Adherencia a la dieta mediterránea en pacientes diabéticos con mal control.

Adherencia a la dieta mediterránea en pacientes diabéticos con mal control.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero  y Noelia Sanz Vela @Noelia_sanz35

Las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) presentan mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares (ECV). El estudio PREDIMED (PREvención con DIetaMEDiterránea) sobre la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCV) en pacientes con DM2 publicado en el año 2013 nos acreditó que la dieta mediterránea (MedDiet) aporta un beneficio cardiovascular al paciente con DM2. La MedDiet está basada en una alta ingesta de aceite de oliva, fruta, frutos secos, alimentos vegetales, legumbres, moderada ingesta de pescado, carne de ave, carne roja, vino, y productos lácteos. Y escaso consumo de carnes procesadas y azúcares refinados.
Una circunstancia con la que nos enfrentamos los sanitarios que atendemos personas con DM2 es la falta de adherencia al tratamiento. Conocer el grado de adherencia a las recomendaciones sanitarias es clave para poder dar solución a este problema. El trabajo conjunto de enfermería y medicina en la educación terapéutica es vital para optimizar esfuerzos y probablemente aporte soluciones a los problemas de adherencia.
En esta ocasión tratamos un trabajo realizado por personal de enfermería y medicina que evalúa la relación en pacientes DM2 entre la adherencia a la MedDiet y factores de riesgo cardiovascular (FRCV), antes y después de una intervención educativa sobre MedDiet.
El estudio se realizó durante 6 meses (entre enero 2017 a mayo 2018) participando 107 pacientes con DM2,  54,45% mujeres, con  mal control glucémico (hemoglobina glucosilada –HbA1c- superior a 7%) procedentes de varios centros de salud de Albacete y Cuenca. Se incluyeron pacientes diagnosticados de DM2 con sobrepeso y obesidad (índice masa corporal superior –IMC- a 25 kg/m2 y  30 kg/m2).
A todos los participantes se les sometió a una encuesta sobre el grado de adherencia a la MedDiet,«score de dieta mediterránea», al inicio del estudio y a los 6 meses, tras realizar una educación sobre MedDiet en las consultas médicas y de enfermería de Atención Primaria (AP). En esta intervención se citaron mensualmente a los pacientes en consulta para valorar peso y glucemia además de reforzar dieta y estilos de vida.
La encuesta consistió en valorar la adherencia a la MedDiet mediante el «score de dieta mediterránea» basado en un test de 14 puntos. Una puntuación superior o igual a 9 puntos fue un buen nivel de adherencia, y valores menores o iguales a 8 se consideraron mala adherencia. Además se analizaron las variables: edad, sexo, peso, talla e índice de masa corporal, así como los parámetros analíticos de glucemia, HbA1c, colesterol total, cHDL, cLDL, triglicéridos. En el análisis se relacionó la variable principal «adherencia a la dieta mediterránea» con el resto de las variables, antes y después de la intervención educativa.
Inicialmente la puntuación de la encuesta de adherencia a la MedDiet fue relativamente baja (6,22).
El mal control de la DM2 reflejado en cifras elevadas de glucemia basal y de HbA1c está relacionadas con baja adherencia a la MedDiet. Otros FRCV  (sobrepeso, obesidad, colesterol total, triglicéridos) también están relacionados con una menor adherencia a la MedDiet. Por tanto, el riesgo cardiovascular –RCV- aumenta con la baja adherencia.
Tras la intervención educacional se observó un aumento moderado de adherencia a la MedDiet (puntuación de 6,84) sin diferencias significativas en ambos sexos y una notable mejoría en el control de la DM2, parámetros antropométricos (peso e IMC) y FRCV. Tampoco se observaron diferencias ( p inferior a 0,12 ) entre la adherencia a la dieta mediterránea y los años transcurridos desde el diagnóstico.
Estudiar la  adherencia a la MedDiet y realizar intervenciones para perfeccionar  ayudan  a mejorar el control de la DM2 y de los FRCV.
Los resultados de este estudio multidisciplinar subrayan la importancia de implementar y estructurar la educación terapéutica en las consultas de AP de medicina y de enfermería para aumentar la adherencia a la MedDiet que repercutirá en un mejor control de la DM2 y de los FRCV  .

Celada Roldan C, Tarraga Marcos ML, Madrona Marcos F, Solera Albero J, Salmeron Rios R, Celada Rodriguez A, Panisello Royo JM, Tárraga López PJ.  Adhesion to the Mediterranean diet in diabetic patients with poor control. Clin Investig Arterioscler. 2019 Sep - Oct;31(5):210-217. doi: 10.1016/j.arteri.2019.03.005. Epub 2019 Jul 2.

La Ertugliflozina en comparación con otros inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2

La Ertugliflozina en comparación con otros inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2

Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2  (iSGLT-2), que en la actualidad están comercializados en España son la  dapagliflozina, la empagliflozina, la canagliflozina, y últimamente la  ertugliflozina. Existen otros que hemos nombrado o comentado en otros post como la sotagliflozina,  la tofogliflozina y la  ipragliflozina. Existen diferencias entre ellos según su selectividad (inhibición) del SGLT-2 o del cotransportador de sodio-glucosa 1 (SGLT-1), como vimos con la sotagliflozina. La reabsorción de glucosa a nivel renal estaría producida por la activación de los  receptores  GLT-2.
No todos los iSGLT2 tienen la misma potencia en reducción de la HbA1c, en reducción del peso y por ende en los efectos secundarios. Con la incorporación en nuestro país de la ertugliflozina, hemos creído interesante traer aquí una metaanálisis que resuma las evidencias de esta molécula en comparación con las que ya disponemos en nuestro país.
La ertugliflozina fue introducida en el EEUU en diciembre del 2017, en el 2018 fuera de dicho país y en este año se ha aprobado en el nuestro. La aprobación de esta molécula se ha hecho a partir de los datos aportados por estudios en fase III, y a partir de ellos se conocen los datos de efectividad (descenso de la HbA1c) y seguridad individual.
Existen estudios comparativos entre la dapagliflozina, la empagliflozina, la canagliflozina, pero no con la  ertugliflozina. Hoy traemos aquí un metaanálisis con una cuidada metodología, el conocido como metaanálisis en red (network-meta analysis -NMA), que intenta llenar el hueco de la falta de estudios head-to-head de estas moléculas.  El NMA es una especie de metaanálisis por pares que introduce la evidencia de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) utilizando comparadores comunes con los que hacer comparaciones indirectas de  múltiples tratamientos dentro y fuera de esta clase de fármacos con los que reducir al mínimo los potenciales sesgos de observación y aquellos debidos a las características particulares de cada ECA (heterogeneidad de los estudios).
Así el objetivo primario consistió tras una revisión sistemática realizar un NMA que permitiera evaluar la eficacia y seguridad de la ertugliflozina en relación a otros iSGLT2 en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) en tres tipos de poblaciones con mal control metabólico (HbA1c superior a 7%), 1.- dieta y ejercicio sin fármacos añadidos, 2.-  utilizando la metformina (MET) sola, y 3.- la MET además de un inhibidor del dipeptidyl peptidase-4 (iDPP-4). Se valoró la opción de introducir en la 3 opción la utilización de una análogo de los receptores del glucagon-like peptide-1 (aGLP-1) en el caso que la asociación de MET+iDPP4 fallara.
Se hizo una revisión sistemática sobre ECA que tuvieran resultados a las 24-26 semanas de tratamiento. Los comparadores fueron la dapagliflozina, la empagliflozina, la canagliflozina, y otros fármacos no iSGLT2 que se evaluaron en la 3ª población, como los aGLP-1. Los objetivos determinaron los cambios en la HbA1c desde el inicio, peso corporal, presión arterial sistólica (PAS),  HbA1c inferiores a 7% y eventos específicos de seguridad personal. Los resultados se presentaron como una mediana de diferencia de medias (MD) y como un riesgo aleatorio en forma de odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95%.
En pacientes no controlados con dieta y/o ejercicio la eficacia de la ertugliflozina 5 mg en monoterapia no fue significativamente diferente en términos de reducción de la HBA1c a los otros iSGLT2 en bajas dosis; sin embargo, en dosis de 15 mg la ertugliflozina fue  más efectiva que la dapagliflozina de 10 mg MD -0,36% (IC 95% -0,65 a -0,08) y que la empagliflozina 25 mg MD  -0,31% (IC 95% - 0,58 a – 0,04).
En cuanto como medicación añadida a la MET (2º población), la ertugliflozina 5 mg fue más efectiva en  la reducción de la HbA1c que la dapagliflozina 5  mg MD – 0,22% (IC 95% - 0,42 a – 0,02).   La ertugliflozina 15 mg fue más efectiva en  la reducción de la HbA1c que la dapagliflozina 10  mg MD – 0,26% (IC 95% - 0,46 a – 0,06) y que la empagliflozina 25 MD – 0,23% (IC 95% - 0,44 a – 0,03).
En la tercera población, aquellos pacientes no controlados con la combinación de MET + iDPP4 no se pudieron identificar ECA en la revisión sistemática. Si bien es cierto que se identificó un estudio con aGLP-1 que en un análisis de sensibilidad no encontró diferencias entre la ertugliflozina 5 o 15 mg y otros iSGLT2, con la excepción de la dapagliflozina 10 mg, que fue significativamente menos efectiva cuando se añadía a la sitagliptina y la MET.
Por otro lado no se encontraron otras diferencias en eficacia o en seguridad entre las distintas iSGLT2 con la excepción de una PAS más reducida en la canagliflozina 300 mg cuando se la comparaba con la ertugliflozina 15 mg en el grupo de dieta y/o ejercicio físico.
Concluyen que según una comparación indirecta fruto de un metaanálisis en red de la eficacia de la ertugliflozina frente a otros iSGLT2, ésta a dosis de 5 mg fue más efectiva que la dapagliflozina 5 mg cuando se la añadía a la MET en monoterapia, al tiempo que la ertugliflozina 15 mg se mostró más efectiva que la dapagliflozina 10 mg y la empagliflozina 25 mg cuando se añadían en monoterapia a la dieta y/o ejercicio o a la MET. Las reducciones de la HbA1c de la ertugliflozina no fueron distintas a las producidas por la canagliflozina en todas las poblaciones.
Las diferencias en la selectividad en los receptores SGLT-2 sería la explicación más plausible de la diferencia en las reducciones de la HbA1c entre las distintas moléculas, sin embargo si bien la ertugliflozina es de las más selectivas la canagliflozina no. Otro aspecto a valorar es la influencia de las dosis en la distinta potencia de las moléculas.
Cabe señalar para finalizar que la sensibilidad del sistema NMA no es equivalente a los posibles resultados de un estudio ad hoc head-to-head entre las distintas moléculas, de modo que pueden existir factores  limitantes (número de ECA, sesgos observacionales, aleatorización de la población, la heterogeneidad de los estudios…)  que hagan que estos resultados deban tomarse con cautela.
Los resultados cardiovasculares (CV) y renales  frente al tratamiento habitual esperan publicarse con la finalización del estudio eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular (VERTIS CV).
Por último, este metaanálisis ha sido financiado por el laboratorio que comercializa la molécula.

McNeill AM, Davies G, Kruger E, Kowal S, Reason T, Ejzykowicz F, Hannachi H, Cater N, McLeod E.  Ertugliflozin Compared to Other Anti-hyperglycemic Agents as Monotherapy and Add-on Therapy in Type 2 Diabetes: A Systematic Literature Review and Network Meta-Analysis. Diabetes Ther. 2019 Apr;10(2):473-491. doi: 10.1007/s13300-019-0566-x. Epub 2019 Jan 28.

Pratley RE, Eldor R, Raji A, Golm G, Huyck SB, Qiu Y, Sunga S, Johnson J, Terra SG, Mancuso JP, Engel SS, Lauring B. Ertugliflozin plus sitagliptin versus either individual agent over 52 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin: The VERTIS FACTORIAL randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2018 May;20 (5):1111-1120. doi: 10.1111/dom.13194. Epub 2018 Jan 25.

Cannon CP, McGuire DK, Pratley R, et al. Design and baseline characteristics of the eValuation of ERTugliflozin effIcacy and safety CardioVascular outcomes trial (VERTIS-CV). Am Heart J. 2018;206:11–23

Enfermedad renal crónica: una definición adaptada a la edad

Enfermedad renal crónica: una definición adaptada a la edad

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Los criterios actuales utilizados para la definición de Enfermedad Renal Crónica (ERC) en adultos se basa en las guías KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes ) del 2013, son: (1) signos de daño renal, generalmente determinado por una relación albumina/creatinina al menos de 30 mg / g; o (2) una función renal reducida, indicada por una tasa de Filtración Glomerular estimada (FGe) menor a 60 ml / min/1,73 m2 (confirmado con un segundo valor después de al menos 3 meses) independientemente de la edad del individuo.
Las consideraciones a favor de un umbral fijo a 60 ml / min/1,73 m2 en la definición actual de ERC son las siguientes: 1. Simplicidad; pero conlleva el riesgo de simplificar en exceso las complejidades de la fisiopatología renal. 2. Biología. Se cree que una FGe de 60 ml / min/1,73 m2 representa el 50% de la función renal medida en adultos jóvenes sanos. 3.Pronóstico: la asociación de valores más bajos con una mayor morbilidad cardiovascular (CV) y mortalidad por todas las causas (MCC). 
Según estudios publicados, la tasa promedio de disminución del filtrado glomerular es de aproximadamente 1 ml / min / 1,73 m2 / año en la población general. La progresión rápida se define como una disminución sostenida en FGe de más de 5 ml / min / 1,73 m2 / año. La detección temprana y el tratamiento por parte de los médicos de atención primaria es importante porque la ERC progresiva se asocia con resultados clínicos adversos, incluida la enfermedad renal en etapa terminal (ERT), la enfermedad cardiovascular (ECV) y el aumento de la mortalidad.
Estudios recientes han demostrado que los valores de FGe media (FGm) en adultos jóvenes sanos es de 120 ml / min/1,73 m2. De hecho, un metanálisis de los datos de FGm en 5.482 donantes de riñón sanos vivos encontró valores normales de 106,7 ml / min/1,73 m2 a edades 20-30 años. Estos valores también se observaron en una gran cohorte de donantes de riñón franceses vivos de 2007, de 40 años de edad, con una FGm de 107,2 ml / min/ 1,73 m2.
Un  análisis minucioso de los datos del Consorcio de pronóstico de ERC para la mortalidad definió el grupo de FGe de referencia en cada categoría de edad como el que tenía el menor riesgo de mortalidad (en subconjuntos con relación albumina/creatinina en orina, inferior a 10 o 10–29 mg / g). Los resultados revelaron que, en la categoría de edad de 55 a 64 años (referencia FGe 90-104 ml / min/1,73 m2), el riesgo de mortalidad comenzó a aumentar cuando la FGe cayó por debajo de 60 ml / min/1,73 m2. Sin embargo, para las personas mayores de 65 años (referencia FGe 75-89 ml / min /1,73 m2), el riesgo era trivial hasta que la FGe había caído por debajo de 45 ml / min /1,73 m2. 
En la categoría de edad más joven de 18–54 años (referencia FGe 105 ml / min/ 1,73 m2), el riesgo de mortalidad comenzó a aumentar cuando la FGe fue de 75 ml / min/ 1,73 m2.
Pasar de una definición de ERC con un umbral fijo de FGe a una definición adaptada a la edad tiene varias ventajas. Éstas incluyen: tener en cuenta la disminución fisiológica de la FG relacionada con la edad, un ajuste con distribuciones de referencia de FGm y FGe en individuos sanos, facilitar la identificación, evaluación y tratamiento de pacientes más jóvenes con un FG que es demasiado bajo para su edad y evitar el sobrediagnóstico de ERC en pacientes de edad avanzada entre otros.
Los autores sugieren puntos de corte de FGe de 75 ml / min /1,73 m2 para el grupo más joven, de 60 ml / min / 1,73 m2 para individuos de 40 a 65 años y de 45 ml / min / 1,73 m2 para los mayores de 65 años. 
La aplicación de umbrales adaptados a la edad para el diagnóstico de ERC parece de un gran obviedad en pacientes sin incremento de la relación albumina/creatinina en la orina u otros signos de daño renal.

Delanaye P, Jager KJ, Bökenkamp A, Christensson A, Dubourg L, Eriksen BO  et al.  CKD: A Call for an Age-Adapted Definition. J Am Soc Nephrol. 2019 Oct;30(10):1785-1805. doi: 10.1681/ASN.2019030238. Epub 2019 Sep 10.

Chen TK, Knicely DH, Grams ME.Chronic Kidney Disease Diagnosis and Management: A Review.JAMA. 2019 Oct 1;322(13):1294-1304. doi: 10.1001/jama.2019.14745.

El semaglutide oral frente a la empagliflozina

El semaglutide oral  frente a la empagliflozina

Desde hace algún tiempo hablamos de los estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1). Hemos visto como existen diferencias entre ellos. Estos fármacos aun compartiendo un mecanismo fisiopatológico común difieren en la potencia en la reducción de la HbA1c, del peso, de la tolerancia digestiva y sobre todo de su administración.

*El estudio SUSTAIN-6  nos mostró  como el semaglutide en un ensayo clínico aleatorizado (ECA) sobre 3,297 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular (ECV) (83%)  o enfermedad renal crónica (ERC)  y con una  aleatorización 1/1 a recibir semaglutide 0,5 o 1,0 mg una vez semanal vía subcutánea o placebo,  cumplió el objetivo de no inferioridad, así el hazard ratio (HR) para el objetivo primario cardiovascular (CV) fue de  0,74 (IC 0,58 a 0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad). En éste se demostró un descenso significativo de las tasas de infarto de miocardio (IAM) (26%) y del accidente vásculocerebral (AVC) (39%). Se mostró, por contra un  empeoramiento de las complicaciones en la retinopatía diabética.

*El PIONEER 4, por su parte, evaluó al semaglutide oral  en  711 pacientes con DM2 en tratamiento con metformina (MET) y/o algún inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2), a los que de forma aleatoria les han administrado semaglutide 14 mg oral (n=285, dosis escalada), liraglutide 1,8 mg subcutáneo (n=284) o placebo (n=142). 
Se analizaron los datos a las 26 y 52 semanas. Los resultados mostraron como la HbA1c en la semana 26 mejoró con el semaglutide oral en un  -1,2%, con liraglutide subcutánea en -1,1%  y -0,2%  con el placebo.
Semaglutide oral fue también superior  en la pérdida de peso 4,4 Kg (desviación estandar, -DE-= 0,2) comparado con liraglutide  que 1,2Kg (IC 95%; -1,9  a -0,6)  y con placebo -0,5Kg (IC 95%; -4,7  a  -3,0) a la semana 26.
Según éste el semaglutide oral no fue inferior al liraglutide subcutáneo y superior al placebo en el descenso de la HbA1c, y en la pérdida de peso a las 26 semanas.

* También cabe destacar que se publicó el PIONEER 3, también una fase 3 del estudio, como el anterior, que comparaba el semaglutide oral frente a otras clases de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), en concreto la sitagliptina 100 mg añadida a la MET con o sin sulfonilureas (SU). Se trató de un ECA sobre 1.864 pacientes con DM2 no controlados con MET con o sin SU aleatorizados a recibir una dosis oral de semaglutide 3 mg (466), 7 mg (466) o 14 mg (465) o sitagliptina (467).  El semaglutide se inició con 3 mg día y fue subiendo cada 4 semanas, hasta 14 mg. En este se demostró como el semaglutide 7-14 mg/d en comparación con la sitagliptina redujo (diferencia entre ambas) la  HbA1c un 0,3 y un 0,4 respectivamente y sobre el peso  -1,6 kg y -2,5 kg respectivamente a las 26 semanas del estudio. Concluyen que en pacientes con DM2 no controlados con MET con o sin SU, el semaglutide oral dosis 7 o 14 mg/d en comparación con la sitagliptina reduce significativamente la HbA1c a partir de las 26 semanas, aunque no hubo beneficios significativos con dosis de 3 mg/d.

*Y por último, el que nos trae hoy aquí, el PIONEER 2, el  más reciente, evaluó la eficacia y seguridad del semaglutide oral frente a un iSGLT2, la empagliflozina en pacientes con DM2 en tratamiento con MET y no controlados metabólicamente. Se trato de un ECA que comparó el semaglutide a dosis de 14 mg (412) frente a la empagliflozina 25 mg (410) con un seguimiento de 52 semanas, con un primer punto a las 26 semanas que se evaluó los cambios en la HbA1c y el peso. En cuanto a lo tolerabilidad el 97,1% de los pacientes con semaglutide y el 94,7% del grupo con empagliflozina acabaron el estudio.
En este se observó una mayor reducción de la HbA1c en el grupo del semaglutide oral (-1,3%)  que en el de la empagliflozina (-0,9%) a la semana 26,  que se incrementó al final del estudio a las 52 semanas con una diferencia de -0,5 (IC 95% -0,7, –0,4%  p inferior a 0,0001) entre ambos. Sin embargo la glucosa basal en ayuna (GB) fue similar en ambos grupos lo que sugiera que el efecto del aGLP-1 actuaría en la glucemia postprandial.
En cuanto a la pérdida ponderal no se confirmó diferencia a la semana 26, pero sí en la semana 52, -4,7  kg frente a 3,8 kg, p 0,0014. 
En cuanto a los efectos secundarios hubo más efectos gastrointestinales con el semaglutide oral, con lo que se tradujo en más abandonos del tratamiento (10,7% frente a 4,4%) y más infecciones genitales con la empagliflozina, algo por otra parte previsible.
Concluyen que el semaglutide oral es superior a la empagliflozina en la reducción de la HbA1c, aunque no en la GB y en el peso a las 26 semanas, siendo la diferencia de éste de 900 gr a las 52 semanas, en pacientes con DM2 no controlados con la MET.
En cuanto a la retinopatía achacada a la rápida mejoría glucémica en casos de retinopatía previa, se mantuvo en el grupo del semaglutide en comparación con la empagliflocina (3,4 frente a 1,2%) a la 56 semanas pero no más allá de este punto (78 semanas).

Rodbard HW, Rosenstock J, Canani LH, Deerochanawong C, Gumprecht J, Lindberg SØ, Lingvay I, Søndergaard AL, Treppendahl MB, Montanya ; PIONEER 2 Investigators. Oral Semaglutide Versus Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin: The PIONEER 2 Trial. Diabetes Care. 2019 Sep 17. pii: dc190883. doi: 10.2337/dc19-0883. [Epub ahead of print]

Pratley R, Amod A, Tetens Hoff S,  Kadowaki T, et al, for the PIONEER 4 investigators. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet. 2019 Jun 8. [Epub ahead of print]

Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, Blicher TM, Deenadayalan S, Jacobsen JB, Serusclat P, Violante R, Watada H, Davies M; PIONEER 3 Investigators. Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial.
AMA. 2019 Apr 16;321(15):1466-1480. doi: 10.1001/jama.2019.2942.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]

¿Cuál de las 5 mayores Guías de Práctica Clínica asigna mejor las estatinas a pacientes en prevención primaria?

¿Cuál de las 5 mayores Guías de Práctica Clínica asigna mejor las estatinas a pacientes en prevención primaria?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

A día de hoy, no existe un modelo único de recomendaciones de estatinas en prevención primaria. Desde el año 2014, se han publicado varias guías de práctica clínica (GPC) internacionales que abordan esta cuestión, sin embargo los perfiles de pacientes propuestos para tratar con estatinas son diferentes en cada una de ellas. 
Las cinco mayores GPC en este ámbito son: National Institute for Health and Care Excellence (NICE; 2014), US Preventive Services Task Force (USPSTF; 2016), Canadian Cardiovascular Society (CCS; 2016), European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS; 2016), y American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA; 2018). 
Dado que estas guías usan distintos grados de recomendaciones para marcar sus criterios, es necesaria una comparación entre éstas y así poder discernir cuál de las GPC asigna de manera más efectiva la terapia con estatinas.
A priori, podremos pensar que serán las GPC más laxas las que obtendrán un  número necesario a tratar (NNT) más alto por incluir a un mayor número de pacientes, pero serán estas mismas las que obtengan una mejor sensibilidad. Es decir, cuantas más personas estén con estatinas, obtendremos un mayor número de pacientes que han tenido un evento y que ya tenían el tratamiento pautado. Sin embargo, cuantas más personas estén estatinizadas, el NNT será mayor, dado que tendremos incluidos muchos individuos que no necesitarían del fármaco para prevenir el evento.
El estudio que hoy trabajamos es una comparativa en las diferentes GPC hallando su sensibilidad, su especificidad y el NNT en 10 años (NNT10) para prevenir un evento cardiovascular (EvCV) aterosclerótico en prevención primaria.
Para ello, los autores han analizado una cohorte de 45.750 daneses de entre 40 y 75 años provenientes del Copenhagen General Population Study, y los han seguido durante un periodo medio de 10,9 años. Ninguno de los pacientes incluidos había presentado previamente un EvCV y por tanto se encontraban todos ellos en prevención primaria. Durante el seguimiento se produjeron 4.156 EvCV ateroscleróticos. Analizaron qué porcentaje de pacientes cumplía los criterios para pautar una estatina según cada una de las cinco GPC mencionadas y estudiaron el número de EvCV producidos, pudiendo obtener datos de sensibilidad y especificidad. Para sus cálculos, asumieron que una reducción de 38 mg/dl de LDL-c produce una reducción del 25% de eventos.  Además, obtuvieron los NNT10 para estatinas de moderada o baja intensidad y para estatinas de alta intensidad.
Para una mejor comparación y entendimiento de los mismos, hemos querido agrupar los datos en la tabla que se adjunta.

Estos interesantes resultados nos hacen pensar que las pautas más liberales de estatinas y que tendrían por tanto un mayor potencial para reducir la incidencia de EvCV, no se ven contrarrestados por los NNT más altos al compararlos con las pautas más conservadoras para la prescripción. Algo, que como veíamos antes, se opone a lo esperado y por tanto es un gran dato para estas GPC.
Los datos de sensibilidad y especificidad de las cinco GPC analizadas muestras diferencias considerables entre unas y otras. Si comparamos las propuestas de USPSTF y de ESC/EAS con las de CCS, ACC/AHA y NICE, vemos que asignan muchas más estatinas a pacientes que en un futuro van a desarrollar algún EvCV. Si nos atenemos a los NNT obtenidos, podemos apreciar que los resultados son similares y difieren poco entre las cinco GPC. 
Los autores concluyen que las guías CCS, ACC/AHA y NICE deberían ser las elegidas a la hora de asignar estatinas en prevención primaria, dado que previenen más EvCV con NNT similares en comparación con otras guías más conservadoras y con una menor prevención de eventos.
Esta forma elegante de comparar criterios de prescripción de diferentes GPC es un método efectivo y eficiente de obtener grandes resultados mediante estudios retrospectivos, pudiendo además reducir el número de pacientes ya que pueden ser incluidos en varios conjuntos a la vez.
Sería interesante realizar estudios similares para prescripción de estatinas en prevención secundaria, antiagregración o prescripción de antihipertensivos.

Mortensen MB, Nordestgaard BG. Statin Use in Primary Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease According to 5 Major Guidelines for Sensitivity, Specificity, and Number Needed to Treat. JAMA Cardiol. 2019 Oct 2. doi: 10.1001/jamacardio.2019.3665.

El riesgo de hemorragia limita la asociación de ticagrelor y aspirina en pacientes con diabetes y enfermedad coronaria estable

El riesgo de hemorragia limita la asociación de ticagrelor y ácido acetilsalicilico en pacientes con diabetes y enfermedad coronaria estable

Desde hace años (2009) sabemos por el  Antithrombotic Trialists’ Collaboration (ATC) en  95.000 individuos y sobre 6 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en prevención primaria, que la administración de ácido acetilsalicílico  (AAS) redujo el  riesgo relativo (RR) en un 12% (IC 95% 6-18) los eventos cardiovasculares(CV)  -EvCV- frente a los controles. En el ATC se destacó como hubo un 50% mayor riesgo sangrado del grupo del AAS frente a los controles, algo que compensó de alguna manera los beneficios CV de la AAS.
Vimos a su vez el año pasado como el estudio ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), también en prevención primaria, y sobre 15.480 individuos y durante un seguimiento medio de 7,4 años como la AAS redujo el riesgo de EvCV en un 12% en personas con DM sin ECV previa, un resultado idéntico al del metaanálisis ATC. Sin embargo, como aquel la AAS fue causa de eventos hemorrágicos graves (un 10% a los 5 años). En riesgos absolutos un efecto contrarestó al otro, pues se necesitaron tratar a 91 pacientes para evitar un EvCV y a 112 para producir un evento hemorrágico grave.
Hoy hablamos de prevención primaria (o secundaria?) en pacientes con DM2 pero con enfermedad coronaria (ECC) pero sin EvCV previos. En este el riesgo al ser mayor aun no existiendo EvCV previos podría considerarse de prevención secundaria dado la condición de DM2. En estos casos la AAS sola no queda claro que protegiera de un EvCV posterior, de ahí que se han utilizado otros antiagregantes del tipo antagonistas del receptor P2Y12 como el ticagrelor. Este asociado a la AAS se utiliza en síndromes coronarios agudos o en riesgo aumentado de infarto agudo de miocardio (IAM).
Los tipo antagonistas del receptor plaquetario P2Y12 comercializados, el más conocido es el clopidogrel, pero también se utilizan el prasugrel y el ticagrelor, habitualmente asociados a la AAS, como hemos comentado. Hoy hacemos referencia a un trabajo relacionado con este último.
El estudio  Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in Diabetes Mellitus Patients Intervention Study (THEMIS) se diseñó para evaluar la eficacia y seguridad del ticagrelor frente a placebo junto con la AAS en población con ECC sin historia de IAM o AVC.
Fue un estudio aleatorizado doble ciego (ECA) realizado en pacientes mayores de 50 años con una ECC estable y DM2 que recibieron o ticagrelor más AAS o placebo más AAS.
El objetivo primario de eficacia estuvo compuesto por muerte CV (MCV), IAM y accidente vásculo cerebral  (AVC). Y el objetivo primario de seguridad como sangrado mayor definido según los criterios del  Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI).
Así se evaluaron a 19.220 pacientes que fueron seguidos durante 39,9 meses. En este tiempo hubo mayor abandono del tratamiento en el grupo del ticagrelor que en el del placebo, 34,5 frente al 25,4%.
La incidencia de EvCV isquémicos (objetivos primarios) fue menor en el grupo del ticagrelor que en el del placebo, o un 7,7 frente al 8,5%; o un hazard ratio (HR)  0,90 (IC 95% 0,81 a 0,99; p 0,04), al tiempo que la incidencia de hemorragias mayores según criterio de TIMI fue mayor en el grupo del ticagrelor que en el del placebo 2,2% frente al 1,0% HR 2,32 (IC 95% 1,82 a 2,94; p inferior a 0,001), y la incidencia de hemorragia intracraneal de 0,7 frente a 0,5%; HR  1,71 (IC 95% 1,18 a 2,48; p 0,005). Pero no hubo diferencias sustanciales en las hemorragias con resultado fatal, 0,2 frente a 0,1%; HR 1,90 (IC 95% 0,87 a 4,15; p 0,11). 
Similar al  ASCEND la incidencia de un objetivo compuesto de efectividad y seguridad, o sea, la  MCC, el IAM, el AVC, la hemorragia mortal, y la hemorragia intracraneal, fue similar entre el grupo del ticagrelor y el del grupo placebo (10,1 frente a 10,8%; HR 0,93 (IC 95% 0,86 a 1,02).
Concluyen que en pacientes con DM2 y ECC estable y sin historia de IAM o AVC el tratamiento con AAS y ticagrelor  produjo una menor incidencia de EvCV isquémicos pero una mayor incidencia de sangrado que en aquellos que recibieron AAS+ placebo.
En este sentido el estudio PARTHENON parte inicial del estudio comentado, que incluía 5 ECA el ticagrelor no mostró superioridad a la AAS en monoterapia en pacientes con AVC o ataque isquémico transitorio (AIT)  previos, pero sí frente al clopidogrel en pacientes que tomaban AAS en angina inestable o IAM. No hubo beneficios frente al clopidogrel en pacientes con arteriopatía isquémica periférica (AIP). En el THEMIS en pacientes con DM2 el ticagrelor en pacientes con ECC pero sin IAM no mostró un efecto destacable frente al riesgo de hemorragia.
Un efecto que también se ha mostrado en el estudio PEGASUS–TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared with Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis in Myocardial Infarction)  en 6806 pacientes con IAM y factores de riesgo cardiovascular (FRCV), comparando ticagrelor frente a placebo a los 3 años hubo una menor incidencia de un objetivo compuesto CV, pero mayor incidencia de hemorragia mayor según TIMI.
Al parecer de todos estos estudios el ticagrelor sería superior al clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo. Sin embargo, si bien los objetivos CV son superiores en otros escenarios el saldo neto es complicado dado el alto riesgo de hemorragia. 
Al igual que otros estudios con la AAS falta conocer si la utilización de inhibidores de la bomba de protones junto a la AAS hubiera podido cambiar estos resultados.

Steg PG, Bhatt DL, Simon T, Fox K, Mehta SR, Harrington RA, ; THEMIS Steering Committee and Investigators. Ticagrelor in Patients with Stable Coronary Disease and Diabetes. N Engl J Med. 2019 Oct 3;381(14):1309-1320. doi: 10.1056/NEJMoa1908077. Epub 2019 Sep 1.

Bates ER. Antiplatelet Therapy in Patients with Coronary Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Oct 3;381(14):1373-1375. doi: 10.1056/NEJMe1910813. Epub 2019 Sep 1.

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

Dobesh PP, Patel M The PARTHENON Clinical Development Program: the Role of Ticagrelor in Patients with Atherothrombotic Disease. Cardiovasc Drugs Ther. 2017 Aug;31(4):433-444. doi: 10.1007/s10557-017-6749-7.

¿Nuevos criterios para decidir cuándo antiagregar?

Predicción de beneficios cardiovasculares y riesgo de hemorragia del uso de aspirina en prevención  primaria.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero  

El ácido acetilsalicílico (aspirina -AAS) reduce el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) pero, a la vez, también aumenta el riesgo de hemorragia. En el caso de las personas que ya han tenido un evento cardiovascular (EvCV) los beneficios del AAS generalmente superan a los riesgos, pero este equilibrio no es tan claro en pacientes sin antecedentes de EvCV: prevención primaria.
¿Es posible que en prevención primaria el uso del AAS sea mayor el beneficio cardiovascular  (CV) que el riesgo de hemorragia? Y si es así ¿Podemos identificar a las personas sin ECV para las cuales el AAS aporte beneficio?
Existen modelos predictivos que nos sirven para evaluar el riesgo de EvCV y así estimar los beneficios del uso del AAS, un ejemplo es el programa PREDICT. Integrado en la historia clínica electrónica de Atención Primaria (AP) de Nueva Zelanda, el programa PREDICT es utilizado por el 35-40% del personal de AP que atienden al 35% de la población de este país.
El objetivo del estudio que hoy comentamos fue investigar los beneficios del AAS en la prevención de EvCV y los riesgos hemorrágicos en personas sin ECV establecida. Los participantes fueron reclutados en los servicios de AP de Nueva Zelanda.  
Entre enero de 2012 y diciembre de 2016 se evaluó con el PREDICT el riesgo cardiovascular (RCV) de 301.190 personas de 30 a 79 años de edad sin ECV establecida, de los cuales 245.028 personas (43,6% mujeres) cumplían los criterios de inclusión.
El efecto neto del AAS se calculó individualmente para cada participante restando el número de EvCV por el número de hemorragias mayores durante 5 años. Además se establecieron equivalencias entre ambos  eventos:  EvCV y hemorragia:
- Primer supuesto: un EvCV es equivalente en severidad a una hemorragia mayor.
- Segundo supuesto: un EvCV es equivalente a dos hemorragias mayores.
El EvCV se definió como una hospitalización aguda o muerte por cardiopatía isquémica, accidente cerebro vascular (AVC) isquémico o hemorrágico, enfermedad vascular periférica (EAP) o insuficiencia cardíaca congestiva (IC). Se definió hemorragia mayor como una hospitalización o muerte por una enfermedad no traumática, hemorragia gastrointestinal, hemorragia intracraneal (incluyendo AVC hemorrágico) u otra causa hemorrágica. Una limitación es que el AVC hemorrágico fue incluido en los dos grupos.
Dada la heterogeneidad de los eventos no es posible equiparar directamente el hecho de tener un EvCV con tener una hemorragia mayor, por ello en el diseño del estudio trataron de que los eventos presentaran un grado de severidad equivalente.
Se detectó que el 2,5% de las mujeres y el 12,1% de los hombres sin un EvCV establecido tenían la probabilidad de beneficiarse del tratamiento con aspirina durante 5 años si una hospitalización o muerte debido a EvCV fuera considerado equivalente a una hospitalización o muerte debido a una hemorragia aguda mayor. Estos porcentajes se incrementaron a 21% de mujeres y 41% de hombres cuando se asumió que un EvCV es equivalente a dos hemorragias mayores.
Se observaron algunas diferencias según sexo, etnia y situación socioeconómica, estos hallazgos no tienen que significar que el AAS presente un comportamiento diferente en estas poblaciones sino reflejar que en estos grupos existe mayor prevalencia de factores de riesgo CV (FRCV) y de ECV. 
Los hallazgos del estudio probablemente sean generalizables a los adultos neozelandeses pero su aplicabilidad no se evaluó en poblaciones no neozelandesas, lo cual supone una limitación relevante.
También se desarrolló una calculadora que realiza estimaciones de los beneficios de la aspirina (número de EvCV evitados) y daños (número de hemorragias mayores). Actualmente es una calculadora independiente y puede integrarse en los sistemas de gestión electrónica de AP.
En conclusión, es probable que algunos pacientes sin ECV puedan obtener un beneficio al reducir su riesgo de EvCV tomando AAS. Estas personas podrían ser identificadas utilizando herramientas que analicen cada caso individualmente y sirvan de ayuda a la hora de tomar decisiones sobre el uso de AAS.
Independientemente de la utilidad de esta herramienta el artículo nos abre la puerta de un nuevo debate sobre el papel de la antiagregación en la prevención cardiovascular. Es posible que las preguntas no estén bien formuladas. El criterio para antiagregar que hasta ahora estamos utilizando se basa en la dicotomía prevención primaria- prevención secundaria y con ello dejamos fuera a pacientes que aun sin haber sufrido un EvCV presentan alto RCV.
Quizás podría plantearse si es más adecuado antiagregar en función del grado de RCV.


Selak V, Jackson R, Poppe K. Personalized Prediction of Cardiovascular Benefits and Bleeding Harms From Aspirin for Primary Prevention. A Benefit–Harm Analysis. Ann Intern Med. 2019 Sep 17. doi: 10.7326/M19-1132.


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Existen dificultades para establecer la tendencia de la acidosis láctica con el uso de la metformina

Existen dificultades para establecer la tendencia de la acidosis láctica con el uso de la metformina

En este blog hemos hablado en diversas ocasiones del riesgo de acidosis láctica (AL) de la metformina (MET) de cómo los distintos estudios y metaanálisis no han demostrado mayor riesgo que otros fármacos antidiabéticos no insulínico (ADNI) en condiciones normales pero sí en situaciones especiales como es el de la enfermedad renal crónica (ERC). Sin embargo, ya dimos cuenta como las recomendaciones de las distintas agencias internacionales como la U.S. Food and Drug Administration (FDA)  fruto de los análisis de los distintos estudios cambiaron  sus criterios haciéndolos más laxos, así la FDA permitió a partir del 2016 la utilización de este ADNI por encima de los 45 ml/min/1,73 m2 y en general entre los 30 y 60 ml/min/1,73 m2, según las condiciones. Entendieron que el riesgo de la AL por parte de la MET  en la ERC era un efecto adverso muy infrecuente y achacable a causas externas concomitantes como el colapso cardiovascular (CV) más que a la MET en sí.
En este sentido, hemos traído aquí el comentario sobre un estudio en la vida real que explica los cambios en las declaraciones de AL achacadas a la MET a partir de los cambios en las recomendaciones de la FDA y según su sistema de declaración de efectos adversos, el FDA’s Adverse Event Reporting System (FAERS).
Se utilizaron los datos disponibles de la FAERS entre el 2015 al 2018 estratificados en los años que fueron comunicados. El número total de los efectos adversos comunicados (con o sin la AL) para la MET fueron calculados y comparados con un grupo en el que se incluían todos los ADNI y las insulinas (INS). Las tasa proporcionales por año (PRR) fueron calculados según número de casos de AL debidos a la MET/ número total de comunicaciones relacionadas con  la MET/ número total de AL comunicaciones de fármacos antidiabéticos/número total de efectos adversos de fármacos antidiabéticos. Este sistema es el utilizado habitualmente en las bases de datos de vigilancia de efectos adversos, si bien no es capaz de eliminar los sesgos de factores confusores.
Según lo que mostraron las comunicaciones de AL en el intervalo temporal estudiado hubo un incremento de los casos de AL de 521 en el 2.015 a 1939 en el 2018. En el mismo período hubo un aumento de cualquier efecto adverso de la MET de 4.913 a 8.733.
En cuanto a los comparadores las comunicaciones de AL se incrementaron de 21 a 28, al tiempo que le número de efectos adversos caía de 59.200 a 38.679.
En relación al comparador los PRRs de MET y AL fueron de 74 a 145 sin que se detectara un aumento de la tendencia estadísticamente significativo.
No se pudo disponer del filtrado glomerular estimado (FGe) ni de la creatinina sérica en este análisis, aunque el porcentaje de AL y insuficiencia renal aguda se elevó de 27 a 42,8% (p  superior a  0,01)
Concluyen que aunque se hayan doblado comunicaciones de AL por MET la falta de una tendencia positiva en los PRR frente a los comparadores no se distingue claramente de las fluctuaciones de los eventos adversos comunicados. Por otro lado, la estabilidad de los PRR y de las FAERs al carecer de denominador impiden concluir que las tasas de AL en EEUU se hayan incrementado. Se necesitan estudios más potentes con los que responder a esta cuestión.

Flory JH, Hennessy S, Bailey CJ, Inzucchi SE. Reports of Lactic Acidosis Attributed to Metformin, 2015-2018. Diabetes Care. 2019 Oct 9. pii: dc190923. doi: 10.2337/dc19-0923. [Epub ahead of print]