-Swaby OR, Goodman SG, Leiter LA, et al. Glucose-lowering drugs or strategies, atherosclerotic cardiovascular events, and heart failure in people with or at risk of type 2 diabetes: an updated systematic review and meta-analysis of randomised cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(5):418‐435. doi:10.1016/S2213-8587(20)30038-3

Udell JA, Cavender MA, Bhatt DL, Chatterjee S, Farkouh ME, Scirica BM. Glucose-lowering drugs or strategies and cardiovascular outcomes in patients with or at risk for type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(5):356‐366. doi:10.1016/S2213-8587(15)00044-3

El nuevo documento de posicionamiento del grupo Europeo de Diabetes.

El nuevo documento de posicionamiento del grupo Europeo de Diabetes.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

El Primary Care Diabetes Europe (PCDE), liderado por el Dr Xavier Cos, es una organización con 4.400 miembros en diferentes países de Europa. Su misión es la promociónen el ámbito de Atención Primaria (AP) de cuidados sanitarios de calidad para las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2).
El PCDE acaba de publicar un documento de consenso en el que aporta su visión en el manejo de la DM2 respaldada por la experiencia clínica y la evidencia científica actual. Este consenso ha sido escrito por y para los profesionales de AP. Es de fácil lectura y trata de aportar a los sanitarios europeos de AP una herramienta útil y práctica intentando disminuir la variabilidad interprofesional.
No se trata de un algoritmo, es más un documento marco con consejos claros para el manejo de las personas con DM2 en diferentes contextos pero permitiendo una amplia aplicación. Realizado con una visión global tiene en cuenta que los destinatarios pueden proceder de diferentes realidades asistenciales dado que cada país y sistema de salud presenta su propia idiosincrasia.
Este documento proporciona recomendaciones aplicables en una serie de posibles escenarios centrados en pacientes con DM2. Han elegido un interesante y novedoso formato; para facilitar su consulta a lo largo del documento las recomendaciones clave se recogen en 8 cajones/boxes.
 En el primer cajón indican una serie de instrucciones sobre la adecuada lectura del escrito pues los autores consideran que tan importante es el contenido como la lectura apropiada del documento.
En el cajón 2 se presentan criterios para la estratificación del riesgo cardiovascular (RCV) de los pacientes con DM2.
En el cajón 3 enfocan el abordaje de los pacientes DM2 con enfermedad cardiovascular establecida (ECV).
En el cajón 4 profundizan en el paciente DM2 con insuficiencia cardiaca (IC).
En el cajón 5 debaten sobre el paciente DM2 con insuficiencia renal (ERC).
En el cajón 6 sugieren recomendaciones terapéuticas en los pacientes DM2 con alto RCV.
 En el cajón 7 se centran en el paciente DM2 con obesidad y finalmente;
 en el cajón 8 hablan sobre el paciente DM2 frágil y/o anciano.
Uno de los mensajes a los que se ha prestado más énfasis es la importancia de evitar la inercia terapéutica, para ello proponen el tratamiento intensivo desde un inicio, por ejemplo utilizando las terapias combinadas.
En definitiva, un consenso de referencia en DM realizado por profesionales europeos que trabajan en AP. De lectura obligada.

https://www.primary-care-diabetes.com/action/showPdf?pii=S1751-9918(20)30189-3

 

ADA virtual 2020. Vertis Cardiovascular Trial

ADA virtual 2020. Vertis Cardiovascular Trial

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Ertugliflocina es el cuarto fármaco Inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) que informa sobre los resultados cardiovasculares (CV), después de la empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina. Hasta la fecha parecía haber un efecto de clase consistente con respecto a las reducciones en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (IC), pero las reducciones de eventos cardíacos adversos mayores (“MACE”)  fueron estadísticamente significativas sólo para canagliflozina y empagliflozina. Merck anunció previamente que la ertugliflozina no había logrado igualar a sus rivales en los MACE,  compuesto de muerte CV (MCV) u hospitalización por IC, MCV y el objetivo renal. A pesar del anuncio esperábamos los resultados.
En los estudios iniciales la ertugliflozina presenta una reducción media de la HbA1c 0,8-1,2% en mono o biterapia. Una pérdida media de peso de 3 Kg, una reducción de la presión arterial sistólica (PAS) de 4-6 mmHg, un descenso transitorio de la tasa de filtración glomerular estimada (FGe) consistente a la clase de los iSGLT2.
El objetivo del estudio fue la NO inferioridad frente a placebo al evaluar la seguridad CV de la ertugliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida (ECVa).
Objetivo primario (no inferioridad, margen 1,3 ) 
• Objetivo compuesto de  MACE: MCV,  infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal o accidente cerebrovascular (ACV) no fatal.
Objetivo secundario (superioridad) :
• Objetivo compuesto de MCV u Hospitalización por IC
• MCV
• Objetivo renal (muerte renal, diálisis/trasplante, doblar la creatinina )
• Componentes individuales de los MACE
• Hospitalización por IC
• Todas las causas de mortalidad (MCC)
Diseño del estudio: Estudio multicéntrico, prospectivo, randomizado, doble ciego donde los pacientes (n 8.246) fueron asignados al azar de forma 1: 1: 1 a ertugliflozina 5 mg (n = 2.752), 15 mg (n = 2.747) o placebo (n = 2.747). Seguimiento de 3,5 años. Edad media de 64 años, duración de la DM2 de 13 años, un 70 % hombres. HbA1c media 8,2%, índice de masa corporal (IMC) 32. FGe medio  75 ml / min / 1,73 m2 ; sin embargo, el 22% de los participantes tenían un FGe inferior o igual a 60 ml/min.
Criterios de inclusión: DM2, edad ≥ 40 años, ECVa establecida (enfermedad coronaria, ACV y/o arteriopatía periférica). Fármacos hipoglucemiantes estables durante al menos 8 semanas antes de la participación en el estudio.
Criterio de exclusión: DM1 o antecedentes de cetoacidosis. FGe inferior a 30 ml/ min en la visita de selección. IC de clase IV de la New York Heart Association (NYHA).
Resultados principales:
Reducción media de la HbA1c de Ertugliflozin 5 mg: –0,5% (–0,5 a –0,4); p inferior a a 0,001 y Ertugliflozin 15 mg: –0,5% (–0,6 a –0,5); p inferior a 0,001.  Reducción media de peso a las 52 semanas Ertugliflozin 5 mg: 2,4 Kg y Ertugliflozin 15 mg: 2,8 Kg y placebo 0,4 Kg. Reducción media de PAS a las 52 semanas Ertugliflozin 5 mg: –2,6 mmHg (–3,3 a –1,9); p inferior a 0,001;  Ertugliflozin 15 mg: –3,2 mmHg (–3,9 a –2,5) p inferior a 0,001.
Objetivo compuesto MACE,  hazard ratio (HR) 0,97;IC 95%; 0,85-1,11, p inferior a 0,001) para no inferioridad. Sin diferencias entre 5 y 15 mg del fármaco. La  MCV HR 0,92 (0,77-1,11), el IAM no fatal HR 1,0 (0,86 a 1,27) , el AVC no fatal HR 1,0 (0,76 a 1,32). 
MCV o Hospitalización por IC HR0,88 (IC 95% CI, 0,75 a 1,03) sin diferencias por subgrupos. La Hospitalización para IC HR 0,70; (IC 95%, 0,54- 0,90). La MCV HR, 0,92 (IC 95%, 0,77-1,11), la IC HR, 0,70 (95% CI, 0,54-0,90), el objetivo renal HR, 0,81 (IC 95, 0,63-1,04) P=0,08
En general es seguro y con buena tolerancia. Infección de orina e infección genital ya conocidas, baja frecuencia de daño renal, cetoacidosis y amputaciones sin significación, sin ninguna gangrena de Fournier.
Los resultados de este ECA indican que la ertugliflozina no es inferior al placebo para reducir los MACE en pacientes con DM2 y ECV establecida. Los resultados indican el potencial de la ertugliflozina para reducir el riesgo de hospitalización por IC y se observa una tendencia para el efecto beneficioso sobre los resultados renales, aunque esto no fue estadísticamente significativo. Es importante destacar que las definiciones de resultados compuestos relacionados con el riñón variaron entre los ECA. 

Cannon CP, McGuire DK, Cherney D, et al. Results of the eValuation of ERTugliflozin EffIcacy and Safety CardioVascular Outcomes Trial (VERTIS CV). Presented at: 80th American Diabetes AssociationScientificSessions; June 16, 2020.

McNeill AM, Davies G, Kruger E, Kowal S, Reason T, Ejzykowicz F, Hannachi H, Cater N, McLeod E.  Ertugliflozin Compared to Other Anti-hyperglycemic Agents as Monotherapy and Add-on Therapy in Type 2 Diabetes: A Systematic Literature Review and Network Meta-Analysis. Diabetes Ther. 2019 Apr;10(2):473-491. doi: 10.1007/s13300-019-0566-x. Epub 2019 Jan 28.

Cannon CP, McGuire DK, Pratley R, et al. Design and baseline characteristics of the eValuation of ERTugliflozin effIcacy and safety CardioVascular outcomes trial (VERTIS-CV). Am Heart J. 2018;206:11–23

ADA virtual 2020. ¿Debería considerarse a la Metformina como terapia de primera línea para personas con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular arteriosclerótica establecida

ADA virtual 2020. ¿Debería considerarse a la Metformina como terapia de primera línea para personas con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular arteriosclerótica establecida (ECVa) o con alto riesgo de ECVa ?

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Melaine Davies (University of Leicester) defiende un SÍ.  Está probado y comprobado en el tiempo, según las recomendaciones de la ADA de 2019. La metformina (MET) fue el primer hipoglucemiante en mejorar los resultados cardiovasculares (CV) en el estudio UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) y, por lo tanto, se convirtió en la base de la atención estándar. Este ensayo clínico (ECA) de hace más de 20 años, muestra las diferencias de diseño y evaluación que dificultan la comparación de los perfiles CV con los nuevos fármacos. En la reevaluación de la MET en los objetivos cardiorrenales (Petrie et al.), la aleatorización a MET se asoció con un riesgo reducido de cualquier criterio de valoración relacionado con la diabetes (DM) (un 32%, P = 0,0023), la mortalidad por todas las causas (MCC) (un 36%, P = 0,001) y la muerte relacionada con la DM (un 42%, P = 0,011) en comparación al grupo control. 
Un metaanálisis (Griffin et al.) refleja el impacto de la MET en la enfermedad cardiovascular (ECV) y destaca los resultados que favorecen a la MET, con una heterogeneidad limitada entre los estudios, pero ninguno alcanzó significación estadística. La MCC presenta un riesgo relativo (RR) 0,96 (IC 95%: 0,84-1,09); la muerte cardiovascular (MCV) RR 0,97 (IC 95% 0,80-1,16); el infarto de miocardio (IAM) RR 0,89 (IC 95%: 0,75-1,06). A pesar de ello sigue habiendo incertidumbre sobre si la MET reduce el riesgo de ECV.
Presenta líneas de evidencia para respaldar un efecto antiaterosclerótico y antinflamatorio de la MET en personas con DM. Es un fármaco multiusos: tratamiento y prevención del cáncer, reduce la mortalidad, preserva la función cognitiva y retrasa la aparición de las comorbilidades relacionadas con el envejecimiento y anti-malaria.
La MET parece moderar el efecto de los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (IDPP4) en los ECA (p 0,036) frente a los que no usan. La MET incrementa los niveles del péptido-1 similar al glucagón (GLP1). Finalmente presenta datos pendientes de publicación (Zaccardi& Davies ) de los resultados individuales de los diferentes ECA con o sin MET, con una potencial interacción entre MET y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iGLT2). Parece que mitiga el efecto beneficioso cardiorrrenal de los iSGLT2 y los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP1).
En contraposición, F. Cosentino (Karolinska University Hospital, Estocolmo) afirma que NO se justifica, según las recomendaciones de la European Society of Cardiology/European Association for the Study of Diabetes (ESC/EASD) de 2019.Es el autor principal del 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Realiza un repaso minucioso de la guía con sus 138 recomendaciones basadas en 579 referencias y sus niveles de evidencias. La nueva reclasificación del riesgo CV  de los pacientes con DM deben de considerarse pacientes de moderado (paciente joven sin factores de riesgo y menos de 10 años de DM), alto y muy alto riesgo.
Deben considerarse las características basales diferenciales de la población de cada estudio,en los iSGL2, el estudio Dapagliflozin Effecton Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58)  la proporción de pacientes incluidos con ECV establecida fue de 41%, menor que en el estudio Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME) el 99%, y el estudio Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS)  más del 60%. En los aGLP-1, el estudio Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes (REWIN) un 31%.
Describe las recomendaciones y niveles de evidencias en los iSGLT2: Empagliflozina, Dapagliflozina y Canagliflozina se recomiendan en pacientes con DM2 y EvCV o alto/ muy alto riesgo CV para reducir EvCV (nivel IA). Empagliflozina en DM2 y EvCV para reducir la muerte (IB). En los aGLP-1: la Liraglutida, Semaglutida o Dulaglutida en DM2 y EvCV o alto/ muy alto riesgo CV para reducir EvCV (IA), la Liraglutida en  DM2 y EvCV o alto riesgo de CV para reducir la muerte (IB), la MET debe considerarse en DM2 con sobrepesos sin EvCV y moderado riesgo CV(IIaC).
En conclusión proponen en un paciente con EvCV aterosclerótica o alto riesgo CV ( lesión de órgano o múltiples factores de riesgo ) administrar los iSGLT2 o aGLP1 en monoterapia en caso de ausencia de EvCV pautar la MET. 
La MET está presenta en mayor o menor grado en todos los ECA. Ni en el estudio EMPA-REG OUTCOME, ni en el Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (HARMONY) no hay diferencias en los objetivos con o sin la MET.
Finaliza con un frase proverbial para la reflexión: “si siempre haces lo que siempre hiciste ....siempre obtendrás lo que siempre tuviste ” ... ¿quién lleva las de ganar?

Debate—Reconciling Guideline Recommendations for Cardiovascular Risk and Disease Management in Type 2 Diabetes. June 14, 2020. Sanjay Kaul. Melanie Davies. Francesco Cosentino

Petrie JR, Rossing PR, Campbell IW. Metformin and cardiorenal outcomes in diabetes: A reappraisal. Diabetes Obes Metab. 2020;22(6):904-915. doi:10.1111/dom.13984

Griffin, S.J., Leaver, J.K. & Irving, G.J. Impact of metformin on cardiovascular disease: a meta-analysis of randomised trials among people with type 2 diabetes. Diabetologia 60, 1620–1629 (2017). https://doi.org/10.1007/s00125-017-4337-9

Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41(2):255-323. doi:10.1093/eurheartj/ehz486

ADA virtual 2020. Nuevos datos clínicos del Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS)

ADA virtual 2020. Nuevos datos clínicos del  Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS)

El Diabetes Prevention Program (DPP) es un clásico en prevención de la diabetes tipo 2 (DM2). Un estudio de intervención que utilizando la modificación de los estilos de vida (MEV) o la  metformina (MET) en individuos con  prediabetes (PRED) y  con sobrepeso, tuvo como objetivo la prevención de nuevos casos de DM2. Se trata más que de un estudio, de un programa de intervención , que se está utilizando hoy en día  en diversos lugares de Estados Unidos (EEUU)
En esta última reunión del  American Diabetes Association (ADA) se han cumplido 20 años desde su inicio, si bien es cierto que en sensu estricto se inició en 24 clínicas de EEUU entre los años 1996-99, en 3.234 individuos mayores de 25 años con PRED (inicialmente con intolerancia a la glucosa -ITG), glucosa basal alterada (GBA), o una glucosa basal (GB) entre 95-125 mg/dl y un IMC superior a 24 kg/m2 (raza caucásica). Finalizó el 2001 y los primero resultados se publicaron el 2002.
La mesa de esta reunión fue moderada por un histórico del DPP el  Dr William C Knowler del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases , teniendo como ponentes al conocido David M Nathan del  Massachusetts General Hospital, el Dr Mark Molitch del Northwestern University Feinberg School of Medicine, al Dr Ronald B Goldberg de la University of Miami Miller school of Medicine, a  Brandy M Heckman-Stoddard del  National Cancer Institute y al Dr Jose A Luchsinger-Stuart del Columbia University Medical Center.
Los primeros resultados a los 3,2 años de duración del estudio  demostraron como pérdidas modestas de peso en este tipo de individuos mediante la MEV cambiaban el pronóstico de debutar con  DM2 con el tiempo. La MET, además,  también demostró que era capaz de prevenir la DM2 pero con menor intensidad.
Se trataron inicialmente de cuatro grupos, uno de MEV (1079), otro MET (1073), y otro troglitazona (585, una glitazona  que fue interrumpida por efectos secundarios de la molécula) y un grupo placebo (1082). El grupo de MEV  estuvo sometido a un programa de modificación de la dieta (menos calorías y grasas),  de actividad física (150 minutos semanales) con el objetivo de reducir y mantener el peso corporal al menos 7% más bajo. El grupo de MET recibió una prescripción de este fármaco a dosis de  850 mg/12 horas. El grupo placebo solo recibió tabletas sin principio activo.  En dicho tiempo 655 (21%) de los individuos debutaron en DM2.
Hay que señalar que el grupo de MET como el del placebo también recibieron consejos sobre la dieta y ejercicio, pero de manera informativa, no en forma de intervención intensiva y seguimiento. El 4º grupo, como hemos adelantado,  con la troglitazona,  fue interrumpido,  dado los efectos secundarios graves a nivel hepático.
Los resultados a los 2,8 años (rango 1,8-4,6)  de seguimiento fueron que un 31% (IC 95% 17- 43%)  de los pacientes del grupo del la MET evitó o retrasó la aparición de DM2 (reducción media de 2,1 kg de peso). En el grupo de la MEV se produjo una reducción de la incidencia de la DM2 del 58% (IC 95%, 47- 66%), superior a la MET. En ambos grupos el predictor del debut de la DM2 fue la pérdida de peso.  En la mesa se destacó como en pacientes mayores de 60 años la MEV fue especialmente productiva al reducir el debut de DM2 en un 71%, al tiempo que en personas jóvenes, obesas o con antecedentes de diabetes gestacional (DG) la MET generó una reducción de la DM2 de un 54%.
Al finalizar el DPP que duró 2,8 años se continuó el estudio en aquellos individuos que quisieron, hasta llegar a un seguimiento de más de 10 años, el conocido como  DPP Outcomes Study (DPPOS). En éste  el 86% (n = 1.861) de los participantes del grupo de MET y placebo continuaron. Los individuos del grupo placebo concluyeron el estudio  y los de la MET continuaron recibiendo la MET 850 mg/12 horas en estudio abierto sin ciego hasta el momento presente. Los objetivos en el DPPOS 1 (2002-8) y DPPOS 2 (2008-15) fueron determinar el debut de la DM2, de las complicaciones microvasculares (riñón, ojo y nervios) y las implicaciones económicas.  A partir del 2015 se desarrolla el DPPOS 3 que finalizará el 2021.
En los años que lleva el DPPOS los resultados sobre el peso han ido convergiendo en las tres ramas, fuera MEV, MET o placebo.
Según las distintas fases en los 2,8 años del DPP la MEV mostró una reducción de la DM2 del 58% frente al placebo, y la MET del 31%, a los 10 años con el DPPOS fueron 34 y 18% respectivamente, en el DPPOS  a los 15 años del 27 y 18% y tras 22 años  (DPPOS) del 25 y 18% respectivamente. Como se ve tanto la MEV como la MET son efectivos en el tiempo en la reducción de la DM2 en pacientes con PRED.  La MET concretamente, aún inferior a la MEV, se mantuvo en este objetivo. A los 15 años la MET el grupo más beneficiado fueron aquellos con glucemia basal (GB) más altas y aquellas mujeres con historia de DG.
La evolución de la retinopatía diabética (RD) ha sido en forma de odds ratio (OR) de 0,69 el 5º año, del 0,73 el 11º año, y de 0,43 el 16º años del DPPOS, a los 20 años no existen diferencias entre los grupos. En cuanto a la  prevención del riesgo cardiovascular (RCV), estudiado a partir del 2008 (DPPOS 2) es escasa y se reduce con el tiempo.
La cohorte que aún hoy fundamenta la DPPOS (2020) se compone de 2055 personas con una edad media de 72± 9 años y un IMC de 32 ± 7 Kg/m2 y el 47% toman MET;  de las cuales 681 (33%) no tienen DM2 y 1374 (67%) presentan DM2; como se ve la cohorte ha ido evolucionando.

Debate-New Data on Clinical Outcomes from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS). Tuesday, Jun 16 8:00 AM. William C Knowler, David M Nathan, Mark Molitch, Brandy M Heckman-Stoddard, Jose A Luchsinger-Stuart.

Ma J, YankV, Xiao L, Lavori PW, Wilson SR, Rosas LG, Stafford RS. Translating the Diabetes Prevention Program Lifestyle Intervention for Weight Loss Into Primary Care: A Randomized Trial. Arch Intern Med. 2012 Dec 10:1-9. doi:10.1001/2013.jamainternmed.987. [Epub ahead of print]

Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009;374(9702):1677–1686.

Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term Effects of Metformin on Diabetes Prevention: Identification of Subgroups That Benefited Most in the Diabetes Prevention Program and Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2019 Apr;42(4):601-608. doi: 10.2337/dc18-1970. https://doi.org/10.2337/dc18-1970

Luchsinger JA, Ma Y, Christophi CA, Florez H, Golden SH, Hazuda H, Crandall J, Venditti E, Watson K, Jeffries S, Manly JJ, Pi-Sunyer FX; Diabetes Prevention Program Research Group. Metformin, Lifestyle Intervention, and Cognition in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2017 May 12. pii: dc162376. doi: 10.2337/dc16-2376. [Epub ahead of print]

Sussman JB, Kent DM, Nelson JP, Hayward RA. Improving diabetes prevention with benefit based tailored treatment: risk based reanalysis of Diabetes Prevention Program. BMJ. 2015 Feb 19;350:h454. doi: 10.1136/bmj.h454.

ADA virtual 2020. ¿Existe actualmente un lugar para las sulfonilureas en el tratamiento de la diabetes tipo 2?

ADA virtual 2020. ¿Existe actualmente un lugar para las sulfonilureas en el tratamiento de la diabetes tipo 2?

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

A pesar de las “presiones” que reciben las sulfonilureas (SU) es innegable que son fármacos en caída. Los autores desplegarán sus relatos mas o menos conocidos en un combate desigual de pasiones y controversias. 
"La defensa del SÍ", corresponde a Zoungas del Monash University (Australia) coautora del posicionamiento de las SU en la práctica clínica (Khunti et al. 2018). Presenta los ensayo clínicos (ECA)  publicados en el desarrollo de los fármacos hipoglucemiantes donde  sólo destacan el estudio A Diabetes OutcomeProgression Trial (ADOPT), el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Released Controlled Evaluation (ADVANCE) y el Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents. Intervention Trial (TOSCA.IT) con presencia de SU, mostrando la desproporción frente a los nuevos fármacos.
Su argumentación se basa en su larga experiencia de uso (se comercializó en 1950), mas de 60 años, un logro al alcance de pocos. Una eficacia demostrada en monoterapia (1,5% HbA1c) o combinada con metformina (MET) ( 0,47-1,3% HbA1c).Una rápida reducción de HbA1c en los primeros meses. Efecto de larga duración (estudio ADVANCE con la glicazida MR) y el  estudio Linalgitina en el Cardiovascular  Outcome Study of Linagliptin  Versus  Glimepiride  in Patients With Type 2 Diabetes (CAROLINA) ) frente a sus comparadores. El tratamiento es coste-efectivoy accesible para “todo” el mundo. 
La lista de medicamentos esenciales (National List of Essential Medicines) de la Organización Mundial de la Salud (OMS), las SU están junto con la MET. La OMS en su recomendación para la segunda o tercera línea de tratamiento declara: “ dar SU a pacientes con DM2 en los que no conseguimos el control metabólico con MET sola o si la MET está contraindicada” (Ann In Med 2018). Recuerda su tratamiento específico en el Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) 3 y la Diabetes neonatal. 
Los estudios UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) y el estudio ADVANCE han confirmado el beneficio en las complicaciones microvasculares pero no en la mortalidad total. En la seguridad cardiovascular (CV) frente a otros fármacos comparadores head to head, el estudio CAROLINA no demostraron mayores tasas de eventos CV.
"La defensa del NO", la realiza  Carol H. Wysham (universidad de Washintong). Empieza por la fisiopatología de la célula beta pancreática. Ya en la prediabetes (PRED) hay una reducción importante de la masa celular y el descenso de la secreción de insulina (INS). Los factores que influyen en la pérdida de función de la célula beta y su fracaso son: la edad, factores genéticos, la resistencia a la INS, la lipotoxicidad, la glucotoxicidad, los depósitos amiloides y la pérdida del efecto incretina. 
El estudio ADOPT, demuestra una rápida pérdida de control metabólico con las SU frente a la MET y glitazonas. Otros estudio demuestra un peor control metabólico con sus comparadores (Liraglutida vs glimepiride y Dapaglifozina vs glipizide). Referencia  los efectos cardiorrenales con los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (aGLP-1).  
Presenta el estudio reciente de  Jensen et al.de una cohorte danesa (n 66.807) de personas con DM2 tratados con MET y otras terapias en doble y triple terapia. Los pacientes con MET y SU presentaron el mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE) y muerte en los puntos finales. El mayor riesgo de hipoglucemias graves fue en MET con INS basal. El riesgo más bajo de MACE se observó en personas en un régimen que incluye un aGLP-1. 
En un post anterior se analiza el estudio de O’Brienet al. sobre los objetivos CV tras el fracaso de la MET entre los pacientes con DM2. El mayor riesgo CV se asoció al inicio del tratamiento con SU (HR 1,36; IC 95%, 1,23-1,49) o con INS (HR  2,03; IC 95%, 1,81-2,27) mayor que los inhibidores de DPP-4 (iDPP4). El Inicio con los aGLP1 un (RR 0,78; IC 95%, 0,63-0,96) y con iSGLT2 (HR 0,81; IC 95%, 0,57-1,53) y con glitazonas (HR  0,92; IC 95%, 0,76-1,11) no fueron estadísticamente diferente de los iDPP4.
Referenciando los 5 subtipos/cluster de diabetes ( Ahlquist Lancet 2018)  y considerando la heterogeneidad de la DM, las SU no son apropiadas para al menos 39% ( y mas del 78%) de los paciente con DM.
A la espera del estudio Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A comparative Effectiveness Study (GRADE) un ensayo clínico pragmático, que compara los medicamentos para la diabetes (glimepirida, sitagliptina, liraglutida o insulina glargina), cuando se añaden con metformina.  
Después de alegar todos los argumentos …¿tenemos una sentencia firme?. Ustedes deciden.

Debate—IsThere a Current Place forSulfonylureas in theTreatment of Type 2 Diabetes? June 13, 2020. Naveed Sattar, Sophia Zoungas, Carol Wysham

Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice?. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(10):821‐832. doi:10.1016/S2213-8587(18)30025-1

Jensen MH, Kjolby M, Hejlesen O, Jakobsen PE, Vestergaard P. Risk of Major Adverse Cardiovascular Events, Severe Hypoglycemia, and All-Cause Mortality fo rWidely Used Antihyperglycemic  Dual and Triple Therapies for Type 2 Diabetes Management: A Cohort Study of All Danish Users.  Diabetes Care. 2020;43(6):1209‐1218. doi:10.2337/dc19-2535

O’Brien MJ, Karam SL, Wallia A, et al. Association of Second-line Antidiabetic Medications With Cardiovascular Events Among Insured Adults With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2018;1(8):e186125. doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.6125

Estudio GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study). http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01794143

ADA virtual 2020. Veinte años de vigilancia de la diabetes en los niños en el SEARCH for Diabetes in Youth Study

ADA virtual 2020. Veinte años de vigilancia de la diabetes en los niños en el SEARCH for Diabetes in Youth Study

El estudio SEARCH for Diabetes in Youth (en adelante SEARCH) es un importante estudio iniciado en el año 2000, desarrollado durante este tiempo con el objetivo de estudiar la diabetes (DM) en el niño y adolescente menores de 20 años en Estados Unidos (EEUU). En la actualidad lleva 20 años, y las conclusiones del mismo fueron presentados en la última reunión del American Diabetes Association (ADA).
El SEARCH fue fundado por dos importantes organismos de dicho país el Centers for Disease and Prevention (CDC) y el National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). Se estructura en 5 centros en diversos estados,  Carolina del Sur, Ohio, Colorado, California, y el estado de Washington, pero incluyen a participantes de 10 estados distintos,  encontrándose el centro coordinador en Carolina del Norte.
El objetivo de esta plataforma investigadora es ayudar a responder a las preguntas que sobre la DM en los niños de EEUU, sus complicaciones y como les afecta esta enfermedad en sus vidas.
El estudio se hace extensivo a 5.000.000 de pacientes jóvenes cada año sobre una muestra de alrededor de 3000 individuos con diabetes (DM) seguidos periódicamente, directamente o remotamente, durante 13 años.  Comentan, en esta mesa en la que participaron Dana Dabelea, Jean Lawrence, Amy Mottl, Katherine Sauder, Catherine Pihoker,  como la DM tipo 1 (DM1) en los niños se ha incrementado desde el año 1960 y 1996 entre un 2-4% por año, reduciéndose la edad de inicio de esta patología. Las gráficas mostradas en la mesa sobre el incremento de la incidencia en estos 20 años muestra un incremento del 1,8% por año en la DM1 y de 4,8% anual en la diabetes tipo 2 (DM2) . Que  la morbilidad y la posible mortalidad por esta alteración metabólica en esta edad empieza pronto, antes de lo que nos pensamos, pues lo haría antes de los 10 años del inicio, lo que no es baladí.
Que el feto de una madre con una DM gestacional (DG) o pregestacional (DM2)  o con presencia de obesidad se asoció de forma independiente a la prevalencia de la DM2 en los adolescentes.
Que en niño y adolescentes los factores de riesgo de debutar con una DM2 serían la obesidad, el exceso de ingesta calórica, la baja actividad física, y los comportamientos sedentarios; estos últimos, común a las sociedades occidentales, merman el gasto energético creando un  excedente de energía en forma de tejido graso. Todos estos factores de riesgo serían modificables y de ahí las diferencias en las tasas de prevalencia según los distintos lugares.
Autores (Dabelea D et al) utilizando estas bases de datos  (SEARCH for Diabetes in Youth) estudiando las complicaciones generadas a partir de estas anomalías glucémicas señalan que existiría más prevalencia de algunas complicaciones en niños y adolescentes con DM2 frente a aquellos con la DM1. Así entre los años 2002 y 2015 se estimó la prevalencia de complicaciones relacionadas con la DM como retinopatía, neuropatía y nefropatía, y comorbilidades como la hipertensión arterial (HTA)...y se encontró que los niños y adolescentes con DM2 frente a aquellos con DM1 tenían una mayor prevalencia (ajustada por la edad) en todas la complicaciones evaluadas, excepto en la neuropatía autonómica cardiovascular. Si bien es cierto que ajustando el análisis por factores de riesgo de DM como la HbA1c, índice de masa corporal –IMC-, razón cintura/altura, y presión arterial –PA) media, los pacientes con DM2 tuvieron una probabilidad mayor de enfermedad renal diabética, de retinopatía (RD), y de neuropatía periférica, aunque no hubo diferencias en la probabilidad de presentar rigidez arterial o HTA, frente a los que presentaban DM1.
Se abordó el tema de los aspecto psicosociales y de comportamiento en el paciente pediátrico con DM, incidiendo separadamente en los 3 aspectos, social, psicológico y del comportamiento. Abordando en este el tema de la dieta, en concreto el de los hidratos de carbono en la infancia. Y una interesante intervención sobre las barreras que impiden una atención óptima de este tipo de pacientes en un país como EEUU (accesibidad, proveedores, coste…), algo que sorprende desde la óptica de nuestro sistema sanitario. 
La preocupación, que se extrae de esta mesa, es que la DM2 en los niños/adolescentes deteriora de manera más rápida y progresiva la función de las células β  pancreáticas que en los pacientes adultos y por ello, se muestra una evolución más rápida de las complicaciones, lo que obliga a un tratamiento más estrecho en un paciente mucho más complicado.

Twenty Years of Pediatric Diabetes Surveillance—What Do We Know and Why It Matters—The SEARCH for Diabetes in Youth Study. June 15, 2020.
Dana Dabelea, Jean Lawrence, Amy Mottl, Katherine Sauder, Catherine Pihoker 

Dabelea D, Stafford JM, Mayer-Davis EJ, D'Agostino R Jr, Dolan L, Imperatore G, Linder B, Lawrence JM, Marcovina SM, Mottl AK, Black MH, Pop-Busui R, Saydah S, Hamman RF, Pihoker C; SEARCH for Diabetes in Youth Research Group. Association of Type 1 Diabetes vs Type 2 Diabetes Diagnosed During Childhood and Adolescence With Complications During Teenage Years and Young Adulthood. JAMA. 2017 Feb 28;317(8):825-835. doi: 10.1001/jama.2017.0686.

Arslanian S, Bacha F, Grey M, Marcus MD, White NH, Zeitler P. Evaluation and Management of Youth-Onset Type 2 Diabetes: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2018 Dec;41(12):2648-2668. doi: 10.2337/dci18-0052.

Diabetes (type 1 and type 2) in children and young people: diagnosis and management (NG18)- NICE guideline. Published: 26 August 2015 

ADA virtual 2020. Estudio AWARD 11. Eficacia y seguridad de dulaglutide a diferentes dosis.

ADA 2020 virtual. Estudio AWARD 11. Eficacia y seguridad de dulaglutide a diferentes dosis.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

La progresión de la diabetes tipo 2 (DM2) y la capacidad de algunos fármacos para poder aumentar sus dosis en la medida que el paciente lo requiere es objeto de numerosos estudios. En el caso del agonista del receptor GLP-1 (arGLP1) dulaglutide, el estudio AWARD 11 (Efficacy and Safety of investigational Dulaglutide Doses in Patients with Type 2 Diabetes) trata de solventar esta cuestión. Actualmente están aprobadas las dosis de 0,75mg y de 1,5mg para dulaglutide, pero resulta interesante saber si se obtiene una mejora del control glucémico con dosis superiores del fármaco.
EL estudio AWARD 11 es una comunicación oral presentada en el Congreso Anual de la American Diabetes Association (ADA) de 2020 que se celebra en estos días. Los resultados que se muestran en el siguiente post no han sido obtenidos del artículo original dado que en este momento está aún por ser publicado. En aras de ofrecer la información lo más actualizada posible, desde este blog comentaremos la comunicación y los resultados presentados en la misma.
Se trata de un estudio aleatorizado, doble ciego y paralelo en  pacientes con DM2, en los que se ha comparado la eficacia y seguridad de dulaglutide 3 mg y 4,5 mg con dulaglutide 1,5 mg. Para ello, se incluyeron a 1.842 pacientes con DM2 y una dosis estable de metformina (MET), una HbA1c entre 7,5 y 11%, con un índice de masa corporal (IMC) superior a 25 Kg/m2 y que no hubieran recibido en los 3 meses otro fármaco hipoglucemiante distinto a la MET. El objetivo primario del estudio fue demostrar que las dosis propuestas eran superiores a dulaglutide 1,5 mg en cuanto a la reducción de HbA1c. Además, se valoró una posible mejora significativa del peso para las dosis propuestas, así como una mejora en las glucemias basales. Aunque ya conocíamos algunos de los resultados de la semana 36 de seguimiento hoy conocemos hasta la semana 52. 
Para el estudio se dividió a los pacientes en 3 grupos aleatorizados con dosis de 1,5mg, 3mg y 4,5mg. Todos los pacientes incluidos en el estudio comenzaron con una dosis de dulaglutide semanal de 0,75mg y fueron aumentado hasta su dosis objetiva para el grupo al que pertenecían. El paciente tipo era un varón de 57 años con una HbA1c de 8,6% y un peso de 95,9Kg.
Los resultados obtenidos en la semana 52 de seguimiento, sugieren una mejora de la HbA1c en las dosis de 3 y 4,5mg frente a dulaglutide 1,5 mg, siendo respectivamente -0,17% (-0,29 a -0,06; p menor de 0,05) y -0,34% (-0,45 a -0,22; p menor de 0,001) frente a una disminución -1,53% con la dosis menor. El porcentaje de pacientes que alcanzaron una HbA1c menor de 7% mostró diferencias igualmente significativas siendo para las dosis 1,5 mg, 3 mg y 4,5 mg: 57,0%, 64,7%(p menor de 0,05) y 71,5% (p menor de 0,001) respectivamente. Estos resultados son similares a los obtenidos en la semana 36. Además las dosis propuestas consiguieron una mejora más amplia de las glucemias basales siendo -48,7mg/dl para la dosis de 3 mg y de -52,7 mg/dl para la de 4,5 mg.
En cuanto al peso, los resultados en ofrecidos tras las primeras 36 semanas de seguimiento ya demostraban que tanto dulaglutide 3mg como 4,5 mg eran superiores a la dosis de 1,5 mg en cuanto a su eficacia en la pérdida de peso. En el caso de la semana 52, la dosis propuestas consiguen incluso una pérdida mayor. Dulaglutide 1,5 mg ayuda a perder 3,5 Kg frente a dulaglutide 3 mg que alcanza 4,3 Kg (p=0,006) y frente a la dosis de 4,5 mg que consigue la pérdida de 5,0 Kg (p= 0,001). Con ello, el 53% de los pacientes con la dosis mayor consiguieron disminuir más del 5% de su peso (p= 0,05). Con la dosis intermedia lo consiguieron el 47% (p = 0,001); y con la dosis menor el 37%.
Se valoraron como eventos adversos las náuseas, los vómitos y la diarrea. Para todas la dosis propuestas, la incidencia de dichos eventos gastrointestinales fue mayor tras iniciar el fármaco y se fueron reduciendo a medida que pasaban las semanas. Más del 95% de todos los eventos registrados correspondían a eventos de severidad intermedia y además eran similares a los eventos producidos con la dosis de 1,5 mg y con otros tipos de arGLP1.
Los autores concluyen por tanto, que en pacientes con DM2 y un control inadecuado con MET, la escalada con dulaglutide 1,5 mg hasta dosis de 3 y 4,5 mg semanales ofrece  mejoras en cuanto al control glucémico y la pérdida de peso. En consecuencia, destacan que dulaglutide podría ser un fármaco eficaz a la hora de tratar la condición progresiva de la DM2. Será igualmente interesante conocer los estudios de seguridad cardiovascular (CV) propios de las dosis más altas. Para ello, deberemos esperar estudios ulteriores. 

Frías JP, Bonora E, Nevarez-Ruiz LA, Li G, Yu Z, Milicevic Z. Efficacy and Safety of investigational Dulaglutide Doses in Patients with Type 2 Diabetes. AWARD 11. Comunicación oral. Congreso ADA 2020

ADA virtual 2020. Diferencias de sexo en la enfermedad cardiovascular y renal en la diabetes

ADA virtual 2020. Diferencias de sexo en la enfermedad cardiovascular y renal en la diabetes

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Desde mi sofá he visto el inicio del congreso americano como si de una “serie” se tratara. Puedo decir que no soy adicto, pero su comodidad y la cerveza fresca al lado del portátil son los ingredientes perfectos para iniciar el proyecto de resumen, “advertencia de spoiler”. Doy rienda suelta al Symposium del área de complicaciones agudas y crónicas de manera virtual, on line.
Comentamos la comunicación de  Maric-Bilkan de (EUA) que desgrana la fisiopatología de las diferencias en el sexo en las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes. El primer concepto es la distinción entre sexo (genético, molecular) y género (social, cultural, conducta). Existen diferencias a nivel de sexo en la prevalencia de la prediabetes (PREDM); la glucemia basal alterada (GBA) predomina en los hombres y la intolerancia a la glucosa (ITG) en mujeres independiente de la edad. La prevalencia de la Diabetes (DM) predomina en hombres y las diferencias desaparecen o se atenúan en edades avanzadas. 
En la Diabetes tipo 1 (DM1) existe un efecto acumulativo en los hombres. Si analizamos las complicaciones microvasculares (nefropatía , neuropatía y retinopatía diabética -RD-), predomina en los hombres, no así en las complicaciones crónicas (enfermedad coronaria, arteriopatía periférica y accidente cerebrovascular-AVC-).
La RD avanzada y el edema macular diabético (EMD) presenta mayor riesgo en los hombres (OR 1,19 ;1,05-1,34) y también un mayor riesgo de progresión de la RD odds ratio (OR) 1,30 ;1,11-1,54) . El riesgo de RD proliferativa en DM1 depende de la edad de inicio de la diabetes, multiplicándose por 2 a partir de los 15 años de edad. 
Si detallamos las complicaciones macrovasculares, el riego de enfermedad coronaria se multiplica de 3 a 5 veces en el hombre frente a la mujer premenopáusica. En la mujer la enfermedad coronaria se desarrolla una década mas tarde y el sexo femenino es un factor protector frente a la complicación vascular de la diabetes. El riesgo de enfermedad coronaria asociada a la DM es mayor en las mujeres , con factores que contribuyen tales como : la obesidad , la hipertensión arterial (HTA), el HDL-c bajo y la elevación de los triglicéridos. Otros factores específico del sexo son: el síndrome de ovariopoliquístico (SOP), la menopausia precoz, la historia de preeclampsia y diabetes gestacional (DG).  Las hormonas sexuales juegan un rol, al menos parcialmente.
El ACV asociado a la DM2 presenta un riesgo relativo (RR) 2,28 (IC 95% 1,93-2,69) en las mujeres y un RR 1,83 (1,60-2,08) en los hombres. La supervivencia después del primer evento se reduce en la DM2 y es mas pronunciado en las mujeres, especialmente las mas jóvenes. En la DM1 la mujer presenta más efectos adversos con un OR 1,37 (1,03-1,81) .

Seguidamente Joel Neugarten (EUA) presenta como influye el sexo en la progresión de la enfermedad renal crónica. La ERC (tasa de Filtración Glomerular estimada  (FGe) menor a 60 ml/min) es más común en la mujer, con un RR 1,12 ( 1,14-1,22), pero la prevalencia de presencia de albuminuria es mayor en los hombres RR 2,09 (2,02-2,15). Emplea la aparente contradicción en la paradoja de la ERC, siendo más común en las mujeres  pero una mayor incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) en los hombres.
La mujeres progresan mas lentamente a ERT que los hombres. Esta progresión se atenua al ajustar por el tabaco, la actividad física, el índice de masa corporal (IMC), el perímetro abdominal. Las mujeres mueren en estadios 5 (FGe inferior a 15 mL/mg), antes de llegar a diálisis. El hombre presenta mayor riesgo de diálisis o transplante renal con un RR 1,34 (1,24-1,44) .
Finalmente, insiste, como otros autores, en el concepto de daño renal: índice albúmina/creatinina mayor de 30 mg/g aunque se han propuesto cortes sexo-específicos en mayor de 17 mg/g en varones y 25 mg/g en mujeres por una mayor excreción de creatinina en orina debido a la mayor masa muscular.


Sex Differences in Renal and Cardiovascular Disease in Diabetes. June 12, 2020
Susanne Nicholas, Christine Maric-Bilkan,Joel Neugarten

ADA virtual 2020. Los antidiabéticos orales en la mujer gestante

ADA 2020 virtual. Los antidiabéticos orales en la mujer gestante

Unos de los post que ha tenido más consultas hace tiempo fue el del tratamiento de la diabetes (DM) en el embarazo y en la diabetes gestacional (DG). En mi  opinión la aceptación hasta hace algunos años se debía a que sonaba raro que a una mujer embarazada con DM o DG se le pudiera tratar con metformina (MET) y más raro aún, con la glibenclamida, una sulfonilurea (SU) con mala fama de hipoglucemias. Pero la realidad es que es así.
La mesa que comentamos de la reunión on line del ADA  tenía este título y captó mi atención. La idea que buscaba es si había algo más, algún tratamiento más, nuevo que añadir a este pequeño arsenal; pero no fue así.
Las Dras Denice Feig (exposición general de problema) del Mount Sinai Hospital y Linda Barbour (repaso de la evidencia hasta nuestros días) University of Colorado Anschutz Medical Campus le dieron una actualización del tema. 
El tratamiento de la hiperglucemia en el embarazo está fundamentada en la prevención de las anomalías congénitas, la macrosomía, el riesgo perinatal, distocias, y muerte fetal en general. También en la madre para el control de la obesidad y de la hipertensión arterial (HTA). Como hemos visto en otros post el tratamiento no siempre es farmacológico y de serlo el fármaco más recomendable es la insulina (INS),  tal como recomiendan la American Diabetes Association (ADA) y la  US Food and Drug Administration (FDA).  
La modificación de los estilos de vida (MEV) incluiría la intervención sobre la dieta, el ejercicio físico y el control ponderal. Los fármacos serán necesarios cuando la DM sea pregestacional (previa al embarazo) y en menor medida cuando es DG.  Hay que tener en cuenta que en las mujeres con DG hasta un 50% pueden controlar su glucemia con MEV.
Dentro de los fármacos como hemos dicho, al margen de la INS (fármaco de elección) es posible la administración de fármacos orales, tal como explican las ponentes, si bien es cierto solo dos moléculas se han estudiado hasta el momento la glibenclamida (gliburide) o por la MET. 
La terapia oral tiene la ventaja de su comodidad, evita los pinchazos y autocontroles, y no tienen diferencias destacables con la INS en general.
La MET aunque sus evidencias no son excesivas, tiene poco riesgo de hipoglucemia neonatal pero se ha descrito mayor riesgo de nacimientos pretérmino. El peso alcanzado por el recién nacido  (RN) es menor que con la INS. Su indicación se encontraría cuando existe riesgo de hipoglucemias y/o existe sobrepeso.
Existen estudios en marcha aún no concluídos, recuerdan.
La glibenclamida (única estudiada), en comparación con la INS, da resultados en el RN semejantes, aunque metaanálisis (Balsells et al) han encontrado algunas diferencia a nivel ponderal en el nacimiento, la macrosomía y el riesgo de hipoglucemia.  Algún estudio (Sénat et al) señaló más hipoglucemias con la glibenclamida pero mejor control glucémico. Su indicación, apuntan sería cuando existen hiperglucemias posprandiales.
Nada nuevo pero conviene recordarlo.

Debate- Diabetes and Pregnancy and the Use of Oral Agents. June 12, 2020
Camille Powe,  Denice Feig, Linda Barbour

Feghali MN, Scifres CM. Novel therapies for diabetes mellitus in pregnancy. BMJ. 2018 Jul 16;362:k2034. doi: 10.1136/bmj.k2034.

Balsells M, García-Patterson A, Solà I, Roqué M, Gich I, Corcoy R. Glibenclamide,metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2015; 350:h102.

Sénat MV, Affres H, Letourneau A, Coustols-Valat M, Cazaubiel M, Legardeur H, Jacquier JF, Et al; Groupe de Recherche en Obstétrique et Gynécologie (GROG).Effect of Glyburide vs Subcutaneous Insulin on Perinatal Complications Among Women With Gestational Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 May 1;319(17):1773-1780. doi: 10.1001/jama.2018.4072.

ADA virtual 2020. ¿Cómo podemos parar la progresión de la DM2 en edades tempranas?

ADA virtual 2020. ¿Cómo podemos parar la progresión de la DM2 en edades tempranas?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

El aumento de la obesidad infantil en la mayor parte del mundo está desembocando en un aumento de la incidencia de enfermedades cardiovasculares (ECV). Durante el 80º Congreso de la American Diabetes Association (ADA) que se está realizando actualmente de forma telemática, el Dr. Steven E. Kahn de la Universidad de Washington, propone valorar a los pacientes de menos de 18 años con diabetes tipo 2 (DM2) y el daño que se produce en los primeros años de evolución. Lo plantea en el simposio titulado "How Can We Limit Development and Progression of Type 2 Diabetes in Youth and Middle Age?" y lo hace desde la visión del paciente con DM2 ya establecida y del paciente es en estadios previos de prediabetes, abordando la necesidad de mantener la función de las células beta el mayor tiempo posible.
Existen diferentes estudios que valoran las posibilidades para tratar de frenar los estados prediabéticos en los pacientes. El ponente destaca entre ellos los realizados con Metformina (MET) y  con intervención en los estilos de vida (IEV), consiguiendo una disminución acumulada de progresión  del 31% y 58% respectivamente. Existen cambios potenciales en la respuesta de las células beta y de la sensibilidad a la insulina (INS) que se pueden realizar con intervenciones. Entre ellas, tanto la MET como la IEV consiguen enlentecer esa progresión. El Dr Kahn destaca que este enlentecimiento, no está relacionado directamente con un buen control glucémico (mejora de HbA1c), o al menos no siempre. Esto se refleja en algunos estudios (muchos del propio ponente) en los que se compara la mejora en la sensibilidad a la INS y la protección de las células beta, con la mejora glucémica en pacientes tratados con MET, rosiglitazona (ROSG) y gliburide (GLY). Los dos primeros grupos llevaban al paciente a mejoras más modestas de la HbA1c que GLY; sin embargo mejoraban la sensibilidad a la INS y la respuesta de las células beta. De manera similar se ha estudiado con otros fármacos. En el estudio CARdiovascular Outcom estudy of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes (CAROLINA), donde se comparaba lingliptina frente a glimepirida, ésta última conseguía una mayor disminución de la HbA1c que linagliptina hasta la semana 16. Sin embargo a lo largo de la semanas siguientes (hasta la 96) la linagliptina recortaba distancias hasta sobrepasar su mejora y acabar en una mejor posición que su competidora. 
El ponente también realiza una comparativa entre las intervenciones en pacientes jóvenes con DM2 frente a los adultos. El estudio TODAY (Treatment Options for type 2 Diabetes in Adolescents and Youth), comparó la intervención en niños (11-17 años) con DM2 mediante la administración de MET, MET +IEV, y MET y ROSG. El objetivo primario del estudio fue el tiempo transcurrido hasta el fallo glucémico, definido como HbA1c ≥ 8% durante 6 meses o descompensación metabólica que requiere tratamiento con INS que no pudo suspenderse durante 3 meses.  Se objetivaron diferencias significativas entre el grupo de MET y de MET + ROSG (p=0,006), pero no se encontraron diferencias significativas con el grupo MET + IEV. El ponente plantea la pregunta : ¿Hasta qué momento de la evolución de la DM2 en un niño podemos actuar antes de que presente un fallo glucémico? El mismo estudio TODAY revelaba que la MET proporciona 39 meses libres de fallo glucémico al 50% de estos pacientes. Estos 3 años aproximadamente son un escaso periodo de tiempo si el diagnóstico se retrasa, recalca el Dr. Kahn.
Compara también la pérdida de sensibilidad a la INS y de la función de las células beta en adultos y en niños. Ya sabíamos mediante el estudio RISE (Restoring Insulin Secretion), que en los adultos la disminución es progresiva en los primeros 15 meses tanto para el grupo de MET como el de MET+Glargina. Sin embargo, la pérdida es mucho más acentuada en los niños tanto con una intervención como con otra. Esto nos vuelve a hacer pensar en la premura con la que debemos diagnosticar a los niños con DM2 y comenzar en ellos intervenciones efectivas.
El ponente concluye con 3 líneas que "llevarnos a casa":
• La disfunción de la célula beta es clave en la progresión de los estados de prediabetes hacia diabetes.  
• Las intervenciones que reducen la demanda secretora de las células beta parecen ser las más efectivas.
• La DM2 en jóvenes es mucho más agresiva que en adultos. 
En consecuencia, y en su opinión, se deberían usar fármacos que mejoren la sensibilidad a la INS, que reduzcan la pérdida de las células beta, y que reduzcan peso o al menos tengan un efecto neutro sobre él. Nos anima a preocuparnos por realizar un cribado a nuestros pacientes más jóvenes en los que, salvo por la edad, encontramos criterios para alertarnos en cuanto a un nuevo diagnóstico de DM2. 

ADA How Can We Limit Development and Progression of Type 2 Diabetes in Youth and Middle Age?

Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, et al. Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Glyburide Monotherapy. N Engl J Med. 2006 Dec 7;355(23):2427-43. DOI: 10.1056/NEJMoa066224

Zeitler P, Hirst K, Pyle L, Linder B, Copeland K, Arslanian S, Cuttler L, Nathan DM, Tollefsen S, Wilfley D, Kaufman F. TODAY Study group.  A clinical trial to maintain glycemic control in youth with type 2 diabetes.N Engl J Med. 2012 Jun 14;366(24):2247-56. DOI: 10.1056/NEJMoa1109333. 

Nadeau K, en nombre del RISE Consortium. Impact of Insulin and Metformin Versus Metformin Alone on β-Cell Function in Youth With Impaired Glucose Tolerance or Recently Diagnosed Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2018 Aug;41(8):1717-1725. DOI: 10.2337/dc18-0787

ADA virtual 2020. Análisis post hoc del Estudio DAPA HF.

ADA virtual 2020.  Análisis post hoc del Estudio DAPA HF.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Hace unos meses comentamos el estudio DAPA-HF (Dapagliflozina y Prevención de Resultados Adversos en la Insuficiencia Cardíaca) que evaluaba la eficacia y la seguridad del inhibidor del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2); dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) y fracción de eyección reducida (ICFER). Durante un seguimiento medio de 18,2 meses estudiarona 4.744 pacientes con IC clase II, III o IV de la New York Heart Association y una fracción de eyección (FE) igual o menor de 40%.
El objetivo primario fue un compuestode empeoramiento de la IC (hospitalización o visita a urgencias por IC) o muerte cardiovascular (MCV), la dapagliflozina redujo significativamente el número de eventos del objetivo primario en un 26% Hazard ratio (HR) 0,74; IC 95% 0,65- 0,85; p inferior a 0,001).
Individualmente las hospitalizaciones por IC fueron menores con dapagliflozina (HR: 0,70; IC 95% 0,59- 0,83). Y la MCV también se vio reducida (HR: 0,82; IC 95%: 0,69- 0,98; p= 0,029). Respecto a la muerte por cualquier causa (MCC) se detectó una reducción del 17% (HR: 0,83; IC 95%: 0,71- 0,97).
El efecto de dapagliflozina fue similar en pacientes con y sin Diabetes tipo 2 (DM2). Reducción del riesgo de 25% (HR: 0,75; IC 95%: 0,63-0,90) vs del 27% (HR: 0,73; IC 95%: 0,60-0,88). En su momento destacamos el aspecto de que más allá del control de la DM esta molécula puede presentar efectos beneficiosos cardiovasculares (CV) en pacientes sin DM. Fruto de estos resultados en mayo de 2020 la FDA aprueba la indicación de dapagliflozina en adultos con ICFER para reducir el riesgo de MCV y la hospitalización por IC.
Hoy traemos un análisis post hoc comentado en el 80º congreso de la American Diabetes Association (ADA).
Se evidenció una reducción de volumen con una mejoría del 21% en la fracción N terminal de la prohormona del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP). A pesar de su efecto natriurético no se detectó pérdidas de potasio ni de magnesio y mejoraron los niveles de ácido úrico, similares a los reflejados en Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose  (EMPA-REG) y en Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS).
Un detalle relevante de DAPA-HF es que el 55% de la población no padece DM2.Dentro del grupo de 2.605 pacientes que no padecían DM2 tras los 18,2 meses del estudio terminaron desarrollando DM2 solo un 6%(157) de ellos la mayor parte 95,5%(150) padecían prediabetes (PRED) según los criterios de la ADA. En este análisis post hoc del estudio se demuestra que la dapagliflozina presenta un efecto preventivo en la progresión a DM2, en el grupo de 2.605 pacientes que no la padecían dapagliflozina reducía la incidencia de DM2 en un 32%.

Debate- DAPA-HF Update—Have We Lost SGLT2 Inhibitors to Cardiologists?!  June 13, 2020
Subodh Verma,  John McMurray , Mikhail Kosiborod, Silvio Inzucchi, Jeffrey Testani.

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19.

ADA virtual 2020.Clinical Diabetes/Therapeutics. Debate: La monitorización continua de la glucosa en la diabetes mellitus tipo 2: ¿tiene valor?

ADA 2020.Clinical Diabetes/Therapeutics. Debate: La monitorización continua de la glucosa en la diabetes mellitus tipo 2: ¿tiene valor?

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El mayor avance en tecnología de la terapia intensiva de diabetes en los últimos años ha sido el desarrollo de la monitorización continua de glucosa (MCG) en tiempo real. Estos sistemas dan al paciente la información correspondiente al instante y las tendencias de la glucosa intersticial facilitando la programación de alertas, y así evitar tanto la hiperglucemia como la hipoglucemia. Los beneficios del uso de la MCG en el paciente con Diabetes tipo 1 (DM1) en terapia basal-bolo son claros y han sido demostrados en diferentes estudios clínicos. ¿Qué sabemos con la Diabetes tipo 2 (DM2)? 
La defensa del SÍ, corresponde a Philis-Tsimikas que empieza su línea de argumentación por un repaso de los diferentes estudios en pacientes con DM2. La ponente hace una pregunta retórica : ¿Debemos esperar a un paciente con DM2 de muchos años de evolución con complicaciones y una pauta insulínica (INS) compleja para su uso?. Otra afirmación que da “sentencia” al tema principal: “Una HbA1c de 7% puede señalar valores de glucemia exquisitamente estables o enmascarar una montaña rusa (variabilidad glucémica)”….
Expone los diferentes estudios en pacientes con INS basal (el uso en ciclos intermitentes semanas o incluso días); Emhardt et al reduce la HbA1c un 1%, Vigersky  et al. mejora el control metabólico sin intensificar la pauta farmacológica, Yoo et al consigue un menor consumo de calorías, un incremento de la actividad física, una reducción de 1% HbA1c y una mejora del peso, en pacientes con hipoglucemiantes no insulínicos (Allen NA et al) mejora los niveles de presión arterial, reduce la HbA1c y el índice de masa corporal y reduce los factores de riesgo, Cox et al. reduce 1% la HbA1c, perdida de peso de 7,2 Kg  (reduce la ingesta de carbohidratos y mejora la de fibras ) y en prediabetes (PRED).
Destaca la importancia e impacto en el cambio de conducta de la educación y empoderamiento de los pacientes. El Instituto de Salud Pública de Noruega sugiera puntos de investigación y pretende un seguimiento de los pacientes para valorar objetivos de calidad de vida.
Esta “nueva” tecnología ofrece una solución para la gestión del cuidado de los pacientes, proporciona una retroalimentación individualizada con incentivos de modificación de comportamiento y permite una modificación inteligente en la farmacoterapia.

El NO, lo defiende Huang , remarcado el tema económico. El ponente hace otra pregunta: ¿Por qué todo lo que es beneficioso para el cuidado de la salud no puede ser "valioso"?. Son necesarios análisis de rentabilidad (mejor coste con los mejores objetivos) y debemos considerar las restricciones presupuestarias de la sociedad y de los pacientes. 
Concluye afirmando que es una tecnología muy importante y podría ser más valiosa sí... mejora el control metabólico al tiempo que reduce la necesidad de medicamentos, proporciona beneficios clínicos gracias al control de la glucosa, se utiliza como una tecnología implementada en la clínica "renting" y los precios bajan. De sus palabras concluí que no era oportuno replicar.


Debate—The Use of Continuous Glucose Monitoring in Type 2 Diabetes Mellitus—Is There Value?, ADA June 13, 2020´. Anne Peters, Athena Philis-Tsimikas. Elbert Huang


Giménez M, Díaz-Soto G, Andía V, Ruíz de Adana MS, García-Cuartero B, Rigla M, Martínez-Brocca MA. Documento de consenso SED-SEEP sobre el uso de la monitorización continua de glucosa en España. Endocrinol Diabetes Nutr. 2017. DOI: 10.1016/j.endinu.2017.03.011

ADA virtual 2020. ¿Existe el efecto legado en todos los pacientes con diabetes?

ADA 2020. ¿Existe el efecto legado en todos los pacientes con diabetes?

En ocasiones hemos hablado del “efecto legado” o herencia del buen control metabólico mantenido en el tiempo. Se admite que un control estricto glucémico al inicio de la enfermedad, un HbA1c inferior a 7% (53 mmol / mol), retrasaría o prevendría las complicaciones, fueran micro o macrovasculares, una vez finalizada la intervención.
 Sin embargo, es un tema no resuelto con diferentes  resultados según los estudios. Y es un tema tratado en la última reunión del ADA en Chicago, la mesa sobre “The Legacy Effect of Lifestyle Intervention on Diabetes-Related Morbidity and Mortality.”  Presentada por  la Dra Elizabeth Selvin de la Universidad John Hodking, conocida por nosotros por sus estudios sobre la HbA1c. Los ponentes son todos de excepción y también autores de artículos comentados en este blog, está John Lachin, Rury Holman, William Knowler y Neda Laiteerapong.
Esta última fue la firmante de uno de los últimos comentarios en este blog sobre este tema, un estudio de una cohorte (1997 al 2003) del Kaiser Permanente Northern California (KPNC) de pacientes con DM durante al menos 2 años antes del diagnóstico y al menos 10 años tras éste con el que estudiar los efectos de varios períodos de exposición temprana a la HbA1c sobre los resultados,  mostrando como la duración y la intensidad del control glucémico  temprano se relacionaba directamente con los resultados a los 10 años.
Esta idea sería la que han defendido los estudios realizados en individuos recién diagnosticados, fueran tipo 1 (DM1), con el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) seguidos en el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), a 30 años,  o tipo 2 con el United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS), a 17 años tras su finalización.
Sin embargo, también muestran que en pacientes con una evolución larga y con comorbilidad cardiovascular (CV) estos resultados no se cumplen, como señalan en el ADVANCE-Observational Study (ADVANCE-ON) a los 10 años tras su finalización, o el ACCORDION (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) a los 9 años,  aún siendo el ACCORD suspendido precozmente por aumentar mortalidad. También se comenta el estudio VATD (Veterans Affairs Diabetes Trial), que tiene un post específico,  a los 10 años no encontró diferencias significativas en la tasa de supervivencia global entre ambos grupos hazard ratio (HR) 0,88 (IC 95% 0,64- 1,20). Y a los 15 años no se observaron diferencias significativas en el evento primario compuesto entre ambos grupos, aunque fuera levemente menor en el grupo intensivo; HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06) ni en la mortalidad. 
También se trae a colación aquellos estudios en prevención de la DM como el Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study a los 30 años de seguimiento (tenemos un post específico), el Finnish Diabetes Prevention Study, el Diabetes Prevention Program Outcomes (DPPOS) a los 10 años, cuyo primer firmante es uno de los ponentes el Dr Knowler WC. O por último el Look Action for Health in Diabetes (Lok AHEAD).
En fin, una mesa, si se puede llamar así, una reunión on line desde sus respectivos domicilios,  sobre un tema que aún dará que hablar. Muy interesante.

ADA Chicago 2020. June 13, 2020. The “Legacy Effect” in Diabetes—Are There Long-Term Benefits of Short-Term Tight Glycemic Management?. Elizabeth Selvin,  John Lachin,  Rury Holman, William Knowler, Neda Laiteerapong

Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study Research Group Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Outcomes in Type 1 Diabetes: The DCCT/EDIC Study 30-Year Follow-up. Diabetes Care. 2016 Feb 9. pii: dc151990. [Epub ahead of print]

Zoungas S1, Chalmers J, Neal B, Billot L, Li Q, Hirakawa Y, et al; ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(15):1392-406. doi: 10.1056/NEJMoa1407963. Epub 2014 Sep 19.

Laiteerapong N, Ham SA, Gao Y, Moffet HH, Liu JY, Huang ES, Karter AJ. The Legacy Effect in Type 2 Diabetes: Impact of Early Glycemic Control on Future Complications (The Diabetes & Aging Study).Diabetes Care. 2019 Mar; 42 (3):416-426. doi:10.2337/dc17-1144.

Reaven PD, Emanuele NV, Wiitala WL , et al for the VADT Investigators. Intensive Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes- 15-Year Follow-up. N Engl J Med 2019;380:2215-24. DOI: 10.1056/NEJMoa1806802

Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009;374(9702):1677–1686. 

ADA virtual 2020. La hidroxicloroquina en la diabetes tipo 2 mal controlada. Un pequeño estudio observacional

ADA virtual 2020. La hidroxicloroquina en la diabetes tipo 2 mal controlada. Un pequeño estudio observacional

Para empezar la serie de post sobre el último (el 80º) encuentro de American Diabetes Association (ADA) que menos que hablar indirectamente del responsable de que  este encuentro y de que la  mayoría de encuentros científicos se hagan a distancia, de manera virtual, on line;  el archiconocido coronavirus del “severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), en adelante COVID-19. Para ello hemos buscado una comunicación que represente al paciente con diabetes (DM) y la necesidad de fármacos seguros, que a la vez que pudieran reducir la contagiosidad y la severidad de la infección, ayuden al control de la glucemia.
En este caso hablamos de la   hidroxicloroquina (HCQ). De ésta sabemos  del affaire, aún no resuelto,  sobre su influencia en la supervivencia del paciente con COVID-19 a raíz del impacto a nivel mediático de la publicación del pequeño estudio francés de Gautret P et en el Int J Antimicrob Agents el 20 de marzo (al inicio de la epidemia) y que provocó la generalización de la utilización de esta molécula. Dicho estudio tuvo muchas críticas y a raíz de éste surgieron otros estudios que no avalaban los resultados y que mostraban que esta molécula podía incrementar sola, o en asociación con fármacos macrólidos (azitromicina, claritromicina), utilizados conjuntamente en el tratamiento, el riesgo de de arritmias cardíacas.
El problema de la infección por COVID-19 es que la premura del tiempo obliga a traer a la luz estudios observacionales, que por su misma metodología  pueden presentar sesgos de selección de los pacientes que se analizan y  factores o variables confusoras que pueden alterar los resultados.
Uno de estos estudios llevó a la Organización Mundial de la Salud (OMS) a suspender temporalmente los estudios que al efecto se estaban realizando dado unos aparentemente seguros  resultados sobre la mortalidad de los pacientes tratados con estas sustancias del  estudio Mehra et al. Un estudio multicéntrico y con un número importante de pacientes (alrededor de 100.000) y publicado en Lancet.  Críticas al mismo que obligaban a la revisión de los datos han llevado a la retirada del  mismo. Y aquí nos encontramos.

Y en este ambiente comentamos esta comunicación de  Manoj S et al, sobre la HCQ en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2), aunque sin infección por COVID-19, y su acción en el paciente con DM. Y es que dentro de la fisiopatología de la DM se encuentra la inflamación sistémica (algo que comparte con la infección con el virus COVID-19) de modo que la utilización de antiinflamatorios utilizados en reumatología como la HCQ podría tener alguna acción en la aparición y progresión de las complicaciones de esta enfermedad. Al parecer según leemos, la HCQ se encuentra aprobada en la India en el tratamiento de la DM2.
Pero, ¿realmente sirve para algo?
Se trata de un estudio observacional (con todas la reservas) en la evaluación de la seguridad y efectividad de la HCQ en 95 pacientes con DM2 no controlados con dos o más antidiabéticos no insulínicos (ADNI) con o sin insulina (INS).
El estudio se realizó en pacientes con retina normal por fundoscopia que se repitió a las 52 semanas.  La duración media de la DM era de 9,09 años, 51 de los pacientes estaba en tratamiento con estatinas y 38 con fármacos antihipertensivos al inicio del estudio.
Decir que en dicho tiempo la HCQ (no hubo grupo control) redujo la HbA1c, el colesterol total y las LDL-colesterol a las 12 y 24 semanas, al tiempo que el peso medio pasó de 73,59 kg a 72,84 kg en la semana 24.
No se demostraron casos  de retinopatía diabética (RD) inducidos por la HCQ hasta la semana 52, aunque un paciente tuvo una RD no proliferativa en la semana 12, interrumpiendo el tratamiento. En 12 pacientes se mostraron efectos adversos, y en 11 fueron leves que entienden que probablemente no estaban relacionados con la HCQ. No hubo empeoramiento de los parámetros hepáticos o renales.
Según los autores la HCQ fue bien tolerada y efectiva en pacientes con DM2 no controlados con dos o más ADNI. Apuntan que faltan datos de seguridad y  de eficacia que deberían abordarse en estudios de más amplio calado.
Una gota más en este mar de evidencias frente a esta molécula, muy interesante tanto para la infección por COVID-19 como para la DM. Hubiera sido interesante en este pequeño grupo de pacientes conocer su comportamiento en el intervalo QT del ECG.

2211-PUB - Safety and Efficacy of Hydroxychloroquine (HCQ) in Management of Patients with T2D. Category: 12-F Clinical Therapeutics/New Technology—Other Therapeutic Agents.
Author Block: MANOJ S. CHAWLA, PURVI M. CHAWLA, ALFALAK SAYYED, AMI SHAH, NANDITA MURTHY, Mumbai, India. 2211-PUB
Presenting Author.  Manoj S Chawla MBBS, D.Diabetology

Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D .Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949. Online ahead of print.

Retraction—Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Mandeep R Mehra Frank Ruschitzka Amit N Patel. Published:The Lancet-June 05, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31324-6