El control intensivo en pacientes con diabetes evolucionada aumenta la esperanza de vida. Datos del Steno-2 a los 21,2 años.

El control intensivo en pacientes con diabetes evolucionada aumenta la esperanza de vida. Datos del Steno-2 a los 21,2 años.

El estudio  Steno-2 es un estudio clásico de tratamiento multifactorial intensivo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). El estudio fue iniciado en el 1993 sobre 160 pacientes daneses con DM2 y microalbuminuria. La aleatorización se hizo 1/1(80 en cada grupo) estratificado por edad, sexo, duración de la DM2, tasas de secreción de albúmina/creatinina...en un grupo de tratamiento multifactorial convencional  y otro de tratamiento intensivo y un seguimiento de 7,8 años. De los 160 pacientes (55,1 años de media) que iniciaron el estudio 130 completaron totalmente la intervención. Ésta se basó en modificar los objetivos de glucemia, presión arterial (PA), dislipemia, microalbuminuria al tiempo que se hacía una prevención secundaria con aspirina.
El objetivo primario fue compuesto por muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio no fatal (IAM), accidente vásculocerebral no fatal (AVC), revascularización y amputación.
Los pacientes que recibieron terapia intensiva redujeron significativamente el riesgo cardiovascular (RCV), el hazard ratio (HR) 0,47, la nefropatía HR 0,39, la retinopatía HR 0,42, y la neuropatía autonómica HR 0,37.
Con ello concluyeron que tras 7,8 años la intervención multifactorial en pacientes con DM2 y alto RCV (microalbuminuria) reducía el RCV y los eventos microvasculares alrededor de un 50%.
Se continuó con el seguimiento del mismo una vez finalizado  a los 21,2 años de iniciado (13,2 de finalizar la intervención) y se determinó cual era la traducción de esta intervención en forma de mejoría de la esperanza de vida,  los “años de vida ganados” por ésta en este tipo de pacientes.
En este tiempo fallecieron 35 pacientes del grupo de tratamiento intensivo y 55 de la rama de tratamiento convencional lo que generó un HR de mortalidad de  0,55 (IC 95% 0,36-0,83, p= 0,005). Los pacientes del grupo intensivo vivieron una media de 7,9 años más que los del grupo de tratamiento convencional. El tiempo medio transcurrido hasta que sucedió el primer evento cardiovascular (ECV) tras la aleatorización se demoró 8,1 años en el grupo intensivo (p= 0,001).
El riesgo de complicaciones microvasculares disminuyeron en el grupo intensivo excepto en la neuropatía periférica (HR 1,12).
Concluyen que tras 21,2 años de seguimiento de una intervención intensiva multifactorial de 7,8 años en pacientes con DM2 evolucionados  se constató una ganancia de vida media de 7,9 años, debido fundamentalmente a la reducción o demora en la aparición de los ECV.

Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B, Rossing P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O.  Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial.
Diabetologia. 2016 Aug 16. [Epub ahead of print]

Gaede P1, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003 Jan 30;348(5):383-93.

Gaede P1, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Feb 7;358(6):580-91. doi: 10.1056/NEJMoa0706245.

Mejoría de la mortalidad por diabetes mellitus en España

Mejoría de la mortalidad por diabetes mellitus en España

Los análisis de incidencia o prevalencia de la diabetes (DM) en España son relativamente frecuentes. Con ellos se ha visto como la prevalencia de esta enfermedad crónica ha ido aumentando. El estudio di@betes  nos habla que un 13% de la población española tendría este trastorno metabólico. Sin embargo, los estudios sobre mortalidad (sea directa o indirecta) son escasos. En España la DM supone la tercera causa de muerte en las mujeres y la séptima en los varones. Según los datos aportados en el 1995 por los mismos autores del estudio que comentamos y analizando transversalmente los datos del 1981-86 provenientes del Instituto Nacional de Estadística (INE) y calculando el ratio de mortalidad específica (estandarizada) de cada provincia  mostraron como existía una marcada concentración de la mortalidad por esta causa en las provincias del sur-sureste de la península, así en el 1981 más en Andalucía, Melilla, Murcia, Islas Baleares y Canarias, Tarragona, Gerona, Ciudad Real y Albacete que  varío algo en el 1985 (Andalucía, Melilla, Murcia, Islas Baleares y Canarias, Asturias, Cantabria, Badajoz y Pontevedra)
Por tanto, el objetivo de este estudio ecológico de tendencia temporal fue conocer y comparar la mortalidad por DM (sea DM tipo 1 como tipo 2) en España según provincias en el período comprendido entre 1998 y el 2013, utilizando  un diseño transversal a partir de la codificación de las defunciones mediante los códigos CIE-10 (E10 a E14) y el CIE-9 (250)  de ciudadanos españoles residentes, en períodos cada 5 años (1998, 2003, 2008 y 2013), a partir del INE. Como el anterior estudio, se calcularon las tasas específicas por edad y sexos, calculando la tasa de mortalidad estandarizada por provincias cada 5 años, y con ello analizando las tendencias temporales según un modelo de regresión.
Según este análisis hubo una reducción de la tasa de mortalidad estandarizada por DM en las provincias del sur de España con respecto a los datos del estudio previo (1981-1986) y los datos aportados al inicio del estudio (1998-2003). El exceso de mortalidad inicial focalizado en las provincias del sur y suroeste de la península  fue atenuándose con el tiempo. La excepción se dio en las Islas Canarias y en Ceuta y Melilla en la que no se produjo ninguna mejoría.
En general se observó un descenso de la tasa de mortalidad estandarizada por DM del 25,3% en los varones y del 41,1% en las mujeres en el período analizado (1998-2013).
Concluyen que las diferencias en mortalidad por esta causa, que se apreciaban al inicio del estudio y en otro estudio previo se fueron igualando en los 15 años estudiados con la excepción de las Islas Canarias que mantiene una alta mortalidad.
En nuestra opinión la disparidad entre las cifras de prevalencia (que van en aumento) y las de mortalidad (en descenso) se explicarían por un mejor tratamiento del paciente una vez diagnosticado y la disminución de la cantidad de pacientes con DM no conocida. 

Domingo Orozco-Beltrán D, Sánchez E, Garrido A, Quesada JA,  Carratalá-Munuera MC, Gil-GuillénVF. Evolución de la mortalidad por diabetes mellitus en España: análisis del periodo 1998-2013.  Endocrinol Nutr. 2016;63(Espec Cong):2
Rev Esp Cardiol. 2016;xx(x):xxx–xxx (no accesible en el momento de publicar este post)

Orozco D1, Gil V, Picó JA, Tobías J, Quirce F, Merino J.   [Diabetes mellitus mortality in Spain: a comparative analysis between Spanish provinces in the period of 1981-1986]. Aten Primaria. 1995 Apr 15;15(6):349-50, 352, 354-6. [Article in Spanish]

Más sobre la eficacia de los fármacos antidiabéticos en el segundo escalón terapéutico

Más sobre la eficacia de los fármacos antidiabéticos en el segundo escalón terapéutico

Sobre las terapias en el segundo escalón, o sea de cuando la metformina (MET) falla  hemos hablado en distintas ocasiones con respecto a metaanálisis realizados ad hoc. Hace un par de años (2013), mostramos por su rigor, la última entrega de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) al respecto que abundaba en lo sabido de que los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) producen parecidos descensos de la HbA1c, concluían en añadir a las sulfonilureas (SU) como la asociación más eficiente junto a la MET. El metaanálisis de  Phung et al por su parte, en el 2010, con las familias de ADNI de aquel entonces señalaba como cualquiera de  las combinaciones posibles en tratamiento combinado con MET tenían una eficacia parecida con disminuciones de la HbA1c, yendo entre el 0,64 y el 0,97% en comparación con placebo, y no existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ellas.
Sobre la MET como primera opción no existe discusión y ha vuelto a ser avalada por el último consenso y revisión (ambos comentados en este blog) de la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD). Si bien es cierto que a partir de no llegar al objetivo del 7% puede ser necesaria la combinación de un segundo fármaco sea  ADNI o insulina (INS). Cada vez, y no recogidas en su día por la  CADTH o por el metaanálisis de Phung et al, existen más familias farmacológicas que pueden combinarse con la MET, sin embargo las evidencias al respecto son limitadas y los estudios comparativos son escasos, de ahí la necesidad de realizar metaanálisis de eficacia y seguridad de estos fármacos en asociación con la MET, cuando ésta no es suficientemente efectiva.
Para ello traemos a colación un documento del año pasado en el que se hizo una búsqueda sistemática de la literatura de los artículos hasta mayo del 2014 en  MEDLINE y el Cochrane CENTRAL, sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que comparaban los  ADNI o la insulina con MET, evaluando los cambios de la HbA1c, peso, presión arterial (PA), riesgo de hipoglucemia e infecciones urinarias o genitales, en mayores de 18 años y con un período de seguimiento entre 12-52 semanas tras la aleatorización. Las dosis de MET que se incluyeron fueron al menos de  1500 mg/día (iniciados al menos 4 semanas antes).
Se identificaron 1005 citaciones y 17 ECA de otras fuentes, quedando al final 326 artículos que fueron evaluados. Tras ello 62 ECA (n= 32.185 individuos) fueron incluidos en el análisis. De estos, 25 eran frente a placebo y el resto combinaciones de otros fármacos. Según esto, todos los ADNI y la INS basal reducen la HbA1c de una manera significativa aunque no con la misma potencia, yendo del 0,43% del miglitol al 1,29% de la glibenclamida. La INS glargina, las SU y la nateglinida se asociaron con mayor hipoglucemia frente a placebo (rango de 4,00–11,67). Los inhibidores de los cotransportadores del  SGLT2, los análogos de los GLP-1, el miglitol, la asociación empagliflozina/ linagliptina reducen significativamente el peso corporal (rango de 1,15 a 2,26 kg), mientras las SU, las glitazonas, la INS glargina y la asociación alogliptina/pioglitazona lo incrementarían (rango de 1,19–2,44 kg).
Por otro lado, los  inhibidores de los cotransportadores del  SGLT2, la  empagliflozina/ linagliptina, el liraglutide y la sitagliptina reducirían la PA (rango entre  1,88–5,43 mmHg).
Concluyen, que añadir los diferentes ADNI a la MET se asocia con diferentes efectos sobre la HbA1c, peso corporal, PA, hipoglucemia e infecciones urinarias y genitales, lo que haría plantearse diferentes alternativas según el tipo de paciente.
Muchos datos en un documento interesante para consultar.

Mearns ES1, Sobieraj DM1, White CM1, Saulsberry WJ1, Kohn CG2, Doleh Y3, Zaccaro E3, Coleman CI1. Comparative efficacy and safety of antidiabetic drug regimens added to metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis. PLoS One. 2015 Apr 28;10(4):e0125879. doi: 10.1371/journal.pone.0125879. eCollection 2015.

El estudio SUSTAIN con semaglutide también demuestra beneficios cardiovasculares

El estudio SUSTAIN con semaglutide también demuestra beneficios cardiovasculares

Estos días nos hemos hecho eco de un nuevo estudio de no inferioridad cardiovascular en análogos agonistas del receptor glucagon-like peptido 1 (GLP-1) dentro de los requerimientos de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) sobre seguridad cardiovascular (SCV) de los nuevos fármacos antidiabéticos comercializados. El primero que comentamos fue del lixisenatide con el Evaluation of  LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA) el año pasado y el segundo con el liraglutide “Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of  cardiovascular Outcome Results (LEADER) hace escasos meses, ambos mostraron su no inferioridad cardiovascular frente a placebo en pacientes de alto riesgo cardiovascular ( con eventos cardiovasculares previos). El LEADER, por su parte mostró una mortalidad por cualquier causa (MCC) y cardiovascular (MCV) por infarto agudo de miocardio (IAM) inferior al grupo placebo.
Estudios de esta familia farmacológica pendientes de concluir se encontraba el Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN) con el  semaglutide , el The Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering  (EXSCEL) con exenatide, y el Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes REWIND con dulaglutide.
Estos días en el EASD se han presentado los datos del SUSTAIN con el semaglutide, un fármaco GLP-1 aún no comercializado en España. Un GLP-1 con una vida media de una semana, lo que permite una sola inyección semanal.
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) frente a placebo realizado en 230 lugares de 20 países sobre 3.297 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con una aleatorización 1/1, 1/1 a recibir 0,5 o 1,0 mg una vez semanal vía subcutánea o placebo inyectable del mismo volumen (ciego) y un período de observación de 109 (104 efectivas) semanas. El objetivos compuesto primario evaluado fue la aparición de MCV, IAM no fatal y accidente vásculocerebral (AVC) no fatal. El criterio de no inferioridad frente a placebo tenía que ver con no superar el 1,8 del límite superior del objetivo con un intervalo de confianza (IC) del 95% del hazard ratio (HR).
Al inicio el 83% (2.735) de los pacientes seguidos tenían un ECV previo o enfermedad renal crónica (ERC). El objetivo primario se manifestó en 108 (6,6%) de los 1648 pacientes del grupo de intervención (semaglutide) y en 145 (8,9%) de los 1649 del grupo placebo. Según esto el HR del grupo de intervención fue de 0,74 (IC 0,58 a 0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad).
El IAM no fatal se manifestó en el 2,9% de los pacientes del grupo de semaglutide y en el 3,9% del grupo placebo, HR 0,74 (IC 95% 0,51-1,08; p = 0,12). El AVC no fatal en el  1,6% del grupo de semaglutide y el 2,7% de placebo, HR 0,61 (IC 95% 0,38 a 0,99; p = 0,04). Si bien es cierto que las tasas de MCV fueron parecidas en ambos grupos.
Las tasas de empeoramiento de la ERC fueron más reducidas en el grupo de semaglutide (3,8 frente a 6,1%) HR 0,64 (IC 95% 0,46 a 0,88; p = 0,005), si bien las complicaciones derivadas de la retinopatía (hemorragia vítrea, ceguera, o condiciones que requirieran tratamiento intravitreo o fotocoagulación) aun siendo muy pocas (3,0 frente a 1,8%), fueron significativamente más altas  HR  1,76 (IC 95% 1,11 a 2,78; P = 0,02).
No se detectaron más eventos adversos en el grupo de semaglutide que en el placebo, aunque hubo pacientes que interrumpieron el tratamiento por problemas gastrointestinales.
Concluyen que en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular las tasas de IAM y AVC fueron significativamente más bajas en los pacientes que recibieron semaglutide que placebo, lo que apoya la hipótesis de no inferioridad cardiovascular del semaglutide.
En concreto, el tratamiento con semaglutide mostro un 26% menor riesgo del objetivo compuesto primario, a expensas de un 39% de descenso de los AVC y un 26% de IAM pero sin diferencias a nivel de MCV. Unos datos que se mantuvieron con ambas dosis de semaglutide. En riesgos absolutos, el número de pacientes a tratar para prevenir un ECV en los 24 meses del estudio fue de 45. 
Las reducciones en la HbA1c, del peso y de la presión arterial sistólica (PAS) en el grupo del semaglutide pueden ser las causas de las diferencias de riesgo entre ambos grupos.
Se desconoce el mecanismo del empeoramiento de las complicaciones en la retinopatía diabética y no se puede descartar que se debiera a un efecto directo del fármaco.
Según este estudio, y al margen de las complicaciones de la retinopatía, el semaglutide tendría un perfil de seguridad parecido al resto de GLP-1.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]


Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, et al; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]

La metformina reduce el riesgo de muerte por cáncer en mujeres postmenopáusicas

La metformina reduce el riesgo de muerte por cáncer en mujeres postmenopáusicas

Sobre el papel que juegan los antidiabéticos orales (ADO) en el cáncer hemos hablado en alguna ocasión. Sobre el papel protector de la metformina (MET) en pacientes ya diagnosticados de cáncer también. 
La diabetes (DM), por su parte, altera el riesgo de varios cánceres al tiempo que aumenta la mortalidad por esta causa. Como comentamos, los factores son varios, relacionados con la insulinorresistencia y con el hiperinsulinismo que incrementarían los factores de crecimiento (IGF) de algunos tumores, y otras sustancias (adipokinas, la producción de citoquinas inflamatorias  por los tejidos grasos...), la hiperglicemia, la obesidad,... En este aspecto, la MET al ser un fármaco insulinosensibilizador reduciría la gluconeogénesis en el hígado y promovería la captación de la glucosa por los tejidos periféricos reduciendo la insulinorresistencia, los niveles de insulina,  activando el AMP activado proteínquinasa (AMPK) e inhibiendo la vía de señalización de la rapamicina en los mamíferos (disminuiría, por tanto, la respuesta inflamatoria que de alguna manera influiría en la proliferación tumoral), y tiene un efecto neutro o favorable sobre el peso. Los estudios en modelos animales han mostrado como la MET actúa sobre la actividad antitumoral al inhibir la proliferación de células tumorales y la formación de colonias induciendo la detección de su ciclo y la apoptosis celular.
Por ello, existen estudios que apuntan un riesgo distinto en la aparición del cáncer si el individuo estaba en tratamiento con insulina, sulfonilureas (SU) o si lo estaba con MET. Un metaanálisis que comentamos hace algunos años de Yin M et al,  sobre estudios publicados antes del 2013 mostró un beneficio en la supervivencia relativa  (reducir el riesgo de muerte por esta causa) asociado a la utilización de la MET en pacientes con DM2 que a la vez sufrian un cáncer en comparación con otros ADO. Así, la MET en un análisis  estratificado mostró que reducía el riesgo de muerte de los cánceres de mama, próstata, páncreás, colorrectal…pero no en el cáncer de pulmón.
En la mujer es interesante conocer el papel de la MET en el riesgo de cáncer y la mortalidad en mujeres postmenopáusicas, de ahí que traigamos un nuevo análisis del macro estudio prospectivo  Women’s Health Initiative (WHI) realizado sobre 145.826 mujeres. El WHI se inició en el 1991 con el objetivo de estudiar la morbimortalidad de las mujeres postmenopáusicas entre 50 y 79 años en EEUU. La media temporal de los datos procesados se refiere a 15 años de seguimiento. 
Al inicio del estudio 8.484 (5,8%) de las mujeres tenían DM2, 1100 tomaban MET y 4106 otros tratamientos para su DM. En los 15 años de seguimiento 24.796 mujeres tuvieron DM2 y se detectaron en 16.248 un cáncer invasivo.
En este análisis se evaluó la asociación entre duración de la enfermedad y del tratamiento con MET, utilizando modelos de regresión múltiple tipo Cox estimando el riesgo mediante el hazard ratio (HR).
Según este análisis el presentar DM2 se asoció con un mayor riesgo de cáncer invasivo HR 1,13 (p  inferior a 0,001) y de cánceres específicos en diversos lugares HR 1,2–1,4. La DM2 se asoció, a su vez,  con un riesgo mayor de muerte por cáncer  (HR 1,46; p inferior a 0,001). Sin embargo, sorprendió que no hubo diferencia en la incidencia del cáncer según el tipo de tratamiento antidiabético utilizado, aunque disminuyó el riesgo de muerte por cáncer en las que utilizaban MET en comparación con el resto de medicaciones antidiabéticas y, en relación con las mujeres que no presentaban DM2, y el HR a  nivel fue de 1,08 frente a 1,45 (p  0,007) y en concreto, para el cáncer de mama de HR de 0,50 frente a  1,29 (p 0,05).
Este estudio también sugirió que el menor riesgo asociado a la MET era más evidente si se había utilizado largo tiempo, en ciertos cánceres y en subpoblaciones de mujeres. Y apuntó que existía mayor riesgo de cáncer invasivo y de muerte por cáncer si la mujer postmenopáusica además presentaba DM2
Concluyen en este nuevo análisis de la cohorte del WHI que las mujeres posmenopáusicas con DM2 tiene un 13% mayor riesgo de cáncer invasivo y un 46% mayor riesgo de muerte por cáncer que aquellas sin DM2. Aquellas con cáncer que tomaban MET el riesgo de muerte por cáncer fue el mismo que las mujeres sin DM2, que contrastaba con el riesgo de muerte de un 45% mayor en las mujeres con cáncer y DM2 que tomaban a su vez otro tipo de medicación antidiabética. 
Con todo, hay que tener en cuenta que al ser una cohorte, aún prospectiva, pueden existir sesgos de selección de las mujeres y defectos en la aleatorización de las mismas, según los grupos, que hayan influido en los resultados.

Gong Z, Aragaki AK, Chlebowski RT, Manson JE, Rohan TE, Chen C, Vitolins MZ, Tinker LF, et al. Diabetes, metformin and incidence of and death from invasive cancer in postmenopausal women: Results from the women's health initiative. Int J Cancer. 2016 Apr 15;138(8):1915-27. doi: 10.1002/ijc.29944. Epub 2015 Dec 15.

Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformin Is Associated With Survival Benefit in Cancer Patients With Concurrent Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis.Oncologist. 2013 Nov 20. [Epub ahead of print]

Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced
risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005; 330:1304–1305

Thakkar B, Aronis KN, Vamvini MT, Shields K,  Mantzoros CS. Metformin and sulfonylureas in
relation to cancer risk in type II diabetes patients: a meta-analysis using primary data of published
studies. Metabolism 2013;62:922–934

Distinta respuesta a la utilización de sulfonilureas según la carga genética

Distinta respuesta a la utilización de sulfonilureas según la carga genética

En algunas ocasiones hemos hablado de la  “Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY)” o aquella diabetes (DM) con inicio en la infancia, de bases genética, con gran penetrancia y asociada a mutaciones de los genes relacionados con las enzimas glucokinasa (GCK) y de factores de transcripción nuclear del hepatocito factor 1α (HNF1A) y del factor 4α (HNF4A). Una DM que a pesar de iniciarse en la infancia es independiente de la insulina (aunque pueden llegar a necesitarla) y que no tienen relación con la insulinorresistencia ni con la autoinmunidad contra las células β pancreáticas. En éstas cierto grupo es sensible específicamente a la utilización de las sulfonilureas (SU), lo que nos conecta el concepto de carga genética con la función de determinados fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI)
Por otro lado, sabemos de la varibilidad en la respuesta a determinados ADNI  como la metformina (MET) y las SU, pero es probable que dentro los ADNI surgan a su vez individuos más o menos sensibles a cada una de las distintas familias de ADNI.  
Con respecto a las SU, aún hoy el 35% de los pacientes con DM2 en EEUU y el 46% en Inglaterra reciben este tratamiento.
Las SU estimulan la producción endógena de la insulina al actuar sobre el canal de ATP de potasio de la membrana plasmática de las células β pancreáticas. En monoterapia son fármacos potentes en la reducción de la HbA1c de 1,25-2,24%, si bien es cierto que se ha demostrado que el aumento de la dosis no se relaciona con un aumento de la reducción de la HbA1c, existiendo una alta heterogeneidad en la respuesta, de tal modo que pueden existir pacientes que como los MODY sean sensibles a éstas y otros no respondan a las SU. 
Existirían, por tanto, factores genéticos que predicen la respuesta a las SU en los pacientes.
En este aspecto, se han identificado genes relacionados con la farmacocinética de la función de la célula β pancreática, o sea con la eficacia a las SU que se encontrarían englobados en el concepto de polimorfismo nucleótido aislado (single-nucleotide polymorphisms -SNPs-). A su vez para estudiar la respuesta a las SU se utilizan la HbA1c y la glucosa basal en ayunas (GB), pero son mejores predictores la secreción insulínica la Homeostasis Model Assessment of beta cell function (HOMA-b). Traemos un estudio que evalúa la utilidad de utilizar la información sobre las diferentes variantes fenotípicas de  pacientes con DM2 en la predicción de la respuesta a las SU. Para ello se utilizaron los datos provenientes del estudio clínico aleatorizado (ECA)  Xiaoke Pill Trial en la rama de la glibenclamida (365 pacientes chinos) con un seguimiento de un año, con las que estudiar la seguridad y eficacia del tratamiento con las SU, identificando las variantes genéticas asociadas con la respuesta al tratamiento con SU. Se exploró la capacidad para predecir la respuesta al fármaco cuando se combinaba con la información fenotípica.
El estudio  Xiaoke Pill Trial es un ECA de no inferioridad con 800 pacientes con DM2 que comparó la eficacia y seguridad de la píldora  Xiaoke Pill (combinación de glibenclamida y medicina tradicional china) con otra rama con solo glibenclamida básicamente. Se dividieron en dos ramas, la rama Xiaoke Pill (n= 400) y la de la glibenclamida (n= 400) con glibenclamida en monoterapia y/o glibenclamida con metformina. Se seleccionaron solo los pacientes de esta última rama que llegaron a las 48 semanas de seguimiento, en total 365 pacientes (183 con glibenclamida y 182 añadida  metformina)
Se investigó la asociación de 780 SNPs con la eficacia a las SU y se identificaron cuatro genes con el metabolismo de estos fármacos (FMO2, FMO3, UGT2B15, y el  CYP51A1, p inferior a 0,05) que estuvieron asociados a cambios en la HbA1c. El índice de disposición (DI) genético estuvo significativamente asociados con los valores de la HbA1c y de la GB alcanzados. De modo que la  introducción de marcadores genéticos en modelos clínicos, señalan,  incrementaría la capacidad predictiva de alcanzar los objetivos en HbA1c y GB.
Sugieren con ello que la variabilidad interindividual a la respuesta a las SU podría explicarse por cambios interindividuales relativos en diversas vías metabólicas recogidos en genotipos específicos.

Ren Q, Xiao D, Han X, Edwards SL, Wang H, Tang Y, Zhang S, Li X2,, Zhang X, Cai X, Liu Z, Paul SK, Ji L1. Genetic and Clinical Predictive Factors of Sulfonylurea Failure in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Technol Ther. 2016 Jul 12. [Epub ahead of print]

¿Dormir en exceso o en defecto influye sobre el riesgo de padecer la diabetes?

¿Dormir en exceso o en defecto influye sobre el riesgo de padecer la diabetes?

Un tema del que no hemos hablado nunca es de la posible influencia del tiempo que dedicamos a dormir con el riesgo de padecer diabetes (DM). No cabe duda que el descanso nocturno tiene que tener alguna influencia en la insulinorresistencia, y con ello, con el riesgo de padecer DM. 
Por otro lado, los cambios en el tiempo que dedicamos a dormir (ha disminuido en 1-2 horas en los últimos 50 años) ha ido a la par con el aumento en  la prevalencia de la DM tipo 2 (DM2) en el mundo desarrollado. Existen estudios que relacionan la reducción en el tiempo que dedicamos al sueño con el desarrollo de la DM, al tiempo que existen estudios experimentales con clamp hiperinsulinemicoeuglucémico (CHIEG) que muestran una reducción de la sensibilidad de la insulina y de la función de las células beta en situaciones de deprivación onírica.
Por otro lado, existen estudios epidemiológicos que muestran una relación en U entre la duración del sueño (por autoencuesta) y la incidencia de DM o de la intolerancia a la glucosa. O sea, tanto dormir en exceso como la falta de sueño influirían en el aumento del riesgo de padecer DM. 
Sin embargo, faltaría un estudio que relacionara la duración del sueño con la sensibilidad a la insulina, y la función de las células beta-pancreáticas que fuera evaluado con el gold standard del  CHIEG.
El objetivo de este estudio es pues el de evaluar a nivel transversal la asociación del tiempo dedicado al sueño y la función beta-pancreática y la sensibilidad a la insulina en la cohorte del European group for the study of insulin resistance (EGIR-RISC) sobre 1.319 pacientes sanos de entre 30-60 años captados de 19 centros de 14 países europeos. 
El sueño y la actividad física se midió mediante un acelerómetro de eje único (Actigraph, AM7164-2.2; Computer Science and Applications) durante 8 días,  fijado con un cinturón a la espalda, tanto de día como de noche, excepto en actividades acuáticas.
La sensibilidad a la insulina y la función de las células beta pancreáticas se estimó mediante el  CHIEG y la prueba de tolerancia oral a la glucosa (SOG) mediante el índice oral de glucosa según insulinosensibilidad. El CHIEG se realizó durante 2 horas con una infusión continua de dextrosa (240 pmol/min por m2) que se ajustó cada 5-10 minutos para mantener unos niveles de glucosa plasmática dentro 0,8 mmol/l (±15%) del objetivo glucémico (4,5–5,5 mmol/l). La sensibilidad a la insulina se calculó como un ratio del valor M calculado a los 40 minutos de  CHIEG y normalizado por el valor medio plasmático de la insulina  en el mismo período.
En el análisis actual se incluyeron a 788 individuos (57% mujeres con edad de 44 ± 8) con una duración media del sueño de  7,3 ± 1,5 horas.
En varones se observó una asociación entre la duración del sueño y el ratio M/I en forma de U (p= 0,04), así como una tendencia en el índice de la sensibilidad glucosa oral a la insulina  de 0,8 (p= 0,17), o sea una reducción de las células del organismo en la utilización de glucosa y con ello un aumento del riesgo de llegar a presentar DM2. 
En mujeres, por el contrario fueron más sensibles a la insulina, pues las células beta pancreáticas  mantenían mayor funcionalidad que los hombres, fuera por exceso o defecto de sueño (más o menos 7 horas), aunque  también se observó una asociación en forma de U entre el tiempo de sueño y la función de las células beta pancreáticas (p= 0,04).
Señalan que habría una asociación entre la sensibilidad a la insulina y la función de las células beta pancreáticas y la duración del sueño, tanto por defecto como por exceso, y sería sensible al sexo. Las diferencias entre hombres y mujeres en cuanto al sueño podrían deberse a la mayor prevalencia de la apnea del sueño en aquellos y con ello una alteración de la cantidad y calidad de éste.


Rutters F1, Besson H1, Walker M1, Mari A1, Konrad T1, Nilsson PM1, Balkau B1, Dekker JM1. The Association Between Sleep Duration, Insulin Sensitivity, and β-Cell Function: The EGIR-RISC Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jun 29:jc20161045. [Epub ahead of print]

Prevalencia, diagnóstico, tratamiento y control de la hipertensiónn arterial en España. Resultados del estudio Di@bet.es

Prevalencia, diagnóstico, tratamiento y control de la hipertensiónn arterial en España. Resultados del estudio Di@bet.es

Los estudios transversales sobre la prevalencia de algún factor de riesgo cardiovascular (FRCV) son siempre bien recibidos pues nos informan de la situación epidemiológica en la que nos encontramos y si la actuación del sistema sanitario (nuestra actuación) rinde efecto. La prevalencia de la hipertensión arterial (HTA) al parecer permanece invariable desde hace muchos años en España, aunque según parece su control tiende a mejorar.
Del  estudio Di@bet.es ya hablamos hace cuatro años, un estudio que surgió del acuerdo entre la Sociedad Española de Diabetes (SED), la Federación Española de Diabetes  (FED) y el Ministerio de Sanidad y Consumo (MSC) dentro de la Estrategia Nacional sobre la Diabetes (2006), para realizar un gran estudio de prevalencia de la diabetes (DM) y sus factores de riesgo asociados, representativo de la sociedad española. A partir de éste, se proponen en base a una encuesta nacional y transversal de base poblacional, conocer la prevalencia actual de los FRCV, y en concreto la prevalencia, diagnóstico, grado de tratamiento y control de la HTA en España en el período entre 2009-10.
Para ello se seleccionó a la población en base a un diseño aleatorizado por conglomerados sobre la base de datos del Registro Nacional del Sistema Público de Salud Español. Así se seleccionaron 100 centros de salud y dentro de estos 100 individuos de más de 18 años. De los 10.000 inicialmente seleccionados el 55,8% participó en la encuesta, el reconocimiento y las analíticas, siendo al final 5.048 personas entre 18-93 años (41,6% varones) las incluidas en el estudio. En la analítica se incluyó una prueba de tolerancia oral a la glucosa (SOG). La presión arterial (PA) se tomó mediante un monitor validado con tres medidas, identificando como personas con HTA aquellas que tomaban medicación antihipertensiva y/o su PA era ≥ 140/90 mmHg (población general) o ≥ 130/80 mmHg en pacientes con DM, enfermedad renal crónica (ERC) o antecedente de enfermedad cardiovascular.
Según esta estimación poblacional el 42,6% de la población española mayor de 18 años tendría HTA, más frecuente en los hombres (49,9%) que en las mujeres (37,1%). Como es habitual la prevalencia de HTA fue superior en los pacientes con  prediabetes (67,9%) y en los pacientes con DM (79,4%).
En cuanto a la HTA no conocida, el 37,4% de los pacientes con HTA estarían sin diagnosticar, más en los hombres (43,3%) que en las mujeres (31,5%):
Por otro lado, solo estarían medicados el 88,3% de los pacientes con HTA conocida y solo el 30% de estos su PA se encontraría en márgenes de buen control, más en las mujeres (24,9%) que en los hombres (16%).
Concluyen que la prevalencia de la HTA en España es alta, habiendo un porcentaje grande de personas con HTA sin diagnóstico (37,4%). La HTA sería más frecuente en los pacientes con DM y con prediabetes y el grado de control hasta el momento no sería aceptable 



Menéndez E, Delgado E, Fernández-Vega F, Prieto MA, Bordiú E, Calle A, Carmena R, Castaño L, Catalá M, Franch J, Gaztambide S, Girbés J, Goday A, Gomis R, López-Alba A, Martínez-Larrad MT, Mora-Peces I, Ortega E, Rojo-Martínez G, Serrano-Ríos M, Urrutia I, Valdés S, Vázquez JA, Vendrell J, Soriguer F. Prevalence, Diagnosis, Treatment, and Control of Hypertension in Spain. Results of the Di@bet.es Study. [Article in English, Spanish]Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2016 Jun;69(6):572-8. doi: 10.1016/j.rec.2015.11.034. Epub 2016 Mar 12.