El ezetimibe en asociación con estatina podría tener más efecto en el paciente con diabetes

El ezetimibe en asociación con estatina podría tener más efecto en el paciente con diabetes

Es conocido que una de las complicaciones macrovasculares que la diabetes (DM) desarrolla en su evolución es el hecho de aumenta el riesgo de padecer síndrome coronario agudo (SCA), de ahí que se recomienden tratamientos que prevengan o enlentezcan la aparición de de eventos cardiovasculares (EvCV) en general y de éste en particular.
Dentro de éstos los cambios de los estilos de vida, la utilización de fármacos antihipertensivos y de las estatinas hayan sido recomendados por las principales Guías de Práctica Clínica (GPC), unas intervenciones avaladas por importantes ensayos clínicos aleatorizados (ECA).
En este sentido, el estudio IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) demostró que la utilización del ezetimibe, un fármaco que inhibe la absorción de colesterol en el intestino delgado, era capaz de  reducir la lipoproteína de baja densidad asociada al colesterol (LDL-c) entre un 23-24% cuando se añade a las estatinas y con ello disminuir el riesgo de EcCV y cerebro-vasculares.
El IMPROVE-IT es un ECA realizado sobre 18.144 pacientes que habían sufrido un SCA  cuyas LDL-c se encontraban entre 50-125 mg/dl que fueron aleatorizados a recibir la combinación del 10 mg ezetimibe con 40 mg de simvastatina (E/S) o placebo/simvastatina (P/S)
Es conocido por ECA que existe un beneficio cardiovascular (CV) proporcional a la reducción absoluta del LDL-c, el estudio Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration ya mostró que por cada reducción de 40 mg de LDL-c (por estatinas) la incidencia de los objetivos primarios CV se reducía un  22%, hazard ratio (HR) 0,78, (IC 95% 0,76–0,80).  En este sentido, la adición del ezetimibe a las estatinas mejoraría estos resultados al reducir los niveles de LDL-c. Además, dentro de los posibles mecanismos del ezetimibe, además de reducir los niveles de LDL-c,  actuaría sobre otras sustancias aterogénicas relacionadas con éste, sea las LDL-c pequeñas y densas, las apoliproteína B-48, y los cocientes entre el colesterol total/lipoproteínas de alta densidad asociada al colesterol (HDL-c) y el de la apolipoproteína B/apolipoproteína A-I.
El tema del ezetimibe lo traemos a colación pues es interesante conocer su comportamiento en el subgrupo de los pacientes con DM2 del IMPROVE-IT. Pues hasta el momento faltan evidencias a nivel cardiovascular (CV) al respecto. 
Los resultados del IMPROVE-IT han mostrado como la combinación del E/S reduce la LDL-c un promedio temporal en 16 mg/dl en comparación con P/S,  que se tradujo en una reducción absoluta del 2% (6,4% de reducción relativa, p 0,016) en el objetivo primario compuesto por muerte CV (MCV), evento coronario mayor (EvC) o accidente cerebrovascular (ACV) en un seguimiento de 6 años de pacientes que habían sufrido un SCA.
En el IMPROVE-IT el 27% de los pacientes presentaban DM al inicio del seguimiento. 
El estudio que comentamos es un posthoc que analiza la eficacia y la seguridad de la asociación E/S frente a E/P en el subgrupo de los 4933 (27%)  pacientes con DM del IMPROVE-IT.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que este subgrupo eran de más edad, habían más mujeres, habían tenido con más proporción IAM y revascularización y presentaban con más frecuencia SCA sin elevación del ST que aquellos sin DM (p inferior a 0,001). Además, al inicio la LDL-c fue más baja en los pacientes con DM que en aquellos sin DM (89 frente a 97 mg/dl, p inferior a 0,001).
En cuanto a la reducción media temporal del LDL-c entre grupos E/S frente a P/S fueran o no DM no fue significativo, así, 49 frente a 67 mg/dl en los pacientes con DM y de 55 frente a 71 mg/dl en aquellos sin DM (p inferior a 0,001).
Pero lo más importante, los pacientes con DM, en el grupo con E/S redujeron de manera absoluta la tasa de eventos en el objetivo primario en la tabla de Kaplan-Meier a los 7 años en un 5,5%, o un hazard ratio (HR) del 0,85% (IC 0,78-0,84), cuando la diferencia absoluta en pacientes sin DM solo fue el 0,7%, HR 0,98 (IC 95% 0,91-1,04, p 0,02). En este sentido, la reducción relativa mayor en pacientes con DM se produjo en el IAM (24%) y en el AVC isquémico (39%).
Comparando ambos grupos con o sin DM, las reducciones relativas producidos por la asociación de E/S en el objetivo primario fueron del 15% en el caso de los pacientes con DM y del 2% sin esta condición (p 0,023).
No se encontraron diferencias en los resultados de seguridad relacionadas con la DM.
Una vez estratificado por edad, en pacientes mayores de 75 años hubo un 20% mayor reducción relativa en los objetivos primarios independientemente de la DM, algo que no ocurrió en menores de esta edad en los que en aquellos con DM tuvieron mayores beneficios que  los que no (p int 0,011).
En cuanto al RCV, en aquellos pacientes sin DM pero con alta puntuación RCV experimentaron una reducción relativa del 18% en el objetivo CV compuesto por MCV, IAM y AVC isquémico con la E/S en comparación con el P/S, que no se demostró en bajo RCV (pint 0,034).
Este análisis del IMPROVE-IT  concluye que la adición de ezetimibe a una estatina (simvastatina) mejoraría los resultados CV (beneficios absolutos y relativos) en pacientes con DM frente a aquellos sin DM, y en aquellos sin DM  pero de alto RCV.
Comentan que estos datos reforzarían las recomendaciones de asociaciones como la GPC Guía de la American Association of Clinical Endocrinologists and American
College of Endocrinology (AACE/ACE), que comentamos, referentes a reducir los objetivos de LDL-c hasta 55 mg/d en pacientes de muy alto RCV incluido los pacientes con DM con ECV establecida. 
En otro orden de cosas, los efectos sobre el LDL-c generados por otro hipolipemiantes como los PCSK9 (proprotein convertase subtilisin-kexin type 9), en estudios en fase III, como el evolocumab, (62 mg/dl reducción de LDL-c se traduciría una reducción del 15% en la incidencia del objetivo primario CV), HR 0,85; 0,79–0,92, pero de igual forma en individuos con o sin DM.
Con todo, las diferencias entre individuos con o sin DM no quedan claras, y tendrían que ver más con el RCV mayor de los individuos con DM, que con la DM en sí, lo que si es evidentes es que sus resultados no son inferiores, ni generan más riesgo de seguridad, que en pacientes sin DM.

Giugliano RP, Cannon CP, Blazing MA, Nicolau JC, Corbalán R, Špinar J, et al ; IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) Investigators. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: Results From IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Circulation. 2018 Apr 10;137(15):1571-1582. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030950. Epub 2017 Dec 20.

Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med.
2015;372:2387–2397. doi: 10.1056/NEJMoa1410489.

Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA, Harrington RA, Peterson JL, Sisk CM, et al; IMPROVE-IT Investigators. Rationale and design of IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J.
2008;156:826–832. doi: 10.1016/j.ahj.2008.07.023.

Otra perspectiva del estudio Steno-2: la mejoría de la insuficiencia cardiaca

Reducción del riesgo de insuficiencia cardíaca con la intervención multifactorial intensificada en personas con diabetes tipo 2 y microalbuminuria: 21 años de seguimiento en el estudio Steno-2

El estudio  Steno-2 es un estudio clásico de tratamiento multifactorial intensivo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).El estudio fue iniciado en el 1993 sobre 160 pacientes daneses con DM2 y microalbuminuria (excreción de albúmina urinaria de 30-300 mg) que fueron tratados de forma intensiva y multifactorial y seguidos durante 7,8 años. En el estudio Steno-2, se compara el tratamiento multifactorial convencional de los pacientes con DM2 y microalbuminuria con la intervención multifactorial intensificada dirigida a factores de riesgo modificables a través de la intervención farmacológica individualizada y sobre el estilo de  vida . El resultado obtenido concluyó que el control intensivo multifactorial de la glucemia, la tensión arterial y los lípidos en pacientes con DM2 evolucionada aumentó la esperanza de vida, se redujeron los  eventos cardiovasculares (EvCV) y los eventos microvasculares en torno al 50% en el grupo intervención y se constató una ganancia de vida media de 7,9 años, debido fundamentalmente a la reducción o demora en  la aparición de los ECV.

En la DM2, la insuficiencia cardíaca (IC) es una complicación frecuente, potencialmente mortal y a menudo olvidada. Las personas con DM2 tienen el doble de riesgo de IC, especialmente cuando la tasa de excreción de albúmina urinaria es elevada. El pronóstico de los individuos con DM2 e IC es peor que los pacientes sin DM2 con IC.
A pesar de este pronóstico tan desfavorable, la IC en la DM2 había sido escasamente estudiada hasta ahora, afortunadamente los ensayos clínicos realizados con antidiabéticos orales más recientes (Empa-reg Outcome, Canvas etc…) si han incrementado el interés sobre la IC.
Hoy vamos a valorar el estudio Steno-2 desde otra perspectiva, la de la IC. Este análisis post hoc, examina la repercusión de la intervención multifactorial intensificada sobre el riesgo de  hospitalización por IC.La variable primaria de este estudio de seguimiento fue la hospitalización por IC.  Las variables secundarias evaluadas fueron el tiempo transcurrido  hasta el primer EvCV y la variable compuesta: IC o muerte cardiovascular (MCV) y de IC o muerte por todas las causas (MCC). Se realizó un seguimiento medio de 21,2 años.

Como resultado primario: Durante todo el periodo de seguimiento se hospitalizó por IC a 10 pacientes (13%) sometidos a terapia intensiva frente a 24 (30%) que se someten al tratamiento convencional HR 0,30 (IC 95% 0,14-0,64, p = 0,002). Incluir la muerte como objetivo no modificó el resultado final HR 0,51 (IC 95% 0,34-0,76, p = 0,001). 
En cuanto a los resultados secundarios:
- Dieciocho pacientes (23%) en el grupo de terapia intensiva y 35 pacientes (44%) en el grupo de terapia convencional han alcanzado el punto final secundario de la hospitalización por IC o MCV, realizando un ajuste por edad y sexo nos llevaría a una HR  0,38 (IC 95% 0,22-0,68, p = 0,001).
- Cuarenta y un pacientes (51%) asignados originalmente a la terapia intensiva y 59 pacientes (74%) asignados a terapia convencional alcanzaron el punto final combinado de IC o MCV de todas las causas.
- En lo que concierne al IAM el estudio presenta riesgos contrapuestos. En total, 9 personas en el grupo de terapia intensiva y 23 en la terapia convencional experimentaron un IAM durante el estudio. De ellos, dos en el grupo de terapia intensiva y nueve en el grupo con terapia convencional sufrieron IAM antes de la hospitalización por IC. Pero la HR de la IC controlada
para el IAM fue de 0,37 (IC 95% 0,17-0,78, p = 0,009), lo que significa que la diferencia observada en la hospitalización por IC no se explica por la presencia de IAM previo.
- Entre los individuos con IC, siete (70%) en el grupo de terapia intensiva y 20 (83%) en el del grupo de terapia convencional murieron durante el seguimiento.
- El tiempo medio observado desde la hospitalización por IC a la muerte fue de 2,9 años y no difirió entre los dos grupos de tratamiento.
- Otro hallazgo interesante versa sobre el biomarcador péptido natriurético plasmático (NT-proBNP) que puede ser una herramienta eficaz en el diagnóstico y monitorización del riesgo  de IC. En el estudio Steno-2 el marcador NT-proBNP mostró una asociación significativa con la  IC (HR 3,2 para NT-proBNP alto vs bajo. p = 0,09) y también con IC más 
muerte por todas las causas (HR 1,9 para NT-proBNP alto vs bajo, p = 0,015). De lo cual se puede extraer que la intervención multifactorial intensificada ha demostrado controlar los niveles de NT-proBNP.
Aunque estos hallazgos deben ser interpretados con cautela porque los niveles de este marcador también se ven afectados por el Índice de masa Corporal (IMC) y además pueden verse aumentados al realizar modificaciones del estilo de vida.
- Cinco años después de la finalización del ensayo (en total 13,3 años de seguimiento), se objetiva una reducción del 46% en la mortalidad total de los pacientes asignados a la intervención intensiva.
En este análisis post hoc de los datos de resultado del ensayo aleatorio Steno-2, se demostró que la intervención multifactorial intensificada durante 7,8 años en pacientes con DM2 y microalbuminuria redujo el riesgo de desarrollar IC clínica en un 70% a los 21,2 años de seguimiento. Es poco probable que las reducciones de riesgo observadas en el estudio Steno-2 puedan atribuirse a un solo aspecto del modelo de tratamiento intensivo multifactorial, sino más bien a la compleja combinación de los diferentes fármacos y a la intervención en el estilo de vida.
Este análisis post hoc tiene varias limitaciones: el estudio Steno-2 tiene un tamaño muestral pequeño (tan solo 160 individuos) y además todos son pacientes de alto riesgo, por lo tanto, la magnitud del riesgo aquí demostrada podría no ser extrapolable a una población de menor riesgo.
En conclusión, las significativas reducciones de riesgo objetivadas en el STENO-2 sustentan el beneficio de la intervención sobre los factores de riesgo y sobre todo este estudio demuestra que la hospitalización por IC es una complicación frecuente y mortal en los pacientes con DM2 y microalbuminuria y que la intervención multifactorial intensificada reduce significativamente la incidencia de la hospitalización por IC.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Gæde P, Vedel P, Parving HH, Pedersen O (1999) Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet 2003: 353: 617–622

Oellgaard J,Gæde P,Rossing P,Rørth R,Køber L.Reduced risk of heart failure with intensified multifactorial intervention in individuals with type 2 diabetes and microalbuminuria: 21 years of follow-up in the randomised Steno-2 study. Diabetologia April 2018. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4642-y

ADA Orlando 2018. Resumen del 78 Congreso de la ADA 2018, Orlando, Florida.

ADA Orlando 2018.
Resumen del 78 Congreso de la ADA 2018, Orlando, Florida.

Comentario por Gabriel Cuatrecasas @gabriel4casas

Os presentamos a continuación en este post un breve resumen y selección de comunicaciones destacadas en el reciente congreso de la  American Diabetes Asociation (ADA). Algunos los hemos comentados aquí como los resultados del Bright Study de insulina Glargina U300 vs  insulina Degludec y son objeto de otros post ya  previamente publicados en este mismo blog.
Distintas presentaciones versaron sobre la Diabetes tipo 2 (DM2) en jóvenes. Así la Dra. Saydah, nos mostró datos epidemiológicos de la cohorte SEARCH americana que nos muestran que las complicaciones son superiores y más graves en estos pacientes DM2 jóvenes que incluso en los DM tipo 1(DM1) (1). El particular, el riesgo de mortalidad se incrementa significativamente para aquellos en la franja comprendida entre los 12 y 40 años de edad (2).
De manera complementaria se presentaron los resultados del estudio RISE (Restoring Insulin Secretion) (3). En él se intentó objetivar si se puede revertir el deterioro de la célula beta tanto en adoslescentes prediabéticos como en DM2 de reciente diagnóstico, dando tratamiento con metformina sola o bien con insulina glargina 3 meses seguida de la metformina 6 meses. Se concluyó que ambas estrategias resultan ineficaces. Estos resultados ponen en entredicho la estrategia observada en el Diabetes Prevention Program (DPP) (que era en adultos) de usar estos medicamentos, sobre todo si se busca la finalidad de revertir la enfermedad.
Unos de los debates más aplaudidos de este congreso fue el llevado a cabo bajo el título “Metformin: Still First-Line Therapy in T2DM?” entre las Dra. V. Aroda (a favor) y la Dra.A. Cheng (en contra). Aroda nos recordó el beneficio macrocardiovascular observado en el UKPDS-34, el HOME study y el SPREAD-DIMCAD study. También subrayó que todos los ensayos que evalúan eventos cardiovasculares han sido controlados con placebo (no cara a cara), partiendo de una base con metformina  y en prevención secundaria. Tampoco en CANVAS se observó beneficio en aquellos sin enfermedad cardiovascular dijo. Para rematar el asunto concluyó que nada puede superar el coste de 4$/mes.
La Dra Cheng, argumentó su posicionamiento en que la metformina no actúa sobre vías fisiopatológicas de la diabetes (DM) clave, no mejora parámetros metabólicos que otros agentes sí pueden (peso, tensión, lípidos), no mejora eventos microvasculares (renales), no mejora eventos macrovasculares (con una evidencia tan sólida como empagliflocina, liraglutide, canagliflocina y semagliflocina) ni mortalidad por cualquier causa.
La Dra L Perreault  hizo una excelente presentación oral, en la que lanzaba la idea en que la clave puede que se encuentre en prevenir la DM más que tratar la Prediabetes. Nos recordó que la prediabetes se asocia con complicaciones microvasculares a largo plazo aun no teniendo el paciente nunca DM. Destacó la sólida evidencia que existe con cirugía bariátrica en términos de prevención de la  DM  (NNT=4,6) en el estudio SOS de Carlsson (4) y de complicaciones microvasculares.
H. Gerstein comunicó los resultados a 15 años del conocido estudio VADT en población DM2; así, el llamado VADT-F (5) (de Follow-up) no demuestra efecto legado con el tratamiento intensivo. A diferencia de los resultados obtenidos a 10 años que sí sugirieron un efecto beneficioso en la reducción de eventos macrovasculares, parecería que esta “memoria metabólica” desaparece posteriormente.
Se presentaron también en esta edición de la ADA los primeros resultados de un ensayo fase 3 con un aGLP1 oral, el PIONEER-1 con Semaglutida oral (6). Tanto en la HbA1c como en el peso, los resultados fueron estadísticamente significativos para dosis de 14 mg al día, obteniéndose reducciones de 1,5% y 4,3 kg respectivamente a las 26 semanas y comparadas con placebo.
M. Abdul Ghani nos mostró el seguimiento a 6 años del estudio EDICT (7), dónde sigue viéndose superioridad estadísticamente significativa de la estrategia Metformina/Pioglitazona/Exenatida (triple terapia de inicio) versus estrategia.secuencial de Metfiormina+Sulfonilurea+Insulina Basal (Disminución HbA1c 5,8% vs. 6,7%, p inferior a 0,001).
En las sesiones de pósters se comunicó uno de los últimos ensayos con Sitagliptina, el CompoSIT-R (8)  antes de que esta molécula pierda su patente. En este ensayo aleatorizado cara a cara versus dapagliflozina y en pacientes con enfermedad renal grado 2 (FG entre 60 y 90 ml/min) y de edad media 67 años, Sitagliptina 100 mg mostró mayor reducción de HbA1c que dapagliflozina 10 mg de manera significativa a las 24 semanas (reducción de HbA1c  -0.51% vs -0.36%, P=0,006). Dapagliflozina se asoció a mayor reducción de sistólica y peso pero mayor incidencia de infecciones genitales micóticas. Ambos medicamentos mostraron un buen perfil de tolerabilidad.
Se mostraron también los resultados en vida real y cara a cara de 3 Monitores continuos de glucosa (CGM) en pacientes DM1; el nuevo y recientemente aprobado en EEUU sensor implantable con una duración de 90 días Eversense (9) de Senseonics® se mostró superior frente al Dexcom ® G5 que a su vez fue más preciso que el Abott Freestyle Libre Pro ® (no la versión para pacientes que conocemos). Sin embargo a diferencia de los 2 primeros, el Freestyle Libre no precisa calibraciones. Todos ellos tienden a funcionar peor en el rango de las hipoglucemias.
En esta edición se presentó, después de 3 años, el borrador del nuevo consenso de la ADA/EASD (10) para el manejo terapéutico de la DM2. El definitivo (aunque no se esperan cambios relevantes) se dará a conocer el próximo 5 de octubre. Se prioriza la individualización del objetivo glucémico teniendo en cuenta las comorbilidades del paciente, sobre todo los antecedentes cardiovasculares (enfermedad aterosclerótica e insuficiencia cardíaca), la predisposición a padecer hipoglucemias y la obesidad. La metformina y los cambios en los estilos de vida siguen estando en el primer escalón, pero seguidamente a partir de la segunda línea de tratamiento tanto los aGLP1 como los iSGLT2 cobran un papel mucho más relevante. También se explicita de una manera más clara qué medicaciones deben pararse a medida que intensificamos el tratamiento hipoglucemiante.

Gabriel Cuatrecasas

Bibliografia

1. Dabelea et al. Association of Type 1 Diabetes vs Type 2 Diabetes Diagnosed During Childhood and Adolescence With Complications During Teenage Years and Young Adulthood. JAMA 2017. 317(8):825-835.

2. Karen R. Siegel et al. Prevalence of Major Behavioral Risk Factors for Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2018 May; 41(5): 1032-1039.

3. RISE Consortium. Impact of Insulin and Metformin Versus Metformin Alone on β-Cell Function in Youth With Impaired Glucose Tolerance or Recently Diagnosed Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2018 Jun 25 [Epub ahead of print].

4. Carlsson et al.Bariatric surgery and prevention of type 2 diabetes in Swedish obese subjects. N Engl J Med. 2012 Aug 23;367(8):695-704.

5. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00756613

6. Aroda et al. Poster session 2-LB 2018 [Board 2-LB] ADA . Effect and Safety of Oral Semaglutide Monotherapy in Type 2 Diabetes–PIONEER 1 Trial. 

7. M Abdul-Ghani et al. Durable HbA1c Reduction with Initial Combination Therapy with Metformin/Pioglitazone/Exenatide in Subjects with New-Onset Diabetes—Six-Year Follow-Up of the EDICT Study. Diabetes 67(Supplement 1):123-OR • May 2018

8. R.Scott et al. 1142-P — 2018 [Board 1142-P] ADA. Safety and Efficacy of Sitagliptin (SITA) Compared with Dapagliflozin (DAPA) in Subjects with T2D, Mild Renal Impairment, and Inadequate Glycemic Control on Metformin (MET) ± a Sulfonylurea (SU). 

9. Mark Christiansen et al. A Prospective Multicenter Evaluation of the Accuracy of a Novel Implanted Continuous Glucose Sensor: PRECISE II. Diabetes Technol Ther. 2018 Mar 1; 20(3): 197–206.

10.-  https://professional.diabetes.org/content-page/management-hyperglycemia-type-2-diabetes-ada-easd-consensus-report-2018

Aún podemos hacer algo más por nuestros pacientes con diabetes

Disminución de las tasas de hospitalización por enfermedades cardiovasculares en adultos con Diabetes en Estados Unidos, 1998-2014

Comentario de Enrique Carretero Anibarro

Las enfermedades cardíacas y los accidentes cerebrovasculares son las principales causas de muerte en los Estados Unidos (EE.UU). Los pacientes con diabetes mellitus (DM) presentan un riesgo dos a cuatro veces más alto de accidente cerebrovascular y aproximadamente el doble de mortalidad por enfermedad cardiovascular (ECV) comparado con la población sin DM.  La DM es una de las principales causas de ECV, esta patología también es relevante en la ceguera, insuficiencia renal y amputaciones de miembros inferiores. 
Datos publicados recientemente sobre la población de EEUU, ya comentados en este blog, indicaban importantes reducciones de la mortalidad por todas las causas y mortalidad por ECV en los pacientes con DM y también importantes mejoras en las complicaciones relacionadas con la DM, como las amputaciones de extremidades inferiores , insuficiencia renal, infarto  agudo miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular . De estas complicaciones, las mayores disminuciones entre 1990 y 2010 se observaron para las hospitalizaciones por cardiopatía isquémica aguda y accidente cerebrovascular en la población con DM en los EE.UU. 
Estas tendencias conllevan mejoras en la morbilidad y mortalidad de la DM y se deben al progreso en la salud de las personas con DM consecuencia de varios aspectos: la precocidad en el diagnóstico, control de los factores de riesgo, atención sanitaria de más calidad y tratamientos médicos más adecuados.  Pero dado que la información obtenida sobre hospitalizaciones por ECV en la población con DM presentaba limitaciones en cuanto al número de las ECV examinadas (es decir, IAM e ICTUS) y no diferenciaba el tipo de ICTUS (hemorrágico vs isquémico). Para poder subsanar estas carencias metodológicas se extendió el  análisis a otras condiciones de ECV, incluyendo el tipo de ictus, y se prolongó el tiempo de observación.
Utilizando los datos de la National  Inpatient Sample (NIS) del periodo 1998-2014, se estimó las tasas de hospitalización por ECV para adultos mayores de 35 años en toda la población con y sin DM. Los datos del NIS contienen información de más de 7 millones de personas hospitalizadas cada año, de esta forma se puede realizar una estimación de unos 35 millones de hospitalizaciones que representa el 95% de la población de los EEUU. Los datos recopilados incluyen información sobre edad, raza, sexo, duración del ingreso y 15 diagnósticos (uno primario y 14 diagnósticos secundarios). Las patologías se agruparon en cuatro grupos principales: síndrome coronario agudo (SCA), arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca o ictus. El diagnostico SCA incluyó IAM, angina de pecho y patología coronaria; el diagnostico arritmia cardíaca incluyó la parada cardíaca; el diagnostico ictus se subdividió en hemorrágico e isquémico (no se incluyó en este grupo el accidente isquémico transitorio).

En el análisis de los datos recogidos de 1998 a 2014 se detectaron disminuciones significativas en las tasas de hospitalización debidas a SCA, insuficiencia cardíaca, e ictus tanto hemorrágico como isquémico en las dos poblaciones: con y sin  DM, pero un aspecto muy relevante es que las reducciones fueron mayores en la población con DM en comparación con la población sin DM ( con la excepción de la arritmia cardíaca e ictus hemorrágico). Pero a pesar de estas tendencias tan positivas, las tasas de hospitalización en 2014 para ECV en la población con DM siguen siendo de dos a cuatro veces mayores que en la población sin DM, apreciándose la mayor diferencia en las tasas de insuficiencia cardíaca.
A pesar de estos alentadores hallazgos, la ECV sigue siendo una causa prevenible de morbilidad y la causa más frecuente de muerte en DM. Además, siguen persistiendo importantes disparidades poblacionales:  existe una mayor hospitalización por ECV en  adultos con DM respecto adultos sin DM, también se detectan diferencias entre las personas de mayor edad con DM en comparación con los más jóvenes, y entre los hombres con DM comparado con las mujeres, los negros no hispanos con DM comparados con los blancos no hispanos tenían mayores tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca y para el ictus (tanto isquémico como hemorrágico), de igual forma también se han detectado disparidades geográficas.
Aunque la atención diabética en los EE.UU ha mejorado notablemente todavía existen áreas con mucho margen de mejora, por ejemplo, reducir las tasas de tabaquismo, hiperglucemia, hiperlipidemia e hipertensión no controlada, especialmente en las personas más jóvenes y en las  poblaciones minoritarias.
En la lucha contra la DM debieran considerarse otros aspectos adicionales a los farmacológicos, como promover modificaciones en el estilo de vida: actividad física y alimentación más sana, con el objeto de poder avanzar en el control de los factores de riesgo de las ECV.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Gregg EW, Cheng YJ, Srinivasan M, Lin J, Geiss LS. Trends in cause-specific mortality among adults with and without diagnosed diabetes in the USA: an epidemiological analysis of linked national survey and vital statistics data. Lancet. 2018 May 18. pii: S0140-6736(18)30314-3. 

Burrows NR, Li Y, Gregg EW, Geiss. Declining Rates of Hospitalization for Selected Cardiovascular Disease Conditions Among Adults Aged >35 Years With Diagnosed Diabetes, U.S., 1998–2014. Diabetes Care 2018; 41:293-302.

ADA. Orlando 2018. La asociación de aGLP-1 con insulina basal tendría ventajas sobre la pauta insulínica basal-bolus

ADA. Orlando 2018. La asociación de aGLP-1 con insulina basal tendría ventajas sobre la pauta insulínica basal-bolus

 Comentamos una comunicación de la última reunión científica de la American Diabetes Association (ADA) 2018 a partir de los datos que nos proporciona medscape. Su interés radica en demostrar la superioridad de los análogos del Glucagon like peptido-1(aGLP-1) añadidos a la insulina (INS) basal (INSB) frente a la pauta de INS  basal-plus.
Sobre ello hemos hablado en distintos post y hace algunos años nos hicimos eco del metaanálisis de Eng C et al, que sobre 15 ensayos clínicos aleatorizados (ECA)  y 4348 individuos  que mostró como la combinación de la ISNB+aGLP-1 redujo la HbA1c en –0,44% (IC 95% 0,60 –0,29) y mejoró la probabilidad de alcanzar el objetivo de HbA1c del 7% riesgo relativo (RR) de 1,92 (IC 95% 1,43 -2,56), no incrementando el riesgo de hipoglucemia RR 0,99 (IC 95% 0,76-1,29) y generando una reducción ponderal de –3,2 kg (IC 95% –4,90 a –1,54). Por tanto, no es algo nuevo.

**En este caso se trata de un ECA (estudio SIMPLE) en 120 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con una edad media de 47 años (71% mujeres) y una DM2 de 10,5 años de evolución no controlados con una HbA1c superior a 10%, atendidos en un mismo centro.  El 42% eran de raza negra, 40% hispanos y el 18% blancos no hispanos. Todos ellos eran obesos, con un peso medio de 102 kg y un índice de masa corporal de 37 kg/m2. De éstos ¾ ya se encontraban en tratamiento con INS.
Los pacientes continuaron o iniciaron un tratamiento con metformina (MET) a dosis de 2000 mg/día o la dosis máxima tolerada (al menos 1000 mg/día). La INS basal utilizada fue detemir y se inició a 0,3 U/Kg/día o continuó con la misma dosis. El grupo del aGLP-1 recibió liraglutide con una dosis inicial de 0,6 mg/día, dosificándola hasta 1,8 mg/día o la dosis máxima tolerada (al menos 1,2 mg/día).El grupo de basal-bolus se inició la dosificación con INS aspart con las comidas a dosis de 0,1 U/kg/comida, tres comidas diarias.
La hipótesis de partida fue que a los 6 meses el % de pacientes de ambos grupos que alcanzara una HbA1c inferior a 7% sería parecida; y que el grupo con el aGLP-1 más la INS basal (INSB+aGLP-1) alcanzaría dichos objetivos sin hipoglucemias graves o ganancia ponderal significativa.
La HbA1c media cayó de 11,8 al 8,8% en la pauta basal-bolus y desde el 12,2 al 8,1% en el grupo de la INSB+aGLP-1, o sea una diferencia de un 1,1% (p 0,03).
Destacan que más del doble de los pacientes del grupo de  INSB+aGLP-1 alcanzaron el objetivo de HbA1c inferior a 7% y aproximadamente el doble alcanzó 8% o menos sin hipoglucemia o aumento de peso.
En cuanto al peso, la pauta basal-bolus incremento el peso al tiempo que la asociación  INSB+aGLP-1 lo perdió, aunque modestamente, es decir una diferencia de -3,7 kg (p 0,001), y en las hipoglucemias moderadas o graves el grupo de  basal-plus presentó casi el doble que la asociación   INSB+aGLP-1.
En otro orden de cosas, el grupo de  INSB+aGLP-1 llego a los objetivos con un 32% menos cantidad de unidades (U) de INS que el grupo basal-bolus, al tiempo que la calidad de vida mejoró habida cuenta la menor cantidad de pinchazos.
Concluyen que la pauta INSB+aGLP-1 es capaz de alcanzar un objetivo del 7% a los 6 meses con menos cantidad de pinchazos de INS, menos unidades de INS, menos ganancia ponderal, e hipoglucemias y con mejor calidad de vida.
Hay que destacar que dicho estudio fue realizado por el laboratorio fabricante de las moléculas.

Marlene Busko. Very High HbA1c Falls Most With GLP-1 Agonist Plus Basal Insulin. Medscape.
July 04, 2018

American Diabetes Association 2018 Scientific Sessions. June 25, 2018; Orlando, Florida. 

The Effect of Simple Basal Insulin Titration, Metformin Plus Liraglutide for Type 2 Diabetes With Very Elevated HbA1c - The SIMPLE Study (SIMPLE)

Scholz GH1, Fleischmann H2. Basal insulin combined incretin mimetic therapy with glucagon-like protein 1 receptor agonists as an upcoming option in the treatment of type 2 diabetes: a practical guide to decision making. Ther Adv Endocrinol Metab. 2014 Oct;5(5):95-123. doi: 10.1177/2042018814556099.

Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R.Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2014 Sep 11. pii: S0140-6736(14)61335-0. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61335-0. [Epub ahead of print].

ADA -Orlando 2018. Comparación directa entre la insulina glargina 300 y la insulina degludec. El estudio BRIGHT.

ADA -Orlando 2018. Comparación directa entre  la insulina glargina 300 y la insulina degludec. El estudio BRIGHT.

Los estudios “head-to-head” de moléculas de la misma familia siempre son interesantes. En  realidad suponen un riesgo para el laboratorio patrocinador del estudio y propietario de una de las moléculas que puede ver refrendadas sus suposiciones pero también que el comparador  tenga características que diferencian o que incluso pudieran hacerlo superior. Por tanto, siempre es una apuesta valiente.
Lo vimos con la insulina (INS) degludec (IDegl-100) que mostró su no inferioridad cardiovascular frente a la insulina glargina (IGla-100) en el estudio “Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events” (DEVOTE). Y ahora hemos tenido acceso a una comunicación presentada en la última reunión del American Diabetes Association (ADA) celebrado en Orlando (78th Scientific Sessions) estos últimos días con los resultados del estudio BRIGHT que compara la INS glargina-300 (IGla-300) (IGla con diferente galénica y con ello distinta farmacocinética) frente a la IDegl-100.
La IDegl-100 tiene la particularidad de generar multihexámeros solubles y depósitos subcutáneos lo que permite difundirse de forma continua y lenta al tiempo que le permite una mayor afinidad a la albúmina plasmática aumentando la vida media a más de 25 horas y una actividad que llega hasta las 40 horas.  
La IGla-300 proviene de la IGla-100 reformulada en una reducción de su volumen a dos tercios, lo que provoca una farmacocinética más lenta y sostenida.
Ambas moléculas habían sido avaladas por sendos estudios el  BEGIN (IDeg-100) y el EDITION (IGla-300) y el estudio  en la práctica clínica real por el DELIVER (IGla-300). Con ello ambas moléculas han demostrado menor riesgo de hipoglucemias nocturnas y una menor variabilidad glucémica que la IGla-100.
En el DEVOTE se aleatorizaron a 7.637 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que recibieron o IDegl-100  (3.818) o IGla-100 (3.819) en forma de ensayo clínico aleatorizado y ciego (ECA) con ajuste de dosis según objetivos glucémicos “treat-to-target” y analizando objetivos cardiovasculares. Del total de pacientes 6.509 (85,2%) tenían una enfermedad cardiovascular (ECV) establecida o enfermedad renal crónica (ERC), o ambas. Así el objetivo primario se registró en 325 pacientes (8,5%) en el grupo de la IDegl-100   y en 356 (9,3%) en el grupo de la IGla-100, HR 0,91 (IC 95%  0,78- 1,06; p inferior a 0,001 para no inferioridad). En este, a su vez, la HbA1c media a las 27 semanas fue de 7,5±1,2% en cada grupo y al glucosa basal media fue significativamente más baja en el grupo de IDegl-100    que en el grupo de IGla-100 (128 ± 56 frente a 136 ± 57mg/dl, p inferior a 0,001). De la misma forma la hipoglucemias graves fueron más frecuentes en el grupo de la IGla-100 (6,6%) que en el de la IDegl-100 (4,9%), o un odds ratio (OR) de 0,73 (p inferior a 0,001 para superioridad).
Con éste se demostró que en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) la IDegl-100 no es inferior a la IGla-100 en la incidencia de ECV ni en control metabólico pero sí superior en la reducción del riesgo de hipoglucemias  (un 40% menor tasa en hipoglucemia grave y un 53% hipoglucemia nocturna, p inferior a 0,001 en ambas comparaciones).
El estudio BRIGHT presentado recientemente en la 78 sesión del ADA es un ECA que compara la seguridad de IGla-300 frente a la IDegl-100 a las 24 semanas. En éste se aleatorizaron a 929 pacientes con DM2 insuficientemente tratados con fármacos no insulínicos (ADNI), fueran orales o análogos del glucagon like peptido-1 (aGLP-1), a utilizar o IGla-300 o IDegl-100. Todos ellos tenían una DM2 de más de 10 años con una HbA1c entre 8,6 y 8,7% que se redujo a 7% al final del estudio.
El objetivo primario fue demostrar la comparabilidad de la reducción glucémica (HbA1c) entre ambas INS a las 24 semanas.
En este sentido la IGla-300 demostró un descenso de la HbA1c comparable a la  IDegl-100 (-1,64% frente a -1,59%), o un margen de no inferioridad del 0,3% entre los tratamientos de -0,05% (IC 95% -015 a 0,05%). Si que es cierto que la reducción en la glucosa basal en ayunas (GB) fue mayor con la IDeg-100,  aunque similar con monitorización continua (8 puntos) y sin diferencias en la variabilidad glucémica.
En cuanto a las hipoglucemias a las 24 semanas (según clasificación actual ≤70 mg/dl o  ≤54 mg/dl) fueron comparables entre ambas. Sin embargo, durante el tiempo de ajuste de dosis (0-12 semanas) las tasas de hipoglucemias fueron más bajas en la IGla-300  del 23% (≤70 mg/dl) y del 43% (≤54 mg/dl), frente al 26% (≤70 mg/dl) y el 37% (≤54 mg/dl) en la IDegl-100 (p inferior a 0,05). Aunque se igualaron en el período de mantenimiento (13-24 semanas) que globalmente la reducción fue del 66,5 frente al 69% respectivamente.
Es interesante destacar que hubo diferencias en la dosificación de unidades por peso de las INS a las 24 semanas, mayor en la IGla-300 que en la IDeg-100, sin embargo, este aumento de unidades no se tradujo en diferencias ponderales entre los grupos al finalizar el estudio.
Concluyen que en la  comparación directa entre IGla-300 con la IDeg-100 el control glucémico y las tasas de hipoglucemias fueron parecidas, si bien es cierto que en la fase de dosificación de la INS  la IDeg-100 tuvo unas tasas de hipoglucemias ligeramente más elevadas.

Cheng AYY. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 u/mL (Gla-300) vs. degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve T2DM on antihyperglycemic drugs ± GLP-1 RAs—the BRIGHT randomized study. Presented at: American Diabetes Association 78th Scientific Sessions; June 22-26, 2018; Orlando, FL. Oral presentation 301-OR.

 Marso SP, McGuire DK, Zinman B, Poulter NR, Emerson SS, Pieber TR, Pratley RE, Haahr PM, Lange M, Brown-Frandsen K, Moses A, Skibsted S, Kvist K, Buse JB; DEVOTE Study Group. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1615692. [Epub ahead of print]

Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA, Francisco AM, Hollander P; NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507.